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Montelukast en el asma infantil: ¿cuál es la evidencia para su uso? Salima Amlani y R Andrew Mclvor

Reimpresión de:Expert Rev. Resp. Med. 5(1), 17-25 (2011)

Artículo original:

Montelukast in childhood asthma: what is the evidence for its use?

Salima Amlani and R Andrew McIvor Expert Rev. Resp. Med. 5(1), 17–25 (2011)

© 2011 Future Science Group.

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ES-MSD-FSG-031711-RR

AsmaEl asma es un trastorno consistente en inflama-ción, proliferación del músculo liso y disfunciónde las vías respiratorias, con el consiguienteremodelado de las mismas [1]. Considerada pre-viamente como un simple trastorno de bronco-constricción de las vías respiratorias [2], en laactualidad se sabe que el asma es más compleja eimplica cascadas inflamatorias e infiltración decélulas en las vías respiratorias [2]. El procesoinflamatorio crónico se caracteriza por infiltra-ción masiva de la mucosa y la luz de las vías res-piratorias por un mayor número de eosinófilosactivados, mastocitos, macrófagos y linfocitos T[1]. Estas células a su vez liberan mediadoresinflamatorios como histamina, prostaglandinas yleucotrienos. Se cree que estos potentes media-dores inflamatorios desempeñan una funciónimportante en el asma al intervenir en la bron-coconstricción y la inflamación [3].

En las directrices del Canadian AsthmaConsensus (Consenso canadiense sobre el asma) seindica que debe valorarse la posibilidad de asma enpacientes que presenten clínicamente síntomasrecurrentes de disnea, opresión torácica, sibilanciaso tos y signos de obstrucción variable del flujoaéreo. Los síntomas pueden ser episódicos o persis-

tentes. La sospecha clínica de asma se confirmamediante las pruebas de función pulmonar, conmediciones objetivas de obstrucción del flujo aéreoreversible posbroncodilatador, limitación variabledel flujo aéreo en el tiempo o hiperreactividad de lasvías respiratorias [4]. En los niños menores de 6años, cuando las pruebas de función pulmonarconvencionales no son factibles, el diagnóstico sebasa en el patrón característico de síntomas, la res-puesta al tratamiento y la ausencia de un diagnósti-co alternativo [5]. Esto permite un diagnóstico exac-to en aproximadamente el 85% de los niños [6].

El asma es una de las enfermedades crónicasmás frecuentes en los niños en edad preescolar detodo el mundo [7,8], con una incidencia creciente,especialmente en edad preescolar [9]. La prevalen-cia del asma ha aumentado durante los últimosdecenios y se calcula que afecta a unos 300 millo-nes de personas de todas las edades en el mundo[10], con episodios asmáticos anuales en el 4% —11% [11]. Es particularmente frecuente en los paí-ses industrializados y se asocia a una morbilidad yuna carga económica significativas [2,9]. Además,el 80% de los pacientes asmáticos también sufrenrinitis alérgica (RA) [12]. Asimismo, se ha apunta-do a la rinitis como un factor de riesgo de presen-tar asma en adolescentes y adultos [13].

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Drug Profile

Montelukast en el asmainfantil: ¿cuál es la evidenciapara su uso? Expert Rev. Resp. Med. 5(1), 17-25 (2011)

Salima Amlani1 y R Andrew Mclvor †1

1Firestone Institute ofRespiratory Health, StJoseph's Health CareHamilton, 50 CharltonAvenue East, T2127,Hamilton, ON, L8N 4A6,Canadá †Autor para lacorrespondencia:Tel: + 1 905 522 1155 ext. 34330 Fax: +1 905 521 6183 amcivor@stjosham. on. ca

El asma es un proceso complejo que implica la infiltración masiva de la mucosa y la luz de lasvías respiratorias por células inflamatorias activadas y la liberación de mediadores que causaninflamación de las vías respiratorias y broncoconstricción. Los leucotrienos son mediadores quese cree desempeñan una función esencial en este proceso. En la actualidad, los corticoidesinhalados son la piedra angular del tratamiento del asma. Sin embargo, el control del asmapuede seguir siendo insuficiente y existe una preocupación bien fundada por los aconteci-mientos adversos aparecidos con el uso de corticoides inhalados en los niños. Los antagonistasdel receptor de leucotrienos, como montelukast, ofrecen una alternativa segura y eficaz de tra-tamiento con facilidad de administración, especialmente en niños en edad preescolar y comotratamiento complementario en pacientes con asma difícil de controlar.

