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Principios bsicos de las BPM
Produccin estrilParte Tres
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Produccin estrilRevisar los requisitos bsicos de las BPM en la
fabricacin de productos estrilesRevisar la clasificacin del aire
para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos
estrilesRevisar los diferentes tipos de mtodos de
esterilizacinRevisar los mtodos de garanta de calidad en la
fabricacin y control de los productos estrilesConsiderar los
asuntos actuales aplicados en su pas.Objetivos
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Produccin estril
Esterilizados terminalmentepreparados, llenados y
esterilizados
Esterilizados por filtracin
Preparacin asptica Tipos de productos estriles
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Produccin estril
Adicional ms que reemplazoPuntos especficos relacionados con la
disminucin de los riesgos de contaminacinmicrobiolgicamaterial
particuladopirgenosRequerimientos de BPM para productos
estriles
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Produccin estrilProduccin en reas limpiasEsclusas de aire para
entrarpersonalartculosreas separadas para las operacionespreparacin
de componentes preparacin de productosllenado etcNivel de
limpiezaAire filtrado
Requisitos generales
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Produccin estril Clasificacin del aire : Grado A, B, C y DAire
de flujo laminar:velocidad del aire (flujo horizontal versus
vertical )nmero de cambios de airemuestra de aireConformidad con
los estndaresEstacin de trabajo y ambienteBarreras tecnolgicas y
sistemas automatizadosRequisitos generales (continuacin)
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Produccin estril
Esterilizados terminalmentepreparacin: Grado C: esterilizacin
inmediata despus de la filtracinGrado D: recipientes cerradosGrado
A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) Grado C: Llenado de
ungentos, suspensiones, etc.Fabricacin de productos estriles
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Produccin estrilParte Tres 17.5.1Clasificaciones - IProductos
esterilizados terminalmente
Tipo de producto
Preparacin de solucin
Llenado de solucin
PPV y PGV
C
A/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado))
A/C
Otros
C
C
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Produccin estril
Esterilizacin por filtracinManejo de materias primasGrado CGrado
D: Recipientes cerradosFiltracin estril hacia los envases: Clase A
(en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)Fabricacin de
preparaciones estriles
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Produccin estrilParte Tres 17.5.2Clasificaciones - IIProductos
estriles filtrados
Tipo de producto
Preparacin de la solucin
Llenado de la solucin
PPV y PGV
C
A/B
PPV y PGV
C
B/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado)
B/C
Otros productos
C
B/C
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Produccin estrilParte Tres 17.5.3Clasificaciones - IIIProductos
fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto
Preparacin de la solucin
Llenado de la solucin
PPV y PGV
A/B
A/B
PPV y PGV
B/C
B/C
Otros productos
A/B
A/B
Otros productos
B/C
B/C
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Produccin estrilPreparacin aspticaManejo de materiales Todo el
procesamientogrado A en ambiente grado B ogrado B en ambiente grado
CFabricacin de preparaciones estriles
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Produccin estril
Diseoevitar entradas innecesariasreas limpiassuperficie lisas,
impermeables, intactasfcilmente limpiablessin separaciones, bordes,
armarios, equiposno puertas deslizablestechos rasostuberas y
ductoslavaderos y drenajesParte Tres 17.16 - 17.21Instalaciones
fsicas
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Produccin estril
reas para cambio de ropadiseados como esclusas de aire soplados
con aire filtradoes deseable que tengan entradas y salidas
separadasinstalaciones para el lavado de las manossistemas de
cerraduras interconectadassistemas de alarmas visuales y/o
auditivasParte Tres 17.22 - 17.23Instalaciones fsicas
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Produccin estril reas
limpiasfrecuenciaPOEDesinfectantesalteraciones peridicascontrol de
la contaminacin microbianadiluciones, almacenamiento y relleno de
recipientes parcialmente vacios con una nueva
dilucinFumigacinVigilanciamaterial particulado y
microorganismosParte Tres 17.34 - 17.37Sanitizacin
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Produccin estrilClasificacin del sistema de aire
Grado
En reposo
En operacin
Nmero mximo de partculas permitidas /m3 igual o mayor de
0.5 m
5 m
0.5 m
5
A
3 500
0
3 500
0
B
3 500
0
350 000
2 000
C
350 000
2 000
3 500 000
20 000
D
3 500 000
20 000
no definido
no definido
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Produccin estrilComparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin
BPF
OMS
US
Customary
US
209E
ISO/TC
209
CEE
Anexo I BPF
A
M 3.5
100
ISO 5
A
B
M 3.5
100
ISO 5
B
C
M 5.5
10 000
ISO 7
C
D
M 6.5
100 000
ISO 8
D
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Produccin estril
RopaApropiada al grado del aireGrado Dcabello, barba y zapatos
Grado Ccabello y barbabata que cubra hasta las muecas y el cuellono
fibrasGrado Bmscaras, guantesLavandera y cambiosParte Tres 17.10 -
17.15 Personal
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Produccin estrilNmero mnimo en las reas limpiasprocesamiento
aspticoinspeccin y controlCapacitacin
regularfabricacinhigienemicrobiologapersonal externoCultivos de
tejido animal y de microorganismos Parte Tres 17.6 -
17.8Personal
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Produccin estril
Higiene y limpiezacontaminantesexmenes para comprobar la
saludPOEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropaJoyera y
cosmticos
Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12 Personal
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Produccin estrilSuministros de aire:Generacin y suministro de
aire filtrado bajo presin positivaPatrones de flujo de aireFallas
en el suministro de aireDiferenciales de presin monitoreados y
registradosCorreas transportadorasEsterilizacin efectiva del
equipoMantenimiento y reparacionesMantenimiento, validacin y
vigilancia planificadosPlantas de tratamiento de aguaParte Tres
17.24 - 17.33Equipo
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Produccin estrilMicrobiolgico
AireSuperficiesPersonalControl del ambiente - I
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Produccin estrilFsicoPartculasDiferenciales de presinCambios de
aireIntegridad del filtroTemperatura/humedad
Monitoreo del ambiente - II
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Produccin estrilReducir al mnimo la contaminacinAusencia de
materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivosReducir
al mnimo las actividadesmovimiento de personalTemperatura y
humedadFuentes y sistemas de aguavigilanciaregistrosmedidas
tomadas
Parte Tres 17.38-39, 17.42-43Procesamiento
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Produccin estril
Determinacin de la carga biolgicamaterias primasmateriales en
procesoPAV : filtrados inmediatamente antes de la
esterilizacinenvases cerrados: salidas de liberacin de
presinComponentes, materiales y recipientesgeneracin de fibrasno
re-contaminacin despus de la limpieza etapa
identificadaesterilizado cuando se usan en reas aspticasGas a travs
de un filtro esterilizanteParte Tres 17.44-47;
17.50-17.51Procesamiento
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Produccin estrilValidacinprocesos nuevosre-validacin: Peridica y
luego de algn cambio Proceso asptico: Llenado de medio estril
(llenado de caldo)simula la operacin realmedio/medios adecuados
nmero de unidadeslmites aceptablesinvestigacionesrevalidacin:
peridica y despus de algn cambio
Parte Tres 17.52, 17.40Procesamiento
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Produccin estrilIntervalos de tiempo: Componentes, recipientes,
equiposlavado, secado y esterilizacinesterilizaciny usolmite de
tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparacin del Productopreparacin y
esterilizacintan cortos como sea posibletiempo mximo para cada
productoParte Tres 17.47,17.48Procesamiento
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Produccin estrilProcesos de cierre validadosPruebas de
integridadVerificacin del mantenimiento de vaco (donde sea
aplicable)Productos parenterales: inspeccin individualiluminacin y
fondoverificacin visualroturasvalidacin
Acabado de productos
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Produccin estrilMal diseo de las instalacionesMal diseo de los
sistemas como agua, ventilacin o aire acondicionadoFlujo de
personalFlujo de materialFalta de validacin o
calificacinInstalaciones antiguas que no cumplen con los
requerimientos adecuadosPosibles temas de discusin
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Produccin estrilNiveles de
partculas/microorganismosDiferenciales de presin Cambios de
aireTemperatura/humedad
Posibles temas de discusin
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Produccin estrilMtodos de esterilizacinesterilizacin por calor:
mtodo de eleccinValidacintodos los procesosno es un mtodo
compendialsoluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficaciaparte
de la cargatipo de cargarepetida: anualmente y despus de algn
cambio
Parte Tres 17.53 - 17.55Esterilizacin
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Produccin estril
Indicadores biolgicosDiferenciacin entre productos esterilizados
y no esterilizados etiquetadocinta de autoclaveParte Tres 17.56 -
17.57Esterilizacin
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Produccin estrilRegistro de cada ciclo, p.e. tiempo y
temperaturaparte ms fra validadasegundo detector independiente
indicadores Fase de calentamiento cada carga determinadaFase de
enfriamientono contaminacinfugas de los recipientesParte Tres 17.58
- 17.60Esterilizacin por calor
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Produccin estril
Materiales permeables al aguaVigilancia de la temperatura,
tiempo y presin Registrador y controlador independienteIndicador
independientePrueba de drenaje y fugasRemocin del airePenetracin
del vapor, calidad del vaporContacto con todas las partes de la
carga, tiempo y temperaturaParte Tres 17.61- 17.63Esterilizacin por
calor hmedo
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Produccin estrilCirculacin de aire y presin positiva en la cmara
Aire filtrado Deben registrarse la temperatura y el tiempo Remueve
pirgenosvalidacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)Parte
Tres 17.64Esterilizacin por calor seco
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Produccin estrilAdecuada para productos y materiales
termosensibles confirmar lo adecuado del mtodo para el materialla
irradiacin ultravioleta no es aceptableContrato de serviciosMedicin
de dosisDosmetrosmediciones cuantitativas nmero, ubicacin y
calibracinIndicadores biolgicosDiscos de coloresParte Tres 17.65 -
17.67Esterilizacin por radiacin
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Produccin estril
Registro del loteValidacindensidad de los paquetesConfusiones:
Materiales irradiados y no-irradiadosDosis: Espacios de tiempo
predeterminadosParte Tres 17.67 - 17.70Esterilizacin por
radiacin
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Produccin estril
nicamente cuando no es practicable otro mtodoEfecto del gas
sobre el productoDesgasificacin (lmites especficos)Contacto directo
con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de
empaqueEquilibrio de humedad y temperaturaControl de cada
ciclotiempo, presin temperatura, humedadconcentracin del gasParte
Tres 17.71 - 17.76Esterilizacin por gas de xido de etileno
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Produccin estril
Almacenamiento post-esterilizacinventilacinlmites definidos de
gas residualproceso validado
Aspectos de seguridad y toxicidad
Parte Tres 17.77Esterilizacin por gas de xido de etileno
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Produccin estrilRecipientes esterilizados previamente Tamao
nominal del poro 0.22 m o menoselimina bacterias y mohosno elimina
virus o micoplasmasDoble capa de filtros o segunda filtracinNo
filtros de asbesto o que liberen fibrasEnsayos de integridad de los
filtrosTiempo de duracin y diferencia de presin validados
Esterilizacin por filtracin
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Produccin estril
Duracin del usoun da de trabajo o validado
Interaccin del filtro con el productoremocin de
ingredientesliberacin de sustancias
Esterilizacin por filtracin
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Produccin estril
Autoclave - sin vlvula de presinAutoclave - sin registrador de
temperaturaAutoclave - vapor sobrecalentadorea limpia -
diferenciales de presinExposicin de placas de
sedimentacinCerraduras interconectadas apagadasGabinetes de flujo
laminar oxidados Filtros HEPA no probados regularmenteTemas de
discusin posibles
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Produccin estril
Control de calidadEnsayos de esterilidadEnsayos de
endotoxina
Control de calidad
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Produccin estril
Muestras representativas del lotellenado aspticoal comienzo y al
final del lote, o interrupcinesterilizacin por calorparte mas fra
de la cargaltima de una serie de medidas de control Ensayos
adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B)Falla en el
ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de
microorganismoregistros de lote, registros del control de
ambienteEnsayos de esterilidad
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Produccin estrilMtodo del conejoMtodo del LAL (control de
endotoxina)Productos inyectablesagua, producto intermedio, producto
terminadomtodo de farmacopea validado para cada tipo de
productosiempre para agua e intermediariosFallas del ensayocausas
investigadasaccin correctivaEnsayos de pirgenos
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Produccin estrilConsiderando la misma empresa de la sesin
anterior, disear un plan para el control de la instalacin. Enumerar
los parmetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de
aceptacin y la frecuencia de los ensayos.
Sesin de grupo 3
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Aceros316 vs 3042-4% + Niquel2% - cromo2-3% Molibdeno =
resistencia a corrosin
Soldadura(425-870C)Carbon 0.03% menos
