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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
EN EL ADULTO MAYOR
Dr. Amir Gómez-León Mandujano
Instituto Nacional de Geriatría
Cardiogeriatría
LOS ACTORES
EN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE
Heparinas (iv, sc)
Heparina no fraccionada
Heparina de bajo peso molecular
Antagonistas de la Vitamina K (oral)
Inhibidores directos de trombina (IIa) y Factor Xa (oral)
Fondaparinux (sc)
Sobieraj-Teague M, et al. Semin Thromb Hemost. 2009;35:515-524.
Característica deseable Ventajas Prácticas
Inicio de acción rápida No requiere traslape con Heparina
Margen terapéutico amplio Incrementa su seguridad
Efectos secundarios mínimos Mejora cumplimiento; menos monitoreo
Administración oral Administración conveniente
Respuesta anticoagulante predecible Dósis fija sin necesidad de monitoreo
Sin interacciones con fármacos o comida No requiere monitoreo
Antídoto disponible Revertirlo en caso de hemorragia / Cirugía
Costo-efectivo Accesible
EL ANTICOAGULANTE IDEAL
1916
Aislamiento del hígado
Experimentos en perros
Inhibición de la coagulación
1928 uso clínico en humanos
HEPARINA NO FRACCIONADA
MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO
Activación Intrínseca
Fibrinógeno
Factor II (protrombina)
Fibrina
Factor Xa
Factor IIa (trombina)
Factor X
Factor IX Factor VII
HNF
+ antitrombina
Factor tisular Inhibición
Inhibe al Factor Xa y a la
trombina indirectamente al
potenciar la acción inhibitoria
de la antitrombina III
Activación Extrínseca
HEPARINA FRACCIONADA (HBPM)
MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO
Fibrinógeno
Factor II (protrombina)
Fibrina
Factor Xa
Factor IIa (trombina)
Factor X
Factor IX Factor VII
HBPM
+ antitrombina
Factor tisular Inhibición
Inhibición más potente del
Factor Xa pero su efecto es un
poco menor en cuanto a la
trombina (comparada con la
heparina convencional)
Activación Intrínseca Activación Extrínseca
Administración parenteral Inadmisible para uso ambulatiorio cónico
Mecanismo de acción
indirecto (requiere cofactores) No inhibe a los factores de coagulación
activados por el coágulo en formación
Requiere monitoreo de la cuenta plaquetaria Potencial desarrollo de
Trombocitopenia 2a
Limitación Consecuencia Clínica
Desarrollo de Osteoporosis con el uso crónico Influencia negativa en el
metabolismo óseo
LAS HEPARINAS
TIENEN MÚLTIPLES LIMITACIONES
Hirsh et al. Chest 2004
DE LA ENFERMEDAD
HEMORRÁGICA DEL MELILOTO A LA
ANTICOAGULACIÓN ORAL
Enfermedad hemorrágica del Meliloto, Dicumarol, y Warfarina: el trabajo de Karl Paul Link.
Aislamiento y caracterización del factor hemorrágico producido en este forraje por almacenamiento
inapropiado lo que originó una epidemia de enfermedad hemorrágica en el ganado en la década de
los 1920.
ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K
MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO
Fibrinógeno
Factor II (protrombina)
Fibrina
Factor Xa
Factor IIa (trombina)
Factor X
Factor IX Factor VII
Antagonistas de la Vitamina K :
Inhibición de la -carboxilación de los
factores K-dependientes (II, VII, IX, y
X)
Activación Intrínseca Activación Extrínseca
LOS ANTAGONISTAS DE LA
VITAMINA K SON EFECTIVOS
En su momento fueron los únicos anticoagulantes orales aprobados, por lo que han sido el
estandar de oro para uso crónico en condiciones como:
Prevención de EVC en pacientes con FA
Prevención de tromboembolismo en pacientes portadores de prótesis valvulares
cardíacas (mecánicas).
Prevención secundaria del tromboembolismo venoso
Prevención primaria del tromboembolismo venoso
- Rara vez utilizados para esta condición clínica
Ansell et al. Chest 2004
Inicio de acción lento Requiere un traslape inicial con heparinas o fondaparinux
Fin de acción lento Requiere terapia puente con heparinas en caso de una
intervención quirúrgica
Requiere monitorización periódica de su efecto (INR) y ajuste de
dosis individualizado
Ventana terapéutica
estrecha
Interacciones con
alimentos y fármacos Fluctuaciones impredecibles del INR
LIMITACIONES DE LOS
ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K
Ansell et al. Chest 2004
Limitación Consecuencia Clínica
Hylek EM, et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902.
Hylek EM, et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546.
Nivel de INR
Ra
zó
n d
e R
ies
go
0
5 6 8 1 2 3 4 7
5
15
10
1
EVC
Hemorragia IC Ventana
Terapéutica
VENTANA TERAPÉUTICA DE LOS
ANTICOAGULANTES ORALES
Connolly S, et al. Circulation. 2008;118:2029-2037.
PERMANENCIA
EN RANGO TERAPÉUTICO (TTR)
Los antagonistas de la vitamina K son efectivos pero su manejo es complicado.
Nuevos agentes terapéuticos en anticoagulación
Los nuevos agentes ofrecen ventajas que van más allá de la posología /
monitoreo laboratorial
FA no valvular
Disminuyen las tasas de hemorragia intra-craneal
Mejoran el apego terapéutico
Reducen la posibilidad de cardioembolismo
ANTICOAGULANTES ORALES
DESARROLLO DE NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
Dabigatran (Inhibidor directo de la trombina IIa)
Recibe aprobación por la FDA en octubre 2010 para su uso en
FA
Rivaroxaban (Inhibidor directo del factor Xa)
Recibe aprobación por la FDA en noviembre 2011 para su uso
en FA y en noviembre 2012 para su uso en trombosis venosa
profunda y tromboembolia pulmonar
Apixaban (Inhibidor directo del factor Xa)
Recibe aprobación por la FDA en 2012 para su uso en FA
ANTICOAGULANTES ORALES ADOPCIÓN RECIENTE
MECANISMO DE ACCIÓN
Fospolípidos Factor Va – Factor Xa
Ca 2+
Factor Xa
Factor X
Protrombina Trombina
Fibrina Fibrinogen
o
Protrombinasa complejo
Factor IX Factor IXa Factor IXa Factor VIIIa Fosfolípidos
Ca 2+
Factor VIIa Factor Tisular Fosfolípidos
Ca 2+
Inhibidores directos VO Anti Xa (-xaban´s)
Inhibidores indirectos Factor Xa – Antitrombinas - Fondaparinux
- Idraparinux - Rivaroxaban
- Apixaban
- Edoxaban
Activación Intrínseca Activación Extrínseca
Anti IIa (-gatran´s)
-Dabigatran
Inhibidores directos VO Factor II Factor IIa
Dabigatran (Inhibidor directo de la trombina IIa)
Dosificación cada 12 horas (110 o 150 mg)
150 mg mayor efectividad / 110 mg mayor seguridad /
(Estudio RE-LY)
Considerar trastornos GI (absorción 7%)
Excreción renal (contraindicado si Dep. Crea < 30 ml/min)
Rivaroxaban (Inhibidor directo del factor Xa)
Dosificación cada 24 horas (20 mg). Estudio ROCKET-AF
IRC con Dep. Crea 30-59 ml/min = 15 mg
Apixaban (Inhibidor directo del factor Xa)
Dosificación cada 12 horas (2.5 y 5 mg)
(Estudio ARISTOTLE)
ANTICOAGULANTES ORALES
Harenberg J, et al. Int Angiol 2012;31:330-9.
RE-LY
DISEÑO DEL ESTUDIO
18,113 pts con FA en riesgo de EVC
Edad promedio 71.5 años, 63.5% mujeres, CHADS2 2.1
Aleatorizado y cegado a Dabigatran 110 mg o 150 mg BID o a
Warfarina no cegada y ajustada (INR 2-3)
Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico
Seguimiento promedio 2 años
NEJM 2009;361:1139-51
ESTUDIO RE-LY
NEJM2009;361:1139-51
ROCKET-AF
DISEÑO DEL ESTUDIO
14,264 pts con FA en riesgo de EVC
Edad promedio 73 años, 39.7% mujeres, CHADS2 3.5
Aleatorizado y doble ciego a Rivaroxaban 20 mg/día
(15mg si el IFG 30-49 ml/min) o a warfarina no cegada
y a dosis ajustada (INR 2-3)
Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico
Seguimiento promedio 1.9 años
NEJM2011;365:883-91
ESTUDIO ROCKET-AF
NEJM2011;365:883-91
NEJM 2011;365:981-92
ARISTOTLE
DISEÑO DEL ESTUDIO
18,201 pts con FA en riesgo de EVC
Edad promedio 70 años, 35% mujeres, CHADS2
2.1
Aleatorizado doble ciego a: Apixaban 5 mg BID
(2.5mg BID si ≥ 2 de: edad ≥ 80, peso ≤ 60 Kg,
creatinina ≥ 1.5 mg/dl) o Warfarina a dosis
ajustada (INR 2-3)
Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico
Seguimiento promedio 1.8 años
NEJM 2011;365:981-92
ESTUDIO ARISTOTLE
NEJM 2011;365:981-92
ESTUDIO ARISTOTLE
NUEVOS ANTICOAGULANTES
ORALES
Factor de
Riesgo Puntos Puntos
C Insuficiencia
cardiaca 1 C 1
H Hipertensión 1 H 1
A2 Edad > 75 2 A 1
D Diabetes 1 D 1
S2
EVC previo /
AIT 2 S2 2
V Enf. vascular 1
A Edad 65-74 1
S Género
femenino 1
Gage BF, et al. JAMA.
2001;285:2864-2870
Lip GYH, et al. CHEST.
2010;137:263-272
RIESGO DE EVC EN FA: ESCALA
CHA2DS 2 VASC / CHADS2
0 Riesgo bajo:
Acido acetil salicílico
1 Riesgo Moderado :
Antagonistas de vitamina K con INR 2.0-3.0 o Nuevos anticoagulantes orales a menos que esté
contraindicado
≥ 2 Riesgo Moderado o Alto riesgo:
Antagonistas de vitamina K con INR 2.0-3.0 o Nuevos anticoagulantes orales a menos que esté
contraindicado
ESCALA CHADS2 : TERAPIA
SUGERIDA 2012
RECOMENDACIONES PARA
ANTICOAGULACIÓN: FA NO
VALVULAR
RECOMENDACIONES PARA LA
ELECCIÓN DE LA TERAPIA
ANTICOAGULANTE
RECOMENDACIONES PARA
TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN FA
NO VALVULAR
FA- Tiene la mayor prevalencia en el grupo de los adultos mayores
Los adultos mayores tienen el mayor riesgo de presentar un EVC
Los adultos mayores son el grupo de pacientes que se benefician más con el uso de la
anticoagulación
Los adultos mayores son el grupo de pacientes que recibe menos frecuentemente
anticoagulación
FIBRILACIÓN AURICULAR:
EL GRAN DESAFÍO
TERAPÉUTICO
X3
RIESGO DE FALLA CARDIACA
2 RIESGO DE EVC
(embolias)1
X5
RIESGO DE MUERTE
3
X2 1. Lloyd-Jones et al. Circulation 2004;110:1042-1046;
2. Stewart S et al. Am J. Med. 2002;113(5):359-64;
3. Benjamin EJ, et al. JAMA. 1994;271:840-844.
FIBRILACIÓN AURICULAR:
MORBI-MORTALIDAD ASOCIADA
n= 13,559
57.3% H
INFLUENCIA DEL SEXO EVENTOS
EMBÓLICOS: FA NO VALVULAR
ANTITROMBÓTICOS ORALES PARA
LA PREVENCIÓN DEL EVC EN FA NO
VALVULAR
Gage BF, et al. JAMA.
2001;285:2864-2870.
0 1 2 3 4 5 6 0
5
10
40
50
Calificación CHADS2
*Tasa cruda de EVC por 100 años-paciente
Registro Nacional de FA en EUA
FIBRILACIÓN AURICULAR: RIESGO
DE EVC SIN ANTICOAGULACIÓN
Gage BF, et al. JAMA. 2001;285:2864-2870.
RIESGO ANUAL DE EVC ESCALA
CHA2DS2VASc
RIESGO DE HEMORRAGIA ESCALA
HASBLED
Factores Predisponentes:
1. Edad avanzada
2. Hipertensión arterial sistémica
3. Intensidad de la anticoagulación
4. Micro-sangrados
5. Leucoaraiosis
6. EVC previo (Enfermedad lacunar)
7. Angiopatía amiloide
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
ANTICOAGULANTES ORALES
Steiner T, et al. Stroke. 2006;37:256-262.
Cavallini A, et al. Neurol Sci. 2008;29:S266-S268.
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
NUEVOS ANTICOAGULANTES
ORALES
Control estricto de la presión arterial
Los pacientes mayores con antecedente de enfermedad cerebro-vascular tienen
un riesgo incrementado
Usar la menor cifra de INR que sea efectiva
No agregar agentes anti-plaquetarios a menos que sea indispensable
(Indicación clínica precisa)
¿CÓMO EVITAR LA HEMORRAGIA
INTRACRANEAL RELACIONADA
CON EL USO DE
ANTICOAGULANTES ORALES?
Hylek E, et al. Circulation. 2007;115:2689-2696.
Hart R, et al. Stroke. 2005;36:1588-1593.
RECOMENDACIONES PARA
ANTICOAGULACIÓN NUEVOS
AGENTES ORALES DISFUNCIÓN
RENAL
ECUACIÓN DE COCKCROFT-GAULT
FÓRMULA MODIFICATION OF DIET IN RENAL DISEASE (MDRD)
DEPURACIÓN DE CREATININA
Cockcroft DW, et al. Nephron 1976; 16(1):31-41
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. Ann Intern Med. 1999; 130 (6):461-470
2012 MANEJO ANTITROMBÓTICO
FA Y EAC
MANEJO PREOPERATORIO
ANTICOAGULANTES ORALES
CAMBIO DE TERAPÉUTICA
Utilización de Vitamina K y PFC
- Se recomienda en todos los casos
Complejo de Protrombina (asociación de F. II, VII, IX y X)
- Solamente ha demostrado utilidad contundente con el Rivaroxaban (anti-Xa)
Hemodiálisis
- Utilidad teórica para todos los nuevos agentes
- Último recurso (elimina 60% del fármaco)
¿Existe un antídoto?
Nuevos Anticoagulantes:
Pros y Contras
Ventajas (Comparados contra warfarina)
Menor interacción con fármacos y alimentos
Dosis fija; no requieren monitoreo
Reducen el riesgo de hemorragia intracraneal
Vida media más corta
Desventajas (Comparados contra warfarina)
No existe un estudio de laboratorio para monitorear su efecto
No existe un antídoto específico en caso de sangrado
Requiere ajuste de dosis para IRC III-IV; en IRC V está contraindicado
Poca información en el AM con multimorbilidad
Costo elevado
FA- Se convertirá en un problema de salud pública en las siguientes 2-3
décadas.
FA incrementa el riesgo de EVC en ~5 veces.
Los factores de riesgo para EVC incluyen edad >75 años, EVC/AIT previo, IC,
hipertensión arterial sistémica y DM2.
La anticoagulación reduce el riesgo de EVC en 64% y el de muerte en 25%
mientras que la terapia anti-plaquetaria reduce el riesgo de EVC sólo en un 22%.
CONCLUSIONES
La anticoagulación con antagonistas de la vitamina K tiene una ventana terapéutica
estrecha en cuanto a efectividad / seguridad y su manejo es complicado (¡¡¡sin
embargo, efectivo!!!)
Terapias emergentes para la prevención de EVC: Inhibidores directos de la trombina
(IIa) e inhibidores directos del factor Xa .
o Reducen la posibilidad de cardio-embolismo.
o No inferiores a los antagonistas de la vitamina K.
o Mejoran el apego terapéutico.
o Disminuyen las tasas de hemorragia intracraneal.
CONCLUSIONES
El mejor balance entre prevención de trombosis y riesgo de sangrado lo ofrecen:
o Apixaban 5 mg BID y Dabigatran 110 mg BID
En el paciente con alto riesgo de trombosis:
o Dabigatran 150 mg BID
En el paciente con alto riesgo de sangrado:
o Dabigatran 110 mg BID y Apixaban 5 mg BID
En el paciente con bajo riesgo de sangrado y con preferencia por un medicamento
de una sola toma al día:
o Rivaroxaban 20 mg QD
Nuevo horizonte de posibilidades:
o Edoxaban 15, 30 y 60 mg QD
CONCLUSIONES