PALABRAS CLAVE: asma • infancia • leucotrienos • montelukast • preescolar

10.1586/ERS.10.90 © 2011 Expert Reviews Ltd ISSN 1747-6348www.expert-reviews.com

Tratamiento habitual

Dada la complejidad del asma y su prevalencia creciente, se hanpropuesto directrices que ofrecen una estrategia para lograr elcontrol óptimo del asma en la asistencia de los pacientes afecta-dos por la enfermedad. Los antiinflamatorios preventivos, asaber, los corticosteroides inhalados (CI), son el tratamiento fun-damental para lograr el control del asma. A los pacientes quecontinúen sin ser controlados con CI en monoterapia se les pue-den ofrecer tratamientos complementarios. Las opciones dispo-nibles son el tratamiento combinado con CI y antagonistas delreceptor de leucotrienos (ARLT), agonistas � de acción prolonga-da (ABAP) o aumento de la dosis del CI. En las directrices de laCanadian Thoracic Society (CTS) se subrayan la educación y elcontrol ambiental como base del tratamiento inicial del asma [4].En caso necesario se administrarán agonistas � de acción corta(ABAC) para alivio sintomático o rescate. El tratamiento básicose instaurará si los pacientes requieren tratamiento de alivio treso más veces por semana. Si se desea control adicional del asma,la Global Initiative for Asthma (Iniciativa Global para el Asma)indica CI en dosis bajas o un ARLT en monoterapia [101]. Puedelograrse un mayor control con tratamiento complementario abase de combinaciones de CI, ABAP o CI en dosis medias a altas.El asma más resistente puede tratarse con teofilina y/o esteroidesorales para lograr el control o durante una exacerbación. Encomparación, las directrices de la CTS indican un ARLT comomonoterapia de segunda línea en los pacientes con mal cumpli-miento del tratamiento con CI, que requieren CI en dosis bajaso en aquellos que también presentan RA concomitante. Cuandose necesita tratamiento adicional a los CI, la CTS indica añadirARLT al CI más ABAP [4].

¿Qué ocurre, sin embargo, cuando los CI no se pueden utili-zar, no se toleran o no permiten un control eficaz del asma inclu-so cuando se utilizan en combinación con ABAP? Es evidenteque, a pesar de CI en dosis elevadas, una proporción de lospacientes asmáticos tienen síntomas no controlados. Esto semanifiesta por frecuentes hospitalizaciones (9%) y visitas aurgencias en el 23% de los adultos y el 32% de los niños conasma [11]. Entre los factores de escasa eficaciade los CI en adultos y niños mayores de 12años se citan: mal cumplimiento, tabaquis-mo, condiciones ambientales y suspensióndel tratamiento [14]. Además, los CI tienenefectos secundarios frecuentes como candi-diasis bucofaríngea, disfonía y tos ocasionalpor irritación de las vías respiratorias superio-res [4]. Asimismo, la supresión del crecimien-to debida a los CI, un efecto conocido ydependiente de la dosis, es un factor impor-tante a tener en cuenta en los niños [4]. Enconsecuencia, cada vez se tiene más en cuen-ta y se reevalúa la función de los ARLT, sobretodo en los niños en edad preescolar, comoalternativa a los CI para alcanzar el controldel asma.

Montelukast

En Canadá se pueden utilizar dos tipos de ARLT: zafirlukast ymontelukast. Este artículo se centrará en montelukast, ya que se haestudiado más ampliamente en ensayos de investigación y se usamucho en clínica. Montelukast es la primera opción terapéuticapara mediadores específicos del asma que puede alcanzar las víasrespiratorias periféricas [102]. Autorizado inicialmente en 1998 yposteriormente ampliado en 2001 para niños de 2–5 años de edad,montelukast está indicado como tratamiento complementario delasma en pacientes con asma persistente leve a moderada que nologran un control adecuado con CI y en los que los ABAC “ademanda” proporcionan un control clínico inadecuado [102].También está indicado para la profilaxis del asma cuyo componen-te predominante es la broncoconstricción inducida por el esfuerzo(BIE) [102]. Se utiliza como comprimido oral de 10 mg en las per-sonas mayores de 15 años. En niños de 6–14 años se utilizan com-primidos de 5 mg a diario al acostarse. Por último, en los niños de2–5 años se recomiendan los comprimidos masticables de 4 mg aldía [102]. Desde su lanzamiento, la formulación se ha adaptado parafacilitar la administración y posología en personas más jóvenes,incluidos los comprimidos masticables de 5 mg junto con las for-mulaciones de granulado en sobres de 4 mg. Tradicionalmente,montelukast se administra por la noche para controlar los síntomasasmáticos nocturnos y los síntomas alérgicos matutinos. Además,este es el período en que la respiración está más controlada y las víasrespiratorias más relajadas. Sin embargo, no se observaron diferen-cias en la eficacia clínica en niños asmáticos cuando se comparó laadministración matutina con la vespertina [15].

Bioquímica y mecanismo de acción

Montelukast es una compleja molécula orgánica que pesa 608,2g/mol. Su fórmula química es C35H35CINNaO3S y requiere 23pasos para sintetizarla en su forma de comprimido final(Recuadro 1) [102].

Los leucotrienos son mediadores químicos de la inflamaciónde las vías respiratorias en el asma. Son metabolitos lineales del

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Drug Profile Amlani & McIvor

Recuadro 1. Características de montelukast.

Estructura molecular• C53H35CINNaO3S

• 608,2 g/mol � � � Administración� � • comprimidos de 4, 5 y 10 mg o granulado• No administrar 1 hora antes y 2 horas después de las comidas en niñosMecanismo de acción• La liberación de CysLT da lugar a inflamación, proliferación de músculo liso y bron-coconstricción � � � • Los ARLT impiden selectivamente la unión de CysLT a sus receptores, por la cual seproducen las acciones citadas

Metabolismo � � � • 99% de unión a las proteínas plasmáticas • Las enzimas hepáticas del citocromo P450 metabolizan el fármaco• Excreción casi exclusivamente por la bilis

CysLT: Cisteinil leucotrieno; ARLT: Antagonista del receptor de leucotrienos.

ácido araquidónico, secretados por eosinófilos, neutrófilos, linfo-citos, mastocitos y basófilos [8]. El ácido araquidónico librepuede convertirse en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinay tromboxano) por la vía de la ciclooxigenasa o en leucotrienospor la vía de la 5- lipooxigenasa. El resultado son dos tipos deleucotrienos: los leucotrienos no peptídicos LTA4 y LTB4 y loscisteinil leucotrienos LTC4, D4 y E4. Los leucotrienos contienenun grupo carboxilo terminal, cuatro enlaces dobles y otros gru-pos funcionales [16].

Son los cisteinil leucotrienos LTC4, D4 y E4 los que desem-peñan una función integral en la fisiopatología del asma. Estassustancias activan los receptores de leucotrienos tipo 1 y tipo 2(CysLT1 y CysLT2) situados en las membranas celulares [16]. LosCysLT1 se encuentran principalmente en las células musculareslisas pulmonares y su activación por los cisteinil leucotrienos pro-voca disminución de la actividad de los cilios respiratorios,aumento de la secreción de moco, mayor permeabilidad venosay promoción de eosinófilos en las vías respiratorias [8]. Esto a suvez provoca la proliferación del músculo liso de las vías respira-torias y es posible que intervenga en el remodelado de las mismasen el asma [8]. Además, los CystLT son los broncoconstrictoresmás potentes, 100–1.000 veces más que la histamina [17]. Sonimportantes en la respuesta alérgica precoz y tardía y contribu-yen a la constricción bronquial, especialmente después del ejer-cicio y con la exposición al frío. Los ARLT impiden selectiva-mente la unión de CysLT a su receptor CysLT1, por la que seproducen la mayoría de las acciones.

Farmacocinética y farmacodinamia

Montelukast se administra casi siempre como comprimido oral,tras lo cual se absorbe rápidamente [17]. La biodisponibilidad oraldel comprimido de 10 mg es del 66% y no se ve influida por unacomida estándar. La Cmáx se alcanza en 3 horas en adultos enayunas [17]. Los comprimidos de 5 mg alcanzan la Cmáx a las 2horas, con una biodisponibilidad oral del 73%, que disminuyehasta el 63% con una comida estándar [102].

Montelukast se une en más del 99% a las proteínas plasmá-ticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de8–11 l [17]. El fármaco se metaboliza ampliamente y la concen-tración de metabolitos es indetectable en estado de equilibrio[17]. Las responsables del metabolismo del fármaco son las enzi-mas hepáticas 3A4, 2A6 y 2C9 del citocromo P450 (CYP).Cuando se administra junto con inductores de la enzima 3A4,como fenitoína, warfarina, digoxina o teofilina, las concentra-ciones de montelukast pueden disminuir; el fármaco no pro-duce inhibición alguna del sistema enzimático [17]. La excrecióndel fármaco se produce casi exclusivamente por la bilis; sinembargo, no es necesario ajustar la dosis en caso de disfunciónhepática o renal leve [8]. En particular, se sabe que montelukastatraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. Aunqueno se conoce que sea teratógeno, no suele prescribirse en muje-res embarazadas y lactantes debido a la falta de ensayos clínicoscontrolados [16].

Eficacia clínicaMontelukast como monoterapia en comparación con los CI

Se han completado varios ensayos clínicos en niños para evaluarla eficacia de montelukast en monoterapia en comparación conCI. El estudio MOSAIC, patrocinado por Merck y completadoen 2005, fue un ensayo doble ciego de no inferioridad diseñadopara determinar si montelukast 5 mg/día era inferior a CI, asaber, fluticasona 100 µg dos veces al día durante 1 año. El cri-terio de valoración principal fue el porcentaje de días sin necesi-dad de medicación de rescate para el asma. La diferencia mediaen el porcentaje de días sin medicación de rescate se situó dentrodel límite de no inferioridad predeterminado. Se llegó a la con-clusión de que montelukast no era inferior a fluticasona en cuan-to al incremento de días sin medicación de rescate. Sin embargo,en el análisis crítico posterior del estudio se constató un efectobeneficioso claro en el criterio de valoración a favor del CI; en loscriterios de valoración secundarios también fue superior el CI y,además, el uso de esteroides sistémicos fue más frecuente en elgrupo de montelukast [18].

En 2005, en otro estudio controlado doble ciego se evaluó eluso de montelukast 5 mg/día en comparación con fluticasona50 µg dos veces al día durante un período de estudio de 3 meses.El criterio de valoración principal evaluado fue el cambio delvolumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) conrespecto al valor basal. Se observó que fue dos veces mayor en elgrupo de fluticasona (10,6%) que en el de montelukast (4,6%).También se observó que el CI fue superior en los criterios devaloración secundarios evaluados y en la rentabilidad. Se reseñóque la seguridad es comparable [19].

En el estudio CLIC, patrocinado por Merck y completado en2005, se evaluó a niños de 6 - 17 años con asma persistente levea moderada. Se asignó aleatoriamente a los niños a una de dossecuencias cruzadas doble ciego: 8 semanas de fluticasona 100 µgdos veces al día y 8 semanas de montelukast 5–10 mg por lanoche, dependiendo de la edad. El objetivo del estudio eraencontrar factores predictivos de una respuesta favorable a cual-quiera de los fármacos. Se observaron mejorías en la mayoría delas medidas de control clínico del asma con los dos medicamen-tos; sin embargo, fluticasona fue superior en todos los resultadosclínicos, incluida la mejoría porcentual del FEV1 y los biomarca-dores inflamatorios [20]. El uso de CI se recomendó sobre todoen los niños más pequeños con concentraciones elevadas de mar-cadores indicativos de inflamación alérgica (recuentos totales deeosinófilos, IgE sérica y cantidades menores de provocación conmetacolina).

Posteriormente en 2007, en el estudio PACT se evaluó a 285niños de 6–14 años de edad con asma leve a moderada duranteun período de 48 semanas. En el estudio aleatorizado doble ciegose asignó aleatoriamente a los niños a uno de tres grupos: fluti-casona 100 µg dos veces al día, fluticasona 100 µg/salmeterol 50mg por la mañana más salmeterol 50 mg por la tarde o monte-lukast 5 mg por la noche. Los criterios de valoración fueron: díascon control del asma, exacerbaciones y función pulmonar. Se

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Montelukast en el asma infantil: ¿cuál es la evidencia para su uso? Drug Profile

llegó a la conclusión de que fluticasona en monoterapia fue supe-rior a montelukast en el criterio de valoración principal de díasde control del asma (64% frente al 53%) y en todos los demáscriterios de valoración. El crecimiento en el período de 48 sema-nas no mostró diferencias entre los grupos [21].

Más recientemente, una revisión sistemática realizada paraevaluar la eficacia del CI frente a montelukast en niños en edadescolar y adolescentes con asma persistente leve a moderada,reveló que el tratamiento con CI dio lugar a menos episodios deexacerbación aguda y mejoró la función pulmonar y el controldel asma en comparación con montelukast [22].

De los ensayos aleatorizados controlados (EAC) antes men-cionados en los que se evaluó la eficacia de montelukast en com-paración con CI para lograr el control del asma en niños, sepuede extraer la conclusión de que los CI son el tratamiento pre-ferible a largo plazo. Esta idea está respaldada por revisiones sis-temáticas previas en 2000 y 2003. Una revisión sistemáticaCochrane en la que se evaluaron 27 ensayos, de las que tres incluí-an niños y adolescentes, reveló que los pacientes tratados conantileucotrienos tuvieron el 65% más de probabilidades de sufriruna exacerbación aguda que requiriera esteroides sistémicos.También se apreciaron diferencias significativas a favor del CI encriterios de valoración secundarios como despertares nocturnos,uso de medicación de rescate, días sin síntomas y calidad de vida[23]. Además, en una revisión sistemática del 2003 se evaluarondel mismo modo 13 ensayos, de lo que uno se llevó a cabo enniños, y se observó que los CI son más eficaces que los ARLTpara reducir la tasa de exacerbaciones que requieren tratamientocon glucocorticoides sistémicos [24].

ARLT en niños en edad preescolar

Aunque el uso de CI para alcanzar el control del asma está bienestablecido, como se ha demostrado previamente, la población enedad preescolar supone un mayor reto para el tratamiento del asma.Las dosis altas de CI se han asociado a síntomas de supresión supra-

rrenal, hipoglucemia y disminución de la velocidad de crecimiento[25]. Aunque finalmente se ha comprobado que los niños alcanzanuna talla adulta normal, se ha observado una reducción de la velo-cidad de crecimiento del 20% durante el primer año de tratamien-to con budesonida [26]. En esta población es difícil de determinar laadministración de dosis exactas de CI y el cumplimiento del trata-miento. Además, en adición al asma persistente crónica, los niñospequeños pueden tener asma intermitente producida por virus. Eluso de CI en los niños con asma intermitente por virus no está bienestablecido, ya que no existen pruebas de alto nivel que demuestrenlos efectos beneficiosos clínicos de los corticosteroides inhalados osistémicos en esta entidad patológica [5.101]. Dada la complejidaddel uso de CI en esta población concreta y los posibles efectossecundarios, en varios estudios se ha evaluado el uso de ARLT enniños en edad preescolar como alternativa a los CI.

Se sabe que el uso de montelukast en los niños en edad prees-colar es superior a placebo para alcanzar el control del asma(Tabla 1). El estudio PREVIA, patrocinado por Merck y finali-zado en 1 año en 2005, fue un EAC multicéntrico, doble ciego,en el que se evaluó el efecto clínico de montelukast una vez al díaen comparación con placebo en niños de 2–5 años del edad conasma intermitente debida a infección de vías respiratorias supe-riores. Después de un período preinclusión con placebo de 2semanas, se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir uncomprimido de 4 mg de montelukast o un placebo de aspectoequivalente. Se observó que montelukast fue superior en cuantoa reducción del criterio de valoración principal de episodios deexacerbación del asma en el período del estudio [27]. Más con-cretamente, se evaluó montelukast en lactantes de 3–36 meses deedad sin antecedentes de asma hospitalizados por bronquiolitisdebida a virus respiratorio sincitial. El estudio, patrocinado porel Hospital de Copenhague, fue una comparación aleatorizada,doble ciega, de grupos paralelos, en la que se evaluaron 28 díascon montelukast 5 mg en comparación con placebo. El ARLTretrasó las exacerbaciones y redujo los síntomas pulmonares [28].



Tabla 1. Datos sobre el uso de montelukast en niños en edad preescolar con asma leve intermitente.

Estudio (año) Diseño Población Duración Criterios de valoración Cita

PREVIA (2005) EAC multicéntrico 2–5 años de edad con asma intermi-tente por IVRS

1 año Montelukast fue superior para reducirlas exacerbaciones asmáticas

[27]

Bisgaard (2003) EAC de diseñoparalelo

Lactantes de 3–36 meses con VRS ysin antecedentes de asma

28 días Los ARLT retrasaron las exacerbaciones yredujeron los síntomas pulmonares

[28]

Robertson y cols. (2006)

EAC multicéntrico Niños de 2 - 14 años de edad conasma intermitente

12 meses Montelukast administrado al comienzode la IVRS redujo las visitas sanitarias,los síntomas y el absentismo escolarSin cambios en hospitalizaciones o usode CO

[29]

Johnston y cols.(2007)

EAC Niños con asma intermitente porvirus durante la epidemia deseptiembre

6 semanas Reducción del 53% de días con peoressíntomas asmáticos y reducción del78% de las visitas al médico no progra-madas en el grupo de montelukast

[30]

ARLT: Antagonista del receptor de leucotrienos; CO: Corticosteroide oral; EAC: Ensayo aleatorizado controlado; VRS: Virus respiratorio sincitial; IVR: Infección de víasrespiratorias; IVRS: Infección de vías respiratorias superiores.

En otro extenso estudio doble ciego patrocinado por Merck,realizado en niños de 2–14 años de edad con asma intermitente,la administración de montelukast desde el comienzo de las infec-ciones de vías respiratorias superiores redujo significativamentelas consultas sanitarias no programadas, los síntomas diurnos ynocturnos y el absentismo escolar. Sin embargo, no se observa-ron variaciones en la duración de los episodios, el uso de esteroi-des orales o el ingreso hospitalario [29]. Asimismo, en un estudiocanadiense completado por Johnston y cols. en 2007 se evaluó sila adición de montelukast al tratamiento habitual del asma redu-ciría los días con síntomas de asma y las visitas no programadasal médico en niños con asma intermitente por virus durante laepidemia de septiembre. Se sabe que septiembre y octubre sonmeses durante los cuales son muy frecuentes las enfermedadesrespiratorias virales en los niños en edad escolar de Canadá. Enel estudio doble ciego patrocinado por Merck, los niños asigna-dos aleatoriamente para recibir 6 semanas de montelukast expe-rimentaron una reducción del 53% en el número de días conpeores síntomas asmáticos y una reducción del 78% en el núme-ro de visitas no programadas al médico por asma en comparacióncon placebo. El mayor efecto beneficioso se observó en niños de2–5 años de edad, y fue evidente con independencia del usoregular de CI [30]. No se observó un efecto beneficioso similarcuando montelukast se inició con fines profilácticos en ausenciade síntomas al comienzo del curso escolar [31].

En conjunto, montelukast es un fármaco eficaz como trata-miento y su uso en monoterapia está respaldado, sobre todo enniños en edad preescolar con asma intermitente y persistente. Lasventajas de los ARLT consisten en la administración oral en

todas las edades (comprimidos masticables y sobres de granula-do), rapidez de inicio y de obtención del efecto máximo, asícomo bajo riesgo de acontecimientos adversos [8]. En su usodeben sopesarse la seguridad, eficacia y aceptación previstas encomparación con los CI en dosis bajas. Si se selecciona montelu-kast como monoterapia y no se alcanza un control adecuado delasma en 4 - 6 semanas, se recomienda suspenderlo e iniciar en sulugar otro fármaco de elección [32].

Montelukast como tratamiento complementario

Hay pocos estudios en los que se haya evaluado montelukast aña-dido a CI y/o en comparación con un ABAP, sobre todo enniños. En consecuencia, los datos no son constantes, siendovariable la eficacia publicada en los estudios (Tabla 2).

En una revisión Cochrane de 2002 se evaluó el uso de monte-lukast más CI en comparación con CI en monoterapia y la exis-tencia de un efecto ahorrador de corticoides cuando se añadenARLT al CI. Un total de 27 estudios, dos de los cuales incluíanpoblación pediátrica, revelaron que la adición de ARLT a CI diolugar a una mejoría moderada de la función pulmonar (flujoespiratorio máximo [PEF] y menor uso de ABAC). La adición deARLT pareció ser equivalente al aumento de la dosis de CI; sinembargo, la potencia del estudio era insuficiente para extraerconclusiones sólidas [33].

En un estudio aleatorizado doble ciego inicial de Knorr y cols.patrocinado por Merck se evaluó montelukast en comparacióncon placebo en 336 pacientes de 6 - 14 años de edad. Se utilizaronCI concomitantes en una dosis diaria constante en el 39% de lospacientes tratados con montelukast y en el 33% de los tratados con



Tabla 2. Montelukast como tratamiento complementario.

Estudio (año) Diseño Población Duración Criterios de valoración Cita

PREVIA(2005)Knorr ycols. (1998)

EAC de comparaciónde montelukast conplacebo añadido a CI

336 pacientesde 6–14 años

8 semanas El FEV1 aumentó en el 8,2% en el grupo de

montelukast (en comparación con el 3,6% en el grupoplacebo)Menos exacerbaciones y uso de ABAC con montelukast

[34]

Simons y cols.(2001)

EAC de comparaciónde montelukast conplacebo añadido abudesonida basal

Niños de 6-14años

12 semanas Mejoría del control del asma (FEV1, PEFR, exacerbacio-

nes) en el grupo de montelukast

[35]

Jat y cols.(2006)

EAC de comparaciónde montelukast másCI frente a CI en dosisaltas

71 niños 12 semanas No se observaron diferencias en el FEV1 y el PEF, lo que

indica que ARLT más CI es equivalente a CI en dosisaltas en monoterapia CI es superior para prevenirexacerbaciones

[36]

Miraglia delGuidice y cols.(2007)

EAC con trestratamientos consecu-tivos

48 niños de7–11 años

3 meses ARLT más CI es más eficaz para reducir lasconcentraciones de FeNO, un factor predictivo de díasde control del asma

[37]

Lemanske ycols. (2010)

EAC con diseñocruzado triple

182 niños conasma no controlada de6–17 años

16 semanas Respuesta beneficiosa a todos los grupos de tratamien-to, en particular con ABAP más CI

[38]

FeNO: Excreción fraccionaria de óxido nítrico; FEV1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; CI: Corticosteroide inhalado; ABAP: Agonista � de acción pro-

longada; ARLT: Antagonista del receptor de leucotrienos; PEFR: Flujo espiratorio máximo; EAC: Ensayo aleatorizado controlado; ABAC: Agonista � de acción corta.

placebo. El FEV1 aumentó en el 8,2% en el grupo de montelu-kast y en el 3,66% en el grupo placebo durante 8 semanas. Unefecto beneficioso similar se observó en el subgrupo de pacientescon CI del grupo de montelukast. El uso de agonistas � de resca-te y el número de exacerbaciones asmáticas fueron también sig-nificativamente menores en el grupo de montelukast, que asi-mismo presentaron mayores mejorías de las puntuaciones delcuestionario de calidad de vida relacionado con el asma [34].También Simons y cols. encontraron resultados positivos simila-res al evaluar la adición de montelukast frente a placebo a bude-sonida basal 200 µg dos veces al día en un ensayo doble ciegopatrocinado por Merck en niños de 6 - 14 años de edad. Cuandola dosis basal de esteroides era similar entre ambos grupos, mon-telukast produjo una mejoría significativa del control del asma(FEV1 basal, tasa de PEF [PEFR] y días con exacerbaciones) enlos niños en comparación con placebo [35].

Recientemente, Jat y cols. evaluaron la combinación de mon-telukast más 200 µg de budesonida inhalada en comparación con400 µg de budesonida inhalada en monoterapia en niños conasma moderada persistente. Fue un EAC prospectivo, ciego, hos-pitalario de 71 niños durante un período de 12 semanas. Los cri-terios de valoración evaluados fueron: mediciones basales y seria-das de FEV1, PEFR, puntuación de síntomas asmáticos y fre-cuencia e intensidad de las exacerbaciones agudas. No se obser-varon diferencias del FEV1 y el PEFR entre los grupos.

Esto indica que ARLT más CI no es inferior a CI en dosis altaen monoterapia, pero evita someter a los niños a los efectosadversos asociados a los CI [36]. En 2007, se asignó aleatoria-mente a 48 niños asmáticos con atopia, de edades comprendidasentre 7–11 años, a cuatro grupos durante períodos consecutivosde 1 meses: Monoterapia con CI (dosis alta y baja), CI másABAP o CI más ARLT. Se observó que todos los tratamientosaumentaron la función pulmonar y redujeron la fracción deexcreción de óxido nítrico (FeNO), un factor predictivo generalde días de control del asma, en comparación con el períodobasal. Sin embargo, se observó que CI más ARLT fue más eficazpara reducir las concentraciones de FeNO y, por tanto, se llegó ala conclusión de que montelukast es más eficaz que CI másABAP o CI en dosis altas para controlar el FeNO y, por tanto,mejorar el número de días de control del asma en los niños [37].

Más recientemente, en el estudio STEP UP (2010), un EACde 182 niños de 6–17 años de edad con asma no controlada, seevaluó el uso de CI en dosis alta (fluticasona 250 µg dos veces aldía) con el de 100 µg de fluticasona dos veces al día más monte-lukast y 100 µg de fluticasona dos veces al día más ABAP dosveces al día durante 16 semanas. Se utilizó un diseño cruzado tri-ple ciego para analizar los efectos sobre los criterios de valora-ción, que incluían exacerbaciones, días con control del asma yFEV1. Se observó que los pacientes tuvieron un efecto beneficio-so con todas las pautas de tratamiento (diferencias intergrupalesno significativas), aunque hubo una proporción mayor que res-pondió a ABAP [38].

A tenor de la bibliografía antes citada, montelukast parece seruna monoterapia más eficaz en comparación con placebo y quizá

equivalente a CI como tratamiento complementario sin los efectossecundarios reseñados. En general, parece que para mejorar el con-trol del asma se requiere la adición de diferentes clases de fárma-cos, siendo posibles las mejores respuestas con CI en dosis altas,ABAP y ARLT. Sin embargo, las propiedades antiinflamatorias demontelukast, sin ningún componente esteroideo, aumentan superfil de seguridad general, a la vez que el ciclo vital de desarrollodel fármaco y su uso establecido en la población adulta, como secomentará a continuación, convierten a los ARLT en una opciónsegura para el control del asma en la población pediátrica.

Consideraciones especiales sobre montelukast

La broncoconstricción provocada por el ejercicio y el asma indu-cida por aspirina son entidades bien conocidas que responden alos ARLT. La evaporación del agua de la superficie de las vías res-piratorias es un estímulo para la liberación de mediadores infla-matorios como CysLT e histamina [39], que se ha confirmado queson mayores en los niños asmáticos con BIE y guardan correla-ción con la reducción del FEV1 después del ejercicio [40]. Se hadescrito que los ARLT disminuyen el LTE4 espirado en niñosatópicos con asma [41]. Montelukast está aprobado para la pre-vención de la BIE a partir de los 2 años de edad. Datos recientestambién respaldan el uso de ARLT en la BIE en un estudio cru-zado aleatorizado doble ciego patrocinado por Merck en niñosde 6–14 años de edad con BIE en el que se evaluó el efecto demontelukast frente a salmeterol añadido a CI sobre el FEV1 20minutos después del ejercicio. Montelukast redujo significativa-mente la media de la disminución porcentual máxima del FEV1en comparación con salmeterol y además permitió una mejorrespuesta al tratamiento de rescate de acción corta [42]. Además,se sabe también que los CysLT son los principales mediadores dela inflamación de las vías respiratorias en el asma inducida poraspirina. En consecuencia, los ARLT también están aprobadospara la prevención de la broncoconstricción inducida por aspiri-na y los síntomas que afectan a la piel y el tubo digestivo [43].

Lecciones de la bibliografía sobre adultos: tratamiento delasma en la ‘vida real’

Es importante señalar que las conclusiones sobre la utilidad biendemostrada de los CI como base del tratamiento del asma y el usode los ARLT en monoterapia o como tratamiento complementa-rio para el control del asma están basados en ensayos aleatorizadosy bien controlados con estrictos criterios de inclusión y exclusión.Estas condiciones estrictas limitan la posibilidad de generalizacióny la validez externa de los resultados en la práctica clínica. Temassimilares han surgido en la bibliografía sobre adultos, especial-mente que los pacientes de un estudio no reflejan la práctica coti-diana fuera de los ensayos clínicos. Se ha comunicado que sólo el5,4% de los pacientes con asma evaluados en la práctica general ylas consultas ambulatorias cumplen los criterios de selección depacientes de los EAC [44]. En consecuencia, la bibliografía se cen-tra ahora en estudios abiertos de observación en condiciones de‘mundo real’, en los que se evalúa la utilización de tratamiento adi-cional para lograr un control óptimo del asma.



En 2005, Dupont y cols. llevaron a cabo un estudio de evalua-ción de 313 pacientes mayores de 15 años de edad con asma per-sistente, insuficientemente controlados con CI y ABAP. La adiciónde montelukast 10 mg produjo una mejoría significativa del con-trol del asma, manifestada por un cambio en las evaluaciones delcuestionario de control del asma (ACQ) y globales realizadas porel médico y el paciente [45]. En 2009 se publicaron estudios mul-ticéntricos de observación abiertos similares, en condiciones devida real, en los que se investigaba la utilidad de montelukast comotratamiento complementario. Korn y cols. evaluaron la adición demontelukast 4, 5 ó 10 mg a CI más ABAP en 5.700 pacientes,muchos de los cuales eran niños mayores de 4 años. Se registraronmejorías significativas de la puntuación ACQ y de los síntomas deasma [46]. Tanto en los ensayos SAS y MONICA en 2009 comorecientemente en el estudio STAR en 2010 se señaló también quela adición de montelukast a CI en monoterapia o a CI más ABAPmejoró las puntuaciones ACQ y de calidad de vida relacionadacon el asma [47-49]. En el ensayo SIMPLE se suspendió el CI enpacientes mayores de 6 años, que recibieron a continuación trata-miento con montelukast diario durante 8 semanas. El númeromedio de pacientes con síntomas no controlados disminuyó, conuna mejoría significativa de las puntuaciones ACQ. Además, seobservó que aumentó el cumplimiento con montelukast, al igualque la satisfacción del paciente [50]. Es importante señalar quemuchos de los estudios abiertos anteriores fueron patrocinados porMerck & Co.

Además, hay pocos datos bibliográficos de evaluación del usode ARLT en pacientes pediátricos con asma y con la comorbili-dad habitual de RA. Esto es especialmente importante, dadas lascrecientes incidencias concurrentes mencionadas anteriormenteen este artículo. En el estudio de observación RADAR publica-do recientemente (patrocinado por Merck), en el que se evalua-ron pacientes mayores de 15 años de edad con asma y RA trata-dos con CI más ABAP, se demostró que la adición de montelu-kast produjo un mejoría del 76% en los síntomas de asma [51].En general, parece que, en el contexto de los ensayos clínicos, esposible que se infravalore el efecto beneficioso de montelukast.Cuando se utiliza en circunstancias reales como tratamientocomplementario o en pacientes con RA, los ARLT parecen seruna opción adecuada para mejorar el control del asma.

Vigilancia poscomercializaciónSeguridad y tolerabilidad

El perfil de seguridad y tolerabilidad de montelukast es similar alde placebo durante el tratamiento a corto y largo plazo, inclusoen dosis superiores a la dosis diaria recomendada [8]. Los efectossecundarios leves registrados son cefalea, infecciones de oídos,náuseas, dolor abdominal y faringitis. Se han descrito casos aisla-dos de síndrome de Churg–Strauss con el uso de ARLT, sobretodo zafirlukast, y el uso concomitante de corticoides [52,53].También se han producido elevaciones de aspartato aminotrans-ferasa y alanina aminotransferasa, con una frecuencia similar a laobservada con placebo.

Más recientemente, la US FDA está evaluando los datos de ensa-yos clínicos sobre los informes de agresividad, alucinaciones, depre-sión, insomnio e ideas suicidas con el uso de ARLT [103]. La eva-luación es limitada, debido a la dificultad para determinar la apari-ción de estos acontecimientos en los niños pequeños, sin embargo,padres y médicos deberán vigilar posibles cambios de comporta-miento y estado de ánimo poco después del inicio de los ARLT. Enla actualidad, los estudios indican que no hay datos suficientes parademostrar una relación entre montelukast y suicidio [54].

Conclusión

El asma sigue siendo una enfermedad crónica frecuente tanto enniños como en adultos, con RA concurrente significativa. El tra-tamiento estándar fundamental para el control del asma siguensiendo los CI. Sin embargo, los posibles efectos secundarios deluso de esteroides a largo plazo en niños han motivado la evalua-ción de fármacos alternativos para conseguir un control óptimodel asma. A saber, los ARLT han demostrado ser una opción segu-ra y eficaz con la facilidad de administración oral una vez al día,especialmente en niños menores de 5 años. Además, los estudiosde observación abiertos en la vida real en adultos y niños mayorespara evaluar el uso de montelukast como tratamiento comple-mentario de los CI y/o CI más ABAP revelan una mejoría delcontrol del asma y de la calidad de vida. Dado el excelente perfilde seguridad, los datos actuales y con la extrapolación de estudiosde observación en adultos, montelukast puede usarse con con-fianza en la lucha por lograr un control óptimo del asma en losniños, con mayor satisfacción, preferencia y cumplimiento.

Comentario de los expertos

La integración de un ARLT, como montelukast, en la práctica coti-diana ha aportado una notable facilidad de administración del tra-tamiento y mejoría de los síntomas, con efectos secundarios míni-mos en pacientes con asma difícil de controlar. El fármaco puedeutilizarse como monoterapia de elección y como tratamiento com-plementario, en una población cuidadosamente seleccionada, conmejor satisfacción y cumplimiento por parte del paciente. Además,dado que montelukast es una alternativa sencilla y eficaz que eli-mina la necesidad del incómodo uso de inhaladores y los posiblesefectos secundarios de los CI, es muy probable que los médicosutilicen cada vez más este tratamiento como parte de una pauta decontrol del asma, especialmente en la población preescolar.Asimismo, es posible que el uso de los ARLT se amplíe a trastor-nos con un componente de inflamación de las vías respiratorias,como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastorno de larespiración con el sueño y gastroenteropatías eosinófilas.

Perspectiva a cinco años

El tratamiento del asma es un área dinámica en la medicina res-piratoria que está evolucionando continuamente, al aumentarnuestro conocimiento de la enfermedad. Se prevé que los futuros



avances servirán sólo para mejorar aún más la asistencia médicade los pacientes. Un área de interés potencial para los ARLT esmejorar su eficacia en la práctica clínica. Este objetivo puedelograrse mediante la definición de ciertos fenotipos asmáticosque influyen en la respuesta al fármaco. Además, los avances enla función de la LTE4 y la posibilidad de distintos receptorespuede mejorar la eficacia de los ARLT [55].

Sigue habiendo también varios retos a los que enfrentarse paralograr un control óptimo del asma. En el contexto de los ensayosclínicos se han evaluado biomarcadores, como FeNO; sin embar-go, su uso como instrumento para orientar la práctica clínicatodavía no se ha definido. El descubrimiento de las característi-cas de los pacientes, los biomarcadores y la genética que se aso-cian a un riesgo elevado de progresión de la enfermedad o asmagrave puede ser útil y permitir un mejor seguimiento de la acti-vidad de la enfermedad y, por tanto, ayudar a identificar la resis-tencia al tratamiento y elegir los medicamentos. Además, puede

utilizarse la capacidad de predecir exacerbaciones asmáticas inmi-nentes para señalar la intervención precoz y elegir el tratamientoadecuado para inducir la remisión completa.

Declaración de intereses económicos y en conflicto

R Andrew McIvor ha recibido honorarios por dar conferencias y acu-dir a comités asesores sobre control del asma de AstraZeneca,GlaxoSmithKline, Merck, Novartis y Boehringer Ingelheim. Losautores no tienen otras adscripciones ni participaciones económicasrelevantes con ninguna organización o entidad con interés económi-co o en conflicto económico con la materia o los materiales objeto deeste original. Entre ellos figuran empleo, consultoría, honorarios,posesión de acciones u opciones, testimonio de experto, subvencioneso patentes recibidas o pendientes o regalías.

Para la elaboración del artículo no se han utilizado ayudas a laredacción.



Cuestiones clave

• Montelukast es una molécula orgánica compleja que bloquea la acción de mediadores proinflamatorios, a saber, CysLTC4, D4 y E4sobre el receptor CysLT1 localizado en las células musculares lisas pulmonares.

• Esto evita la reducción de la actividad de los cilios respiratorios, el aumento de la secreción de moco, la mayor permeabilidad venosay la promoción de eosinófilos en las vías aéreas.

• Montelukast se une en el 99% a las proteínas plasmáticas, es metabolizado por enzimas hepáticas del citocromo P450 y se excretade forma casi exclusiva por la bilis.

• No es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción hepática o renal leve.

• Los estudios que han comparado montelukast con corticosteroides inhalados (CI) en monoterapia en niños indican que los CI siguesiendo el pilar fundamental del tratamiento del asma; Sin embargo, los CI se asocian a posibles efectos secundarios en los niños.

• El uso de montelukast en monoterapia se preconiza sobre todo en niños en edad preescolar con asma tanto intermitente comopersistente.

• Tanto la broncoconstricción provocada por el ejercicio como el asma inducida por aspirina responden a los antagonistas del receptorde leucotrienos.

• La bibliografía sobre el asma en la ‘vida real’ en adultos revela que el control del asma y la calidad de vida mejoran significativamentecon la adición de montelukast al tratamiento.

• Montelukast es un fármaco bien tolerado y eficaz, con mínimos efectos secundarios que se producen con una frecuencia semejante ala observada con placebo.

• Montelukast se administra en comprimidos orales diarios de 10, 5 y 4 mg cada uno.

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Montelukast en el asma infantil: ¿cuál es la evidencia ... · tud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción