Nuevos fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Terapéutica en APS

582 FMC. 2011;18(9):582-8

Introducción

Aspectos epidemiológicos de la esclerosis múltipleLa esclerosis múltiple (EM) tiene, en España, una incidencia anual de 3-5 casos /100.000 habitantes y una prevalencia de 80 casos/100.000 habitantes, de forma tal que, en nuestro país, sufren la enfermedad unas 35.000/40.000 personas, y es la enfermedad neurológica crónica invalidante más fre-cuente en adultos jóvenes. El 90% de los casos se inicia con brotes, forma remitente-recurrente (EMRR). La mayoría de los casos evolucionan a una forma con acumulación progre-siva de la discapacidad o secundariamente progresiva

(EMSP). Un 10% de los pacientes tienen un curso progresi-vo desde el comienzo o forma primariamente progresiva (EMPP).

Mecanismos patogénicos de la esclerosis múltipleLa EM es una enfermedad que se da en sujetos genética-mente predispuestos, sobre los que actuaría un factor am-biental desconocido, activando células inmunitarias en la periferia, probablemente contra antígenos virales o bacte-rianos, que permanecerían inactivas durante un cierto nú-mero de años, tras los cuales estas células serían reactivadas por factores desconocidos y expresarían moléculas de adhe-sión, atravesando la barrera hematoencefálica. Una vez

Nuevos fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltipleOscar FernándezInstituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. España.

Puntos clave

● La esclerosis múltiple (EM) tiene en España una incidencia anual de 3-5 casos/100.000 habitantes y una prevalencia de 80 casos/100.000 habitantes, de forma tal que, en nuestro país, sufren la enfermedad unas 35.000/40.000 personas.

● La EM es una enfermedad que se da en sujetos genéticamente predispuestos, sobre los que actuaría un factor ambiental desconocido.

● La EM es una enfermedad, inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa, que tiene, salvo las excepcionales formas llamadas benignas, un curso progresivo, que acaba ocasionando discapacidad en la mayoría de los pacientes.

● El tratamiento con natalizumab redujo el riesgo de progresión de la discapacidad un 42% a los 2 años, en un 68% la tasa de brotes al año y el 83% en la carga lesional en las secuencia n T2 en RM en los 2 años, así como un 92% de lesiones detectadas con captación de gadolinio en RM.

● En el ensayo clínico de fase III FREEDOMS, con fingolimod se redujo la tasa anualizada de brotes, en el grupo de 0,5 mg/día, el 55% (dosis que se va a comercializar).

● En un estudio de fase III (CLARITY) la cladribina redujo de forma significativa la tasa anualizada de brotes, el riesgo de progresión de la discapacidad y las medidas de actividad por RM.

● Laquinimod es un inmunomodulador nuevo, administrado por vía oral, que ha pasado a la etapa de estudio en fase III, previo a su evaluación por las agencias reguladoras, y podría ser una alternativa a los actuales tratamientos inyectables de primera línea para la EMRR.

● La teriflunomida es un inhibidor de la deshidrogenasa del dihidroorotato que posee efectos inmunomoduladores. Ha demostrado la inhibición de la EAE y buena tolerabilidad y eficacia reduciendo las lesiones detectadas en RM.

● El fumarato oral BG-12 parece tener efectos antiinflamatorios (influye sobre las citocinas y las moléculas de adhesión) y efectos neuroprotectores.

● La terapia con células madre debe considerarse, en la actualidad, como un tratamiento exclusivamente experimental.

Esclerosis múltiple • Tratamiento • Natalizumab • Fingolimod • Cladribina • Terapia celular.Palabras clave:

17 TERAPEUTICA 11-00085R1 (582-588).indd 582 2/11/11 09:51:32

Fernández O. Nuevos fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple

FMC. 2011;18(9):582-8 583

dentro del sistema nervioso central, estas células reconoce-rían al antígeno frente al cual son autorreactivas, probable-mente un péptido de la mielina, ocasionando una cascada inflamatoria, con producción de citocinas proinflamatorias, activación de células T citotóxicas y activación de células B que producen anticuerpos antimielina. Todo ello origina un ambiente tóxico, con fenómenos de excitotoxicidad media-da por glutamato y toxicidad oxidativa, produciendo des-trucción de la mielina y los axones. Este proceso tiene lugar desde el comienzo de la enfermedad, que al principio sería preferentemente inflamatoria, para con el tiempo ser prefe-rentemente neurodegenerativa, con lesiones axonales irre-versibles.

