I JORNADA INTERHOSPITALARIA DE MELANOMA

NEOADYUVANCIA EN MELANOMADra. Ainara Soria Rivas

Servicio de Oncología Médica

DEFINICIONESQuimioterapia adyuvante: quimioterapia que se administra

después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.

Quimioterapia neoadyuvante: quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta es factor pronóstico.

Quimioterapia de inducción o conversión: quimioterapia para enfermedad avanzada que se utiliza antes de cualquier otro tipo de tratamiento local, con intención de reducir la cantidad de enfermedad o lograr convertir la enfermedad en operable.

Kaplan-Meier estimate of (A) relapse-free survival and (B) overall survival by treatment for patients on E1684 and E1690 based on the updated and pooled analysis (n = 713).

John M. Kirkwood et al. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677

©2004 by American Association for Cancer Research

OTROS FÁRMACOS EN ADYUVANCIA

- COMBI-AD: Dabrafenib y Trametinib- BRIM8: Vemurafenib- NCT01274338: Ipilimumab a dosis altas vs. IFN

alfa 2b a dosis altas.- KEYNOTE-054: Pembrolizumab- CheckMate 238: Ipilimumab vs. Nivolumab

Neoadjuvant and Adjuvant Checkpoint Blockade in Patients With Clinical Stage III or Oligometastatic Stage IV Melanoma

NCT02519322

Group A Nivolumab

Neoadjuvant phase: Nivolumab 3 mg/kg by vein every 2 weeks on weeks 1, 3, 5 and 7 prior to surgical excision.

Adjuvant Phase: Nivolumab 3 mg/kg by vein every 2 weeks postoperatively for 6 months.

Group B - Nivolumab + Ipilimumab

Neoadjuvant Phase: Nivolumab 1 mg/kg by vein combined with Ipilimumab 3 mg/kg by vein every 3 weeks on weeks 1, 4 and 7 prior to surgical excision.

Adjuvant Phase: Nivolumab 3 mg/kg by vein every 2 weeks postoperatively for 6 months.

Neoadjuvant Pembrolizumab for Unresectable Stage III and Unresectable Stage IV Melanoma (NeoPembroMel)

Phase II

Treatment Initiation Visit (Baseline/Day 1), subjects will begin treatment with IV pembrolizumab 200 mg infusions every 3 weeks. As in previous pembrolizumab trials, eligible subjects will receive at least 24 weeks of therapy and may receive up to 2 years of pembrolizumab therapy depending on response to treatment.

Primary Outcome Measures: Resectability rate [ Time Frame: 24 weeks ]

Neoadjuvant Dabrafenib + Trametinib for AJCC Stage IIIB-C BRAF V600 Mutation Positive Melanoma

Phase II

Neoadjuvant treatment with dabrafenib 150mg twice a day and trametinib 2mg once a day for 12 weeks.

Patients will then have complete lymph node dissectionMaintenance treatment with dabrafenib 150mg twice a day and trametinib 2mg once a day for

40 weeks.

Neoadjuvant Dabrafenib, Trametinib and/or Pembrolizumab in BRAF Mutant Resectable Stage III Melanoma (NeoTrio)

Phase II

Experimental: Sequential D + T, THEN PembrolizumabDabrafenib 150mg orally twice a day + Trametinib 2mg orally once a day for 2 weeks,

then followed by treatment with Pembrolizumab 2mg/kg delivered intravenously at weeks 2, 4, 6, and 9, then once every 3 weeks from week 12 for 50 weeks.

Experimental: Concurrent D + T AND Pembrolizumab. Dabrafenib 150mg orally twice a day + Trametinib 2mg orally once a day + Pembrolizumab 200mg intravenously once every 3 weeks for 52 weeks

Experimental: Pembrolizumab ONLY. Pembrolizumab 200mg intravenously once every 3 weeks alone for 52 weeks.

Neoadjuvant Vemurafenib + Cobimetinib in Melanoma: NEO-VC

Phase II

Vemurafenib 960 mg bid orally + cobimetinib 60 mg 21/7 orally (vemurafenib: daily intake; cobimetinib: 3 weeks on drug, 1 week off)

Primary Outcome Measures: Percent of patients who actually become resectable and are resected [ Time Frame: Following 18 weeks of combined treatment ]

CASO 1Mujer de 38 años, sin antecedentes de interés.

Noviembre 2007: lesión lumbar de crecimiento progresivo en los últimos 3 años, con prurito y sangrado espontáneo. AP: Melanoma de extensión superficial nivel III de Clark, Breslow 2 mm, no ulcerado.

Ampliación de márgenes y BSGC (21/11/07), con AP: ausencia de tumor en cicatriz. Tejido ganglionar con presencia de micrometástasis multifocal.

Linfadenectomía inguinal derecha (3/1/08), con AP: 7 ganglios negativos.

TAC body (enero 2008): no evidencia de enfermedad.

MELANOMA DE EXTENSIÓN SUPERFICIAL pT2a N1 M0, ESTADIO III.

Tratamiento adyuvante con Interferon alfa 2b de febrero de 2008 a febrero de 2009. Abril 2014: adenopatía inguinal izquierda en ecografía ganglionar, con PAAF positiva para melanoma.

El día 4/6/14 se ha realiza linfadenectomía inguinal derecha con AP: melanoma en uno de los trece ganglios linfáticos disecados. Tratamiento adyuvante con Interferon alfa 2b a dosis altas, hasta agosto de 2015, momento en el que consulta por aumento del linfedema de MII.

Agosto 2015Masa de 6 cm sobre vasos iliacos internos izquierdos, asociada a trombosis parcial de vena iliaca izquierda y probable infiltración de

arteria.

PET-TAC (29/9/16): masa de 9 cm en vasos iliacos internos izquierdos, sin enfermedad a otro nivel.

Determinación de mutación V600 de BRAF en el tejido de nuestro centro, siendo positiva para mutación V600E utilizando el kit THxID-BRAF AMP (bioMérieux) Dada la dudosa resecabilidad de la masa ganglionar, y la contraindicación relativa de la cirugía con una TVP aguda, los cirujanos descartan tratamiento quirúrgico, siendo remitida a nuestra consulta para tratamiento sistémico. Inicia tratamiento con Dabrafenib 150 mg cada 12 horas + Trametinib 2 mg al día, el 29/10/15.

Abril 2016

Linfadenectomía ilio-obturatriz izquierda (12/05/2016): 12 adenopatías iliacas y 5 obturatrices, todas ellas carentes de imágenes neoplásicas, con frecuente histiocitosis sinusal y/o linfadenitis granulomatosa.

Continua tratamiento con Dabrafenib + Trametinib “adyuvante”…

RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA

Septiembre 2016

CASO 2No RAMC No HTA, No DM ni DL. Ex fumador 2 paq/día desde los 25 a los 35 años (IPA 20) Bebedor social No otras enfermedades médicas de interés. IQx: las oncológicas HISTORIA ONCOLÓGICA Varón que a la edad de 45 años, en 2008, comienza estudio por aparición de un nódulo negruzco de 4 meses de evolución en cara interna de MID derecha. En Dermatoloçia se realiza biopsia de la lesiónen octubre 2008 con AP: Melanoma de extensión superficial con Breslow 3.3 y Clark IV. Se remite a nuestro hospital para realización de ganglio centinela. Ganglio centinela (10/02/09): Cicatriz cutánea sin tumor residual. Solo tej. cicatricial. Merástasis ganglionar con extensión a tejido periganglionar en 1 de los ganglios centinela. Diámetro 0.9cm. Linfadenectomía inguinal derecha (20/03/09): 22 ganglios sin infiltración. Se solicita estudio de extensión con TAC body (05/03/06) que no objetiva enfermedad. Con diagbóstico de melanoma de extensión superficial pT3a N1 M0, estadio IIIA, es remitido a nuestras consultas para valorar adyuvancia.

• Se solicita estudio de extensión con TAC body (05/03/06) que no • objetiva enfermedad.• Con diagbóstico de melanoma de extensión superficial pT3a N1 M0, • estadio IIIA, es remitido a nuestras consultas para valorar • adyuvancia.• El 09/06/09 inicia adyuvancia con INF a dosis altas, que mantiene • durante un año.• Pasa a seguimiento y realiza revisiones normales hasta enero de 2014, • momento en el que se le reseca una satélite próxima a tumor primario. • En revisión de marzo de 2014 presenta 2 nuevas lesiones próximas al • primario, con AP de melanoma, así como 2 lesiones pigmentadas sobre • cicatriz de linfadenectomía inguinal derecha.• Se solicita en ese momento un estudio de extensión con PET-TAC • (25/3/14) sin datos de enfermedad diseminada.• Comentado con el Sº de Cirugía General, tras explorar al paciente que • presenta al menos 4 lesiones satélites de nueva aparición, se • considera que el el tratamiento quirúrgico sólo sería un tratamiento • paliativo, por lo que se desestima actiyud quirúrgica al encontrarse • asintomático.

• Se solicita determinación de mutación V600 de BRAF Kit Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test:• • • MUTACIÓN V600Een las lesiones • metastásicas, con resultado positivo para mutación V600E.• Inicia tratamiento con Vemurafenib 960 mg cada 12 horas el día • 29/4/14, con respuesta parcial clínica, siendo intervenido de las • lesiones en noviembre de 2014, • AP (14/11/14): Piel con acúmulos de melanófagos en la dermis • (melanosis tumoral).• Con tinción IHQ para S-100 se ha descartado la presencia de células • melánicas en las lesiones.• Continúaa tratamiento tras la resección, con necesidad de descenso de • dosis a 720 mg cada 12 horas, por toxicidad general (astenia y • artralgias generalizadas). El paciente continúa con tratamiento, • manteniendo respuesta completa, presenta artralgias y astenia por lo • que se plantea realización de PET/TC que resulta negativo para • enfermedad y de acuerdo con el paciente se decide suspender • tratamiento y pasar a seguimiento estrecho en noviembre de 2015.• En visita del 17/03/2016 se objetiva en TC BODY de control del • 15/03/2016 aparición de una imagen nodular superficial de partes • blandas de 7 mm adyacente al margen lateral de los cambios • postquirúrgicos en la región inguinal derecha, que afecta a la piel y • al tejido celular subcutáneo, de naturaleza inderminada, pero que • obliga a descartar recidiva tumoral. La lesión es resecada por • Dermatología con AP: metástasis de melanoma.

• - TC craneal 05/04/2016: se objetivan dos lesiones focales en el • hemisferio cerebral izquierdo, compatibles con metástasis. En el polo • anterior del lóbulo frontal izquierdo existe un nódulo• predominantemente sólido de 16 mm, con abundante edema vasogénico • asociado que condiciona herniación subfalcina del lóbulo frontal hacia • el lado derecho. En el lóbulo temporal izquierdo existe una LOE • subcortical localizada por detrás de la ínsula de 2,6 cm de diámetro, • con necrosis central y con edema vasogénico acompañante, que • condiciona herniación subfalcina del diencéfalo/tercer ventrículo y • del uncus izquierdo. La línea media se encuentra desplazada 1 cm.• NO enfermedad a otro nivel.

• Realiza radioterapia dosis de 30 Gy, • con un fraccionamiento de 3Gy/Día.Del 22/4/2016 al 6/5/2016 se procede a la irradiación de

volumen • holocraneal.

• Inicia tratamiento con Dabrafenib 150 mg/12 horas + Trametinib 2 mg /día el día 11/4/16

• TC DE CRÁNEO (30/8/16):• No se observan signos de sangrado intra ni extraaxial.• En el estudio basal se identifican dos focos densos periféricos, de• morfología nodular, compatibles con calcificaciones, una frontal izquierda• de 9 mm y otra frontal derecha en el giro precentral de 4,7 mm, sin• captación evidente tras la administración de contraste, sin cambios.• Existe una tercera lesión focal parcialmente calcificada en la región• temporooccipital izquierda que realza en el estudio postcontraste y que ha• disminuido de mínimamente de tamaño respecto al estudio previo de junio (9• mm frente a 11 mm). También se observa disminución del edema vasogénico• perilesional.

• TAC body: no enfermedad diseminada.