Metodología para el desarrollo de comparaciones indirectas entre fármacos

Actualizaciones en Farmacia Hospitalaria 2012SEFH - Delegación autonómica de AndalucíaSesión on-line (UNIVADIS) 30/3/2012

Emilio AlegreServicio de Farmacia - HU Puerto Real (Cádiz)http://cimfarmaciapuertoreal.wordpress.com

1. Comparaciones indirectas

¿QUÉ SON?

¿Quién hace comparaciones indirectas? Los prescriptores de nuestro hospital, ¿utilizan

algún fármaco biológico en artritis reumatoide?

El servicio de farmacia, ¿ha participado en la selección de alguno de ellos?

¿Cómo lo hemos elegido, si no hay comparaciones directas entre ellos?

Modalidades de comparación indirecta que usamos en la práctica

clínica

ej: INFLIXIMABvs.

TOCILIZUMAB

en artritis reumatoide refractaria a FAME

1. CI implícita

“Los dos han demostrado eficacia”: los uso según otras consideraciones tolerabilidad comodidad coste etc.

renuncio a comparar su eficacia

2. CI naive

Se compara: el resultado de la rama de infliximab de un ensayo con el de la rama de tocilizumab de otro ensayo

No se tiene en cuenta el efecto distinto del comparador común en los ensayos: los pacientes de uno y otro ensayo responden de forma algo diferente

27%

44%

?

3. CI informal Se comparan los resultados referidos al

comparador común: RARs, RRs, NNTs…

No sabemos si la diferencia es estadísticamente significativa

3b. Comparación indirecta informal

Se comparan los IC95% vs. el comparador común, comprobando si se solapan

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

infliximab vs. placebo(ATTRACT)

golimumab vs. placebo(GO-FORWARD)

IDEA: el solapamiento de intervalos

implica p>0,05

falso!

Comparación indirecta ajustada

Comparación indirecta ajustada

Network meta-analysis- mixed treatment comparisons

Modalidades de CIs

Por eficacia en indicación

Comparación de ramas

Comparación de RRs, NNTs, etc.

Comparación indirecta

no ajustada NO RECOMENDABLE a menos que sea la única opción

Comparaciones indirectas ajustadas (Bucher, mixed treatment comparisons…)

Comparaciones indirectas AJUSTADAS: 0

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)…

Cada vez que se prescribe o selecciona un fármaco entre varias alternativas

… sin tener una comparación directa (suponemos que es igual o mejor que sus alternativas)

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)…

Cada vez que comparamos NNTs, etc.

Todos hacemos comparaciones indirectas (explícitas o implícitas)…

Cada vez que comparamos datos de costes, o de coste/eficacia

… sin tener una comparación directa

Alegre del Rey EJ y col. Pemetrexed en CPNM no escamoso. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 15/06/2009,

revisado el 11/6/2010.

La cuestión no es si hacemos comparaciones indirectas,

sino

CÓMO las hacemos

¿Cuándo es útil realizar una comparación indirecta ajustada de ECA?

Cuando no tenemos ECA con comparación directa.

Cuando tenemos comparaciones directas de baja calidad…

ECA mal diseñados, con posibles sesgos ECA con bajo número de pacientes ECA no consistentes o que generan dudas ECA con variables de escasa relevancia clínica

…y comparaciones vs. comparador común de mejor calidad

Cuando necesitamos comparar numerosas alternativas – Network meta-analysis

¿Qué características debe tener una buena comparación indirecta?

Check-list Génesis (aún no publicado) Búsqueda y selección de los

estudios Similaridad de los estudios -

poblaciones similares; variables relevantes e idénticas

Combinación ajustada de los resultados: diversos métodos

Transparencia e independencia

Check-list Génesis (borrador 10 - aún no publicado)

Check-list Génesis (borrador 10 - aún no publicado)

¿Qué fiabilidad (validez interna) tiene una “buena” comparación indirecta de ECA?

• Se trata de una comparación de dos cohortes de pacientes no aleatorizadas entre sí, pero:

• Las poblaciones tienen origen diverso: resta validez

• Están ajustadas por el resultado de un grupo control común: aumenta validez

Pensamos que su validez interna es por tanto la de un estudio observacional, de cohortes. Pero puede ser la mejor evidencia científica disponible para tomar una decisión.

2. Metodología estadística para realizar comparaciones indirectas ajustadas

EL MÉTODO DE BUCHER

Ejemplo práctico de aplicación del método Bucher a una comparación indirecta (Rocío Castaño y col., Congreso SAFH 2011)

Utilización del programa ITC (Indirect Treatment Comparisons, disponible gratuitamente en la red) desarrollado por la agencia canadiense de evaluación de nuevas tecnologías. 

OBJETIVODeterminar la eficacia y seguridad

relativa de apixaban, rivaroxabán y dabigatrán en tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de cadera, mediante comparación indirecta de ensayos clínicos frente a un control común.

MÉTODO1. Buscamos EC fase III en tromboprofilaxis de cirugía

ortopédica de cadera que cumplan los siguientes

requisitos:

fármaco control común,

población y duración similares,

que empleen las mismas variables

con resultados similares en el grupo control.

Hemorragia mayor

Hemorragia clínicamente relevante no mayor

MÉTODO2. Consideramos variables compuestas de mayor relevancia clínica incluidas en todos los EC:

Trombosis Venosa Profunda Sintomática

Embolismo Pulmonar Sintomático

Variable Principal de Eficacia ( V1E)

Variable Secundaria de Eficacia (V2E) -variable principal de los EC-

Todos los tromboembolismos

Muerte por cualquier causa

Variable de seguridad(VS)

3. Analizamos los datos mediante una

comparación indirecta por el método de

Bucher mediante el software “Indirect

Treatment Comparison”.

MÉTODO

ln RARAB = ln RARAC – ln RARBC

resultadosEncontramos 3 ECA que tienen como comparador común

ENOXAPARINA 40mg/24h

%MujeresEdad media

(años)

Peso medio

(Kg)Historia de

TEV previos

Cirugía ortopédica previa (%)

Rivaroxaban 55% 63 78 2% 22

Apixaban 53% 61 80 2% ?

Dabigatrán 56% 64-65 78-79 3% ---

Dosis/pauta Comienzo del tratamiento

Días de tratamiento

Enoxaparina 40mg/24h 12h antes ---

Rivaroxaban 10mg/24h 6-8h después 35

Apixaban 2,5mg/12h 12-24h depués 35

Dabigatrán 22omg/24h 1-4h después 28-35

Rivaroxaban Apixaban Dabigatrán

V1E 0,5 0,4 0,4

V2E 3,7 3,9 6,7

VS 2,5-4,2? 5,2 5,1

En todas la VP es la V2E

resultados

Resultados de Enoxaparina en los ECA

Variables Rivaroxaban Apixaban Dabigatran 220mg

V1E 0.23(-0.14 a 0.59) 0.22(-0.05 a 0.49) -0.62 (-1.28 a 0.05)

V2E 2.59 (1.52 a 3.67) 2.47 (1.47 a 3.48) 0.67 (-1.60 a 2.93)

VS -0.25 (-1.27 a 0.77) 0.29 (-0.89 a 1.47) -1.17 (-3.05 a 0.71)

Resultados de los ECA frente a Enoxaparina 40mg/24h expresados como RAR (IC95%):

resultados

resultados

Resultados de la comparación indirecta:

Apixabán Dabigatrán

V1ERivaroxabán

0,01%(0,41 a -0,44)

0.85% (0.09 a 1.61)

Apixabán --- 0.84% (0.12 a 1.56)

V2E

Rivaroxabán 0.12%(-1.35a1.59) 1.92% (-0.59 a 4.43)

Apixabán --- 1.8%(-0.68 a 4.28)

VSRivaroxabán -0.54%(1.02 a -2.1) 0.92%(-1.22 a 3.06)

Apixabán --- 1.46%(I-0.76 a 3.68)

Apixabán Dabigatrán

V1ERivaroxabán

0,01%(0,41 a -0,44)

0.85% (0.09 a 1.61)

Apixabán --- 0.84% (0.12 a 1.56)

V2E

Rivaroxabán 0.12%(-1.35a1.59) 1.92% (-0.59 a 4.43)

Apixabán --- 1.8%(-0.68 a 4.28)

VSRivaroxabán -0.54%(1.02 a -2.1) 0.92%(-1.22 a 3.06)

Apixabán --- 1.46%(I-0.76 a 3.68)

V1E

V2E

VS

3. Aplicación de la metodología de las comparaciones indirectas

A LA DETERMINACIÓN DE ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES

¿Qué significa ATE?

Dos fármacos pueden ser considerados alternativas terapéuticas equivalentes cuando no hay datos objetivos y clínicamente relevantes de eficacia o seguridad que nos obliguen a preferir uno de ellos. En tal caso, es razonable elegir el de menor coste Esto genera competencia y abaratamiento del precio Se trata, pues, de una estrategia de minimización de

costes Requiere un análisis minucioso de la evidencia científica Muchas veces, puede no bastar carecer de evidencia

comparativa directa para considerar ATE

Definición de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía

Ej: biológicos en artritis reumatoide

8 fármacos distintos Eficaces vs. placebo Con estudios pivotales similares

¿comparación naïve? ¿damos por supuesto que son iguales? Hacemos una CI ajustada: comparación

con el más eficaz. Si son similares al más eficaz, serán

similares entre sí

Elección del valor delta para un estudio de equivalencia mediante CCII Varias opciones:

A1. Determinado por consenso en un panel independiente de expertos clínicos

A2. Elegido en un ensayo de equivalencia o no inferioridad en la misma patología

B. Diferencia elegida como clínicamente relevante en un ECA de superioridad en la misma patología

C. Fracción de la eficacia determinada para ambos fármacos sobre placebo (o sobre un comparador de referencia previo).

Representación de los resultados (ACR50 vs. etanercept)

Miriam Gallego y col., 2011

Casos que pueden presentarse – cómo interpretarlos

Casos que pueden presentarse – cómo interpretarlos

A B C D E F G

Interpretación (diferencia con significación estadística +

relevancia clínica)

Posicionamiento Recomendado situación 1

Cuando la diferencia de eficacia no supone un perjuicio grave/irreversible

Posicionamiento Recomendado situación 2

Cuando la diferencia de eficacia supone perjuicio grave /irreversible.

A. EQUIVALENTE (estadística y clínicamente) ATE ATE

B.CLÍNICAMENTE EQUIVALENTE (diferencia irrelevante) ATE ATE

C. PROBABLE EQUIVALENCIA CLÍNICA ATE no ATE

D.DIFERENCIA PROBABLEMENTE IRRELEVANTE ATE no ATE

E. POSIBLE DIFERENCIA RELEVANTE ATE/no ATE* no ATE

F. DIFERENCIA PROBABLEMENTE RELEVANTE no ATE no ATE

G. DIFERENCIA RELEVANTE no ATE no ATE

Algoritmo de posicionamiento utilizado en varias evaluaciones del grupo GHEMA (GFTHA): biológicos en Ps (Rocío Castaño y col.) y luego AR, APs, denosumab vs. pamidronato en cáncer

Biológicos en artritis psoriásica (Silvia Fénix y cols., GFTHA)

RAR ACR50 a la semana 24 vs etanercept

Variable evaluada en el estudio Adalimumab RAR (IC95%)

Etanercept RAR (IC95%)

Golimumab RAR (IC95%)

Infección tracto respiratorio superior Reacción sitio inyección/infusión Cefalea Nasofaringitis Sinusitis Elevación ALT

1.8% (-9.8 a 13.1) -2.5% (-10.3 a 5.3) -1.6% (-9.7 a 6.5) 0.4% (-7.9 a 8.7)

No se muestra No se muestra

1.8% (-9.5 a 13.1) -26% (-38.5 a -13.5)*

-2% (-10.9 a 6.9) No se muestra

-1% (-9.7 a 7.7) No se muestra

-2% (-12.8 a 8.8) 0% (-7.3 a 7.3) -1% (-9.3 a 7.3) -2% (-9.6 a 5.6) No se muestra

4% (-2.2 a 10.2)

Comparación de seguridad vs. infliximab

Denosumab en prevención de ERE en cáncer con afectación ósea (Patricia Monje, grupo

GHEMA)

Nuevos ACO en fibrilación auricular borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)

Gráfica 1. Resultados de eficacia de la variable principal ictus / embolismo sistémico Ensayos ARISTOTLE, RE-LY y ROCKET AF. Análisis de población ITT. Comparación con los márgenes de relevancia clínica definidos por el valor delta y su inverso (0,68-1,46). Valores de Dabigatran de la dosis de 150 mg.

Nuevos ACO en fibrilación auricular borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)

Gráfica 2. Comparación indirecta Dabigatrán 150 mg y Apixaban. Calculadora BUCHER. HR Ictus y embolismo sistémico Resultados en base a HR

Lecturas complementarias

Original y editorial sobre CCII en el próximo número de Farm Hosp

Artículo de BMJ (Song et al., 2009) ¿What is… indirect comparisons?

(Song) Check-list ISPOR (en espera del

check-list de Génesis) Sobre equivalencia: artículo de Olga

Delgado et al. antes comentado