La EM es, por lo tanto, una enfermedad, inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa, que tiene, salvo las ex-cepcionales formas llamadas benignas, un curso progresivo, que acaba ocasionando discapacidad en la mayoría de los pacientes.

Líneas terapéuticasEn el momento actual, teniendo en cuenta las evidencias dis-ponibles sobre la eficacia y la toxicidad de los fármacos en el tratamiento de la EM, pueden distinguirse, para facilitar el trabajo del clínico, varias líneas terapéuticas (fig. 1).

Desde las terapias mejor conocidas y menos tóxicas hasta las terapias menos conocidas y más tóxicas, podemos clasifi-carlas en cuatro líneas:

– En la primera están los inmunomoduladores (interferón beta, acetato de glatirámero, inmunoglobulina G intravenosa y plasmaféresis).

– En la segunda línea están los inmunosupresores, tanto registrados (natalizumab, mitoxantrona, azatioprina) como no registrados (metotrexato, ciclofosfamida).

– En la tercera línea se localizan la terapia combinada y el trasplante autólogo de médula ósea, que puede emplearse en la clínica en casos de mala evolución, cuando hayan fracasa-do los demás tratamientos.

– Por último, en la cuarta línea, están las terapias menos desarrolladas: la neuroprotección y la terapia con células madre, de las que se desconocen tanto la eficacia como la toxicidad, por lo que deben considerarse, a día de hoy, trata-mientos meramente experimentales. Dado el interés actual del tema, trataremos brevemente la terapia celular en la EM al final de este trabajo.

Hay numerosos fármacos en desarrollo (cladribina, teri-flunomida, fumarato, alemtuzumab, ocrelizumab, daclizu-mab, etc.) que podrán agruparse en alguna de estas líneas conceptuales en el futuro. Recientemente la Agencia Euro-pea del Medicamento (EMA) ha aprobado el fingolimod pa-ra su utilización como fármaco de segunda línea (fig. 2).

Existe una experiencia muy amplia con la utilización de los fármacos de primera línea que se utilizan hace más de 15 años y cuya eficacia es modesta, lo que representa una re-ducción del número de brotes en torno al 30-40%, y su efi-

(+) Evidencias Toxicidad (–)

T. de 1.ª línea Inmunomoduladores Indicaciones

Interferón betaAcatato de glatirámeroIgGivPlasmaféresis

CIS, RR, SP con act.RR,CISRRRR

T. de 2.ª línea Inmunosupresores

Registrados NatalizumabMitoxantronaAzatioprinaMetotrexatoCiclofosfamida

RR no resp, agresivasActive RR, no resp SP

No registrados

T. de 3.ª línea

T. de 4.ª línea

(–) (+)

Terapia combinadaTMO (BMT - ASCT)

NeuroprotecciónPromoción de la remielinizaciónTerapia con células madre

Formas agresivasFormas agresivas

ExperimentalExperimentalExperimental

Figura 1. Líneas terapéuticas en la esclerosis múltiple. CIS: síndrome clínico aislado (clinical isolated syndrome); IgGiv: inmunoglobulina G in-travenosa; RR: remitente-recurrente; SP: secundariamente progresiva; T.: tratamiento; TMO: trasplante de médula ósea.



584 FMC. 2011;18(9):582-8

cacia en la discapacidad es aún más modesta. A cambio de ello, son productos muy seguros, ya que sólo de forma ex-cepcional se asocian con efectos adversos de consideración, habiéndose acumulado una experiencia enorme con estos tratamientos.

En esta revisión trataremos los fármacos posteriores al in-terferón beta y al acetato de glatirámero, que presentan re-sultados muy prometedores, en cuanto a la eficacia, pero plantean nuevos problemas de seguridad que deben ser bien conocidos para poder emplearlos de forma racional, y conse-guir con ello la mejor relación benefio/riesgo.

Es preciso tener en cuenta que la EM es una enfermedad crónica, y por ello los tratamientos son prolongados, y hay que controlar el grado de cumplimiento o la adherencia tera-péutica, ya que en las enfermedades crónicas el incumpli-miento suele ser alto, alrededor del 30%, y cumplimiento y eficacia están asociados.

Nuevos fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Podemos considerar como fármaco nuevo para el tratamiento de la esclerosis múltiple el natalizumab, que lleva poco tiem-po en el mercado y del cual se está empezando a conocer su perfil de seguridad. Hay otro fármaco, el fingolimod, que lle-va unos meses en el mercado en los Estados Unidos y un nú-mero reducido de países y acaba de ser aprobado en Europa, pero del cual poseemos experiencia procedente de los ensa-yos clínicos que se han desarrollado desde hace unos 7 años.

En fase de desarrollos avanzados se encuentran: cladribi-na, teriflunomida, fumarato, alemtuzumab, rituximab/ocreli-zumab, daclizumab, ustekimumab y ofatumumab.

NatalizumabEl natalizumab (Tysabri®) es un anticuerpo monoclonal re-combinante humanizado que se une a la integrina α-4 (VLA-4)

de los linfocitos; bloquea la unión con su receptor (VCAM-1), presente en el endotelio e impide el paso de los linfocitos al sistema nervioso central.

El estudio fundamental de fase III AFFIRM demostró que el tratamiento con natalizumab redujo el riesgo de progre-sión sostenida de la discapacidad un 42% a los 2 años, el 68% la tasa de brotes al año y el 83% la carga lesional (se-siones nuevas o aumentadas en las secuencias ponderadas en T2 en resonancia magnética [RM]) en los 2 años, así como el 92% de lesiones detectadas con captación de gadolinio en RM. Los efectos adversos más frecuentes fueron: fatiga y re-acciones alérgicas. Reacciones de hipersensibilidad de cual-quier tipo ocurrieron en el 4% de los casos, siendo serias en el 1% de los pacientes con el tratamiento activo4.

En otro estudio de fase III llamado SENTINEL, se inclu-yó a pacientes que, a pesar del tratamiento con interferón be-ta-1a por vía intramuscular (i.m.), habían tenido, al menos, un brote durante los 12 meses previos. La terapia combinada resultó en una reducción del riesgo relativo de progresión de la discapacidad del 24%. La terapia combinada redujo la tasa anual de brotes a los 2 años más que el interferón beta-1a solo y se apreciaron menos lesiones nuevas y aumentadas en la secuencia ponderada en T2 de RM. Las reacciones adver-sas de la terapia combinada fueron ansiedad, faringitis, con-gestión de senos y edema periférico. Hubo 2 casos de leuco-encefalopatía multifocal progresiva, uno de los cuales fue fatal, en el grupo de natalizumab5.

El ensayo clínico de fase II GLANCE ha explorado du-rante 24 semanas la combinación de natalizumab con acetato de glatirámero en pacientes con EMRR. No hubo incremen-tos en la formación de nuevas placas activas mediadas con RM, y estos resultados favorables en cuanto a seguridad y eficacia promueven la realización de ensayos clínicos de este tratamiento combinado a más largo plazo6.

Los resultados con natalizumab se vieron empañados por la aparición de 2 casos de leucoencefalopatía multifocal pro-gresiva (LMP) en el estudio de tratamiento combinado de in-terferón beta-1a i.m. con natalizumab. Otro paciente tratado por enfermedad de Crohn también falleció y se confirmó que fue debido a la LMP. Debido a ello, los neurólogos que usen el fármaco deben recibir un entrenamiento especial en el diagnóstico precoz de la LMP. En la actualidad, en Europa puede utilizarse si fracasa el interferón beta y en los casos agresivos de la enfermedad sin este paso previo.

En la actualidad, se ha tratado a más de 80.000 pacientes, habiendo aparecido un total de 102 casos de LMP, que han ocurrido con más frecuencia en los que habían recibido pre-viamente inmunosupresores y en aquellos que llevan más de 24 meses de tratamiento. El riesgo es de un caso por cada mil pacientes tratados, pero aumenta tras 24 meses de trata-miento. Debe seguirse un plan de vigilancia con estos pa-cientes, e insistir en los síntomas típicos de LMP (alteraciones cognitivas, alteraciones focales, crisis, etc.); es

Fase III

MercadoIFNB

GAAnti VLA-4

(Natalizumab)Mitoxantrona

Cladribina

Daclizumab

Rituximab-ocrelizumab

Alemtuzumab

Laquinimod

Fingolimod

Teriflunomida

Fumarato

Nuevas terapias orales

Nuevas terapias inyectables

Figura 2. Fármacos empleados en la terapia con base inmunológi-ca para la esclerosis múltiple, disponibles en el mercado y en fase avanzada de desarrollo.



FMC. 2011;18(9):582-8 585

aconsejable realizar visitas más frecuentes de lo habitual y controles de RM anuales o más frecuentes si hay cualquier dato sospechoso. La determinación de anticuerpos contra el virus JC, causante de la LMP, permitirá usar el fármaco con mayor seguridad en un futuro inmediato.

Fingolimod o FTY720El fingolimod o FTY720 (Gylenia®) es un derivado oral de un metabolito de un hongo, miriocina, que al ser fosforilado in vivo se transforma en un modulador de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1P)9-11.

Causa la internalización de los receptores S1P tales como el S1P1, lo que resulta en un antagonismo funcional. Puesto que los receptores S1P1 intervienen en la migración de los linfocitos fuera de los ganglios linfáticos, el fingolimod im-pide la salida de las células T activadas desde los órganos linfoides periféricos, con lo cual no pueden acceder al siste-ma nervioso central12,13.

El número de linfocitos circulantes disminuye, pero su funcionamiento parece ser el normal. Es posible que existan otros mecanismos de acción, ya que los receptores S1P5 pa-recen intervenir en la supervivencia de los oligodendrocitos maduros in vitro y, al funcionar como un agonista, fingoli-mod podría tener un efecto beneficioso14.

En el estudio fundamental en fase III llamado FREE-DOMS, doble ciego, aleatorizado durante 2 años, se usaron dosis de 1,25 y 0,5 mg/día. Se redujo la tasa anualizada de brotes en el grupo de 1,25 un 60% y en el grupo de 0,5 un 55%. Asimismo, se apreció eficacia en variables de RM (re-ducción significativa en el número de lesiones captantes de gadolinio y lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en la secuencia T2) en ambos grupos.

Se realizó otro estudio de fase III (TRANSFORMS), que comparó el fingolimod oral con 30 μg/semanales de interfe-rón beta-1a i.m. durante 12 meses en la EMRR16. Se usaron dosis de 0,5 y 1,25 mg/día de fingolimod. La tasa anualizada de brotes se redujo un 52% en el grupo de 0,5 mg y un 39% en el de 1,25 mg, en comparación con el grupo interferón be-ta-1a (p < 0,001). Tanto el número de pacientes libres de brote como el tiempo al primer brote favorecieron los grupos asig-nados a fingolimod. Se apreció igualmente beneficio signifi-cativo en las variables de RM en ambos grupos de fingolimod.

Los efectos adversos en los ensayos clínicos han sido bra-dicardia transitoria y raros casos de bloqueo auriculoventri-cular en el momento de la primera administración del trata-miento, edema macular, linfopenia, enzimas hepáticas elevadas e hipertensión moderada17. Se han comunicado complicaciones graves, incluso muertes, una infección pri-maria diseminada por varicela zoster y un caso de encefalitis por herpes simple. Estas complicaciones han sido relaciona-das con las dosis altas, diferentes de las registradas final-mente, con las que no han ocurrido este tipo de complicacio-nes graves.

CladribinaLa cladribina (Movectro®) es clorodeoxiadenosina (2-CdA), un agente antilinfocítico muy específico, desarrollado hace más de 20 años, que produce linfopenia prolongada e induce la muerte linfocitaria por apoptosis y que se utiliza en el tra-tamiento de leucemias linfoides y linfomas.

Últimamente se ha desarrollado una formulación oral que ha demostrado eficacia en un estudio de fase III llamado CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY). Se usaron dosis de 3,5 o 5,25 mg/kg de peso. El tratamiento re-dujo de forma significativa la tasa anualizada de brotes, el riesgo de progresión de la discapacidad y las medidas de ac-tividad por RM a las 96 semanas. Presentaron linfopenia (el 21,6% en el grupo de 3,5 mg y el 31,5% en el de 5,25 mg frente al 1,8% en el grupo placebo) y herpes zoster (8 y 12 pacientes, respectivamente frente a ninguno del grupo placebo)18.

Está en marcha un ensayo clínico en los síndromes neuro-lógicos clínicos aislados, ORACLEMS (ORAl CLadribine in Early MS), y un estudio de fase II de combinación con in-terferón, ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disea-se).

Este tratamiento ha sido aprobado en algunos países (Ca-nadá y Rusia). Recientemente ha recibido un informe negati-vo de la EMA y la FDA, al no haberse podido demostrar la relación beneficio/riesgo adecuadamente, por lo que la com-pañía farmacéutica debe aportar más datos de seguridad a largo plazo antes de su reconsideración por estas agencias.

LaquinimodLaquinimod es una nueva quinolina carboxamida que ha de-mostrado eficacia en modelos animales de varias enfermeda-des autoinmunitarias, incluyendo la EM. Muestra efectos in-munomoduladores, probablemente por alterar el balance Th1/Th2, y no conduce a la inmunodeficiencia.

Laquinimod se metaboliza en el hígado, principalmente por la vía del CYP3A4. Laquinimod tiene un buen perfil de seguridad, y ha demostrado tener una actividad potente en la inhibición del desarrollo de la encefalomielitis autoinmuni-taria experimental (EAE) y en la migración de los leucocitos a través de la barrera hematoencefálica.

Podría ser un tratamiento prometedor para los pacientes con EM19,20. Los datos del estudio de fase III en EMRR con este nuevo fármaco demostraron buena tolerancia y una re-ducción significativa de las lesiones activas de EM detecta-das por RM, por lo que parece un fármaco oral muy prome-tedor en el tratamiento de la EM21. En la actualidad, se está evaluando la eficacia de laquinimod en dos estudios de fase III en la EMRR, con dosis de 0,6 mg/día.

Laquinimod es un inmunomodulador nuevo, administrado por vía oral, que podría ser una alternativa a los actuales tra-tamientos inyectables de primera línea para la EMRR.



586 FMC. 2011;18(9):582-8

TeriflunomidaLa teriflunomida es un inhibidor de la deshidrogenasa del dihidroorotato que posee efectos inmunomoduladores. Ha demostrado la inhibición de la EAE y su buena tolerabilidad y eficacia reduciendo las lesiones detectadas en RM22. Co-mo principal problema se ha comunicado toxicidad hepática. Los buenos resultados iniciales han hecho comenzar ensayos clínicos en fase III que se encuentran en marcha. En total, hay nueve ensayos clínicos que estudian la eficacia del fár-maco, desde el SDA a las formas RR, solo o en combinación con IFNB o AG22. Recientemente, se han presentado datos preliminares muy positivos.

Fumarato (BG-12)El fumarato oral o BG-12 parece tener efectos antiinflamato-rios23 y neuroprotectores24,25. Recientemente, se han publi-cado los resultados de un ensayo en fase II con BG-12 en pacientes con EMRR, tratados con 120 mg una vez al día, 120 mg tres veces al día, 240 mg tres veces al día o placebo durante 24 semanas. En los pacientes tratados con BG-12 tres veces al día, se apreció una reducción del 69% de las le-siones nuevas detectadas en T2 y una reducción del 32% en los brotes. Los efectos adversos más comunes en los pacien-tes tratados con BG-12 fueron dolor abdominal y rubefac-ción. Los efectos relacionados con la dosis de BG-12 fueron dolor de cabeza, fatiga y sensación de calor. Estos datos ha-cen que siga su desarrollo y permiten pensar que será proba-blemente un tratamiento útil en los próximos años.

Alemtuzumab (Campath-1H): anti-CD52El alemtuzumab induce una depleción intensa de los linfoci-tos sistémicos y parece prevenir la formación de nuevas le-siones medidas con RM con gadolinio, según un pequeño estudio con 7 pacientes en el que no se evaluaron los efectos secundarios27.

Este tratamiento se evaluó en un ensayo realizado con pa-cientes con EM en forma secundariamente progresiva a los que se administró un pulso de 5 días de alemtuzumab. Se de-mostró una disminución del número de brotes y del volumen lesional total medido con captación de gadolinio en RM, pe-ro las medidas de la atrofia cerebral, y especialmente de la médula espinal, aumentaron significativamente en los 18 me-ses siguientes al tratamiento, lo que se correlacionaba con el aumento de la discapacidad.

Un estudio abierto, con alemtuzumab, en pacientes con EMRR agresiva, demostró buenos resultados31 y propició la realización de un ensayo clínico ciego (CAMMSS 223) en fases II/III, que comparaba alemtuzumab con interferón be-ta-1a para el tratamiento de pacientes con EMRR. El ensayo ha sido publicado, y demostró que el tratamiento con alem-tuzumab resultó más eficaz que el interferón en la reducción de brotes y de la progresión, pero se asoció con fenómenos de autoinmunidad, en particular alteraciones tiroideas, y púr-

pura trombótica trombocitopénica grave en 3 pacientes, uno de ellos murió32.

DaclizumabUn ensayo clínico piloto, de fase II y abierto, con un anticuer-po monoclonal contra CD25 (daclizumab), evaluó la respues-ta a este anticuerpo monoclonal en pacientes con EM que no respondieron bien al tratamiento con interferón beta. Los bue-nos resultados en medidas de RM (el 78% de reducción de nuevas lesiones captadoras de contraste) y en medidas clíni-cas aseguran la realización de ensayos clínicos más amplios33. Se ha realizado un estudio de fase II multinacional (CHOICE) en pacientes con EMRR con este monoclonal añadido a inter-ferón beta que demuestra mejores resultados de medidas de RM y clínicas con el tratamiento combinado34.

Rituximab/ocrelizumabRituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 utilizado en un ensayo de fase I que ha concluido y, casi de forma si-multánea, un ensayo de fase II en pacientes con EMRR35,36. Sus resultados son positivos. Las complicaciones descritas son un número elevado de infecciones de vías respiratorias altas e infecciones urinarias. Hay dudas sobre un paciente que pudiera haber presentado una leucoencefalopatía multi-focal progresiva, pero deberá confirmarse.

Se ha probado el rituximab en 25 pacientes con neuromie-litis óptica. Este tratamiento estabilizó el número de brotes y la progresión de la discapacidad de 20 de los 25 pacientes, pero 2 pacientes fallecieron durante el tratamiento, uno por un brote de tronco y otro por una probable septicemia.

En un ensayo de fase II que utilizó rituximab como trata-miento añadido a los tratamientos inyectables convenciona-les, se obtuvieron buenos resultados sin efectos adversos graves37,38. El OLYMPUS es un ensayo clínico con este an-ticuerpo monoclonal en pacientes con EMPP que dio resul-tados negativos, aunque el tratamiento parece tener un efecto beneficioso sobre la progresión en pacientes jóvenes y con alguna actividad inflamatoria39.

El ocrelizumab es rituximab humanizado. Se están reali-zando ensayos clínicos de fase III en artritis reumatoide y en nefritis lúpica y ensayos de fase II en esclerosis múltiple y en hematología40.

Otros anticuerpos monoclonalesEl ustekimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido con-tra la subunidad p40 de las interleucinas 12 y 23 y el ofatu-mumab, un anticuerpo anti-CD20 de segunda generación, ambos en la actualidad están en ensayos en fase II en la EM42.

Terapia con células madreLa localización multifocal de las lesiones en la EM hace que sea necesario plantear una implantación también múltiple en



FMC. 2011;18(9):582-8 587

la EM, pero según estudios recientes en modelos animales, las células madre inyectadas por vía sistémica, intravenosa, son capaces de migrar a las lesiones inflamatorias desmieli-nizantes, convirtiéndose algunas de ellas en precursores de oligodendrocitos y remielinizando axones. La mayoría de las células, sin embargo, permanecerían indiferenciadas y actua-rían como supresoras de mecanismos inflamatorios. La tera-pia con células madre o troncales debe considerarse, en la actualidad, como un tratamiento exclusivamente experimen-tal; deberá esperarse a la conclusión de los estudios en mar-cha para poder realizar recomendaciones respecto a su utili-zación en el tratamiento de esta enfermedad.

ConclusionesLa esclerosis múltiple es una enfermedad cuyos mecanismos inmunológicos son cada vez mejor conocidos, lo que ha per-mitido el desarrollo de fármacos que inhiben de forma selec-tiva a alguno de ellos; lo que se ha traducido en la aparición de fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores selec-tivos, que han demostrado eficacia creciente en los ensayos clínicos.

El aumento del arsenal terapéutico disponible para los médicos permitirá iniciar una era de medicina personalizada, con la administración de la medicina más adecuada a cada paciente, pero para ello es preciso conocer cada vez mejor el perfil de beneficio y riesgo de los diferentes fármacos dispo-nibles.

Sin duda, los próximos años asistiremos a un notable avan-ce en el tratamiento de la EM, contribuyendo a mejorar la ca-lidad de vida de las personas que padecen esta enfermedad.

Bibliografía1. Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Noseworthy JH. Multiple sclerosis:

current pathophysiological concepts. Lab Invest. 2001;81:263-81.

2. Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, Chaudhuri A, Forbes R, Hawkins CP, et al. The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion ac-tivity in MS. The UK Antegren Study Group. Neurology. 1999;53:466-72.

3. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libona-ti MA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348:15-23.

4. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910.

5. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Ra-due EW, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multi-ple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911-23.

6. Biogen Idec. Disponible en: www.biogenidec.com

7. Iaffaldano P, D’Onghia M, Trojano M. Safety profile of Tysabri: inter-national risk management plan. Neurol Sci. 2009;30 Suppl 2:S159-62.

8. Gorelik L, Lerner M, Bixler S, Crossman M, Schlain B, Simon K, et al. Anti-JC virus antibodies: Implications for PML Risk Stratification. Ann Neurol. 2010;68:295-303.

9. Brinkmann V, Davis MD, Heise CE, et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J Biol Chem. 2002;277:21453-7.

10. Massberg S, Von Andrian UH. Fingolimod and sphingosine-1-phospha-te--modifiers of lymphocyte migration. N Engl J Med. 2006;355:1088-91.

11. Aktas O, Kury P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential no-vel therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6:373-82.

12. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thy-mus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004;427:355-60.

13. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33:91-101.

14. Dev KK, Mullershausen F, Mattes H, et al. Brain sphingosine-1-phosphate receptors: implication for FTY720 in the treatment of multi-ple sclerosis. Pharmacol Ther. 2008;117:77-93.

15. Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relap-sing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;355:1124-40.

16. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular in-terferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15.

17. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401.

18. Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg SP, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing mul-tiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:416-26.

19. Brunmark C, Runstrom A, Ohlsson L, Sparre B, Brodin T, Astrom M, et al. The new orally active immunoregulator laquinimod (ABR-215062) effectively inhibitsdevelopment and relapses of experimental autoimmuneencephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2002;130:163-72.

20. Yang JS, Xu LY, Xiao BG, Hedlund G, Link H. Laquinimod (ABR-215062) suppresses the development of experimental autoimmune en-cephalomyelitis, modulates the Th1/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGFbeta in Lewis rats. J Neuroimmunol. 2004;1-2:3-9.

21. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky O, Arbizu T, Boiko A, et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;371:2085-92.

22. O’Connor PW, Li D, Freedman MS, Bar-Or A, Rice GP, Confavreux C, et al. A Phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology. 2006;66:894-900.

23. Ockenfels HM, Schultewolter T, Ockenfels G, Funk R, Goos M. The antipsoriatic agent dimethylfumarate immunomodulates T-cell cytokine secretion and inhibits cytokines of the psoriatic cytokine network. Br J Dermatol. 1998;139:390-5.

24. Loewe R, Pillinger M, De Martin R, Mrowietz U, Groger M, Holntho-ner W, et al. Dimethylfumarate inhibits tumornecrosis- factor-induced CD62E expression in an NFkappa B-dependent manner. J Invest Der-matol. 2001;117:1363-8.

25. Loewe R, Holnthoner W, Groger M, Pillinger M, Gruber F, Mechtche-riakova D, et al. Dimethylfumarate inhibits TNF-induced nuclear entry of NF-kappa B/ p65 in human endothelial cells. J Immunol. 2002;168:4781-7.

26. Kappos L, Gold R, Miller DH, MacManus DG, Havrdova E, Limmroth V, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;372:1463-72.

27. Noseworthy JH, Gold R, Hartung HP. Treatment of multiple sclerosis: re-cent trials and future perspectives. Curr Opin Neurol. 1999;12:279-93.

28. Coles AJ, Wing M, Smith S, Coraddu F, Greer S, Taylor C, et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet. 1999;354:1691-5.

29. Paolillo A, Coles AJ, Molyneux PD, Gawne-Cain M, MacManus D, Barker GJ, et al. Quantitative MRI in patients with secondary progressi-ve MS treated with monoclonal antibody Campath 1H. Neurology. 1999;53:751-7.

30. Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. Monoclonal antibody treatment exposes three mechanisms underlying the clinical course of multiple sclerosis. Ann Neurol. 1999;46:296-304.

31. Hirst CL, Pace A, Pickersgill TP, Jones R, McLean BN, Zajicek JP, et al. Campath 1-H treatment in patients with aggressive relapsing remit-ting multiple sclerosis. J Neurol. 2008;255:231-8.

32. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclero-sis. N Engl J Med. 2008;359:1786-801

33. Bielekova B, Richert N, Howard T, Blevins G, Markovic-Plese S, Mc-Cartin J, et al. Humanized anti-CD25 (daclizumab) inhibits disease ac-tivity in multiplesclerosis patients failing to respond to interferon beta. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:8705-8.



588 FMC. 2011;18(9):582-8

34. Wynn D, Kaufman M, Montalbán X, Vollmer T, Simon J, Elkins J, et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol. 2010;9:381-90.

35. Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D, Markowitz C, Shafer S, Kasper LH, et al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol. 2008;63:395-400.

36. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676-88.

37. Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, McLinskey N, Krupp L, Fox RJ, et al. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol. 2008;65:1443-8.

38. Naismith RT, Piccio L, Lyons JA, Lauber J, Tutlam NT, Parks BJ, et al. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclero-sis: a 52-week phase II trial. Neurology. 2010;74:1860-7.

39. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66:460-71.

40. Hutas G. Ocrelizumab, a humanized monoclonal antibody against CD20 for inflammatory disorders and B-cell malignancies. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9:1206-15.

41. Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, Kim L, Fidelus-Gort R, Kasper LH. Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neu-tralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebocontrolled, rando-mised, dose-ranging study. Lancet Neurol. 2008;7:796-804.

42. Castillo J, Milani C, Méndez-Allwood D. Ofatumumab, a second-gene-ration anti-CD20 monoclonal antibody, for the treatment of lymphopro-liferative and autoimmune disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:491-500.


Documents

Nuevos fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple