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NUTRICIÓN MOLECULAR Y METABOLISMO: ÚLTIMOS HALLAZGOS
PARA LA PREVENCIÓN A TRAVÉS DE LA ALIMENTACIÓN
FERMÍN MILAGRO
Dpto. Ciencias de la Alimentación y FisiologíaUNIVERSIDAD DE NAVARRA
PANDEMIAS DE OBESIDAD Y DIABETES:UN EVENTO RECIENTE
HIPERALIMENTACIÓN Y SEDENTARISMO
>50% de la variación del IMC
es dependiente de la genética.
>300 genes implicados en la obesidad.
<5% de los casos es obesidad monogénica
GENÉTICA
Ciencia que estudia la herencia, los genes y su variación
TIPO DE ENFERMEDAD CON COMPONENTE GENÉTICO
1.Monogénica: El desarrollo de obesidad no depende del ambiente. Genéticamente propensos (o resistentes) a enfermedad. Ej: algunos niños (pocas familias en todo el mundo)
TIPO DE ENFERMEDAD CON COMPONENTE GENÉTICO
2.Poligénica:Susceptibilidad a la obesidad/diabetes/ECV condicionada por el ambiente.Intervienen muchos polimorfismos, cada uno de los cuales tiene muy poca influencia. De este tipo son > 95% de los casos.
POLIMORFISMO . SNP (Polimorfismo de nucleótido simple)
La cadena de ADN en 1 difiere de la del ADN en 2 en un sólo par de bases
Los SNP constituyen >90% de todas las variaciones genómicas humanas y aparecen en promedio cada 1.300 bases (> 3x106 )
• Humanos idénticos 99,9 % a nivel de DNA
ESTUDIOS TIPO GWASESTUDIOS DE ASOCIACCIÓN DE GENOMA COMPLETO
Explican un porcentaje muy pequeño de la variabilidad inter-individual
Los 97 loci juntos explican alrededor de 5 kg de peso.
INTERACCIONES GENES-AMBIENTE
Interacciones extremadamente dinámicas:
SECUENCIA + AMBIENTE PREDISPOSICIÓN (% contribución)
Ordovás et al. Am J Clin Nutr. 2002;75:38-46.
Prevalencia de diabetes según el peso al nacer en indios Pima de Arizona
McCance et al. BMJ 1994; 308: 942–5
El peso al nacer se relaciona con el riesgo de diabetes tipo 2 en el adulto
PROGRAMACIÓN DEL DESARROLLO PERINATAL
Hales & Barker. 2001Diabetes tipo 2 Síndrome metabólico
PROGRAMACIÓN DEL DESARROLLO PERINATAL
Ozanne SE et al.. 2002
EL FENOTIPO AHORRADOR
K D Bruce, C D Byrne. Postgrad Med J 2009;85:614-621
DIETA Y EPIGENÉTICA:NUTRIEPIGENÉTICA
Modificaciones heredables de la expresión de los genes que NO se encuentran directamente
determinadas por la secuencia del ADN.
Los factores ambientales (dieta) pueden provocar modificaciones epigenéticas que son dependientes
de cada tejido y tipo celular.
Metilación del ADN
Modificaciones en las colas de las histonas
ARNs no codificantes (miRNA,…)
Tres tipos de modificaciones epigenéticas que regulan la expresión génica
1944-45El invierno del hambre
Estudio epidemiológico
PROGRAMACIÓN DEL DESARROLLO PERINATAL
Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: 485-91.
Peso más pequeño al nacer
Intolerancia a la glucosa
Enfermedad coronaria
Obesidad
Diferencias epigenéticas persistentes asociadas con la exposición prenatal a la hambruna.
La asociación fue específica para el periodo periconcepcional
Heijmans et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:17046-9
La ingesta de una dieta rica en grasa por los PADRES produce disfunción de las células β en las crías
Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6.
La dieta HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en los PADRES
a, Curva de crecimientob, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
b
Padres (dieta control o HFD diet)
La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosa
a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosab, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
Descendencia-Hembras (dieta control)
a b
TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL PATERNA
a
Las marcas epigenéticas se establecen durante el desarrollo embrionario perocambian durante nuestra vida, pudiendo heredarse a través de los gametos.
Gut P, Verdin P. Nature 2013; 502: 489–98
MECANISMOS DE LA HERENCIA EPIGENÉTICA
ADN
El ADN es un polímero de
nucleótidos y cada
nucleótido está formado
por un azúcar (la
desoxirribosa), una base
nitrogenada y un grupo
fosfato que actúa como
enganche
Metilo
METILACIÓN DEL ADN
DONANTES DE GRUPOS METILO
Betaina + Zn
BHMTHistonasCitosinas
Colina Metionina
Vit B6
Ácido fólico Vit B12
SAM
SAH
Pogribny IP et al. J Hepatol. 2009; 51:176-86.
Nùmero de sitios CpG No-Metilados
Una dieta baja en metionina, folato y colina induce esteatosis hepática en ratones y disminuye la metilación del ADN.
DIETA ADULTA QUE AFECTA AL EPIGENOMA
La suplementación de la dieta materna con donantes de metilo previene la transmisión transgeneracional de la obesidad.
Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379.
Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina y colina
Ratones Avy/a
El peso corporal se mantuvo constante en el grupo suplementado pero aumentó transgeneracionalmenteen el no suplementado (P=0.000006).
DIETA PERINATAL QUE AFECTA AL EPIGENOMA
H3
H3
H4
H4
H2A
H2A
H2B
H2B
aK
meK
meKmeR
meR
pS
uK
AR
bKAR
NAD+
Acetil CoAHATs
HDACs
Serina kinasaATP
Serina fosfatasaTreonina
KMTs
KDMs
SAM
biotinidasa holocarboxilasa sintasa
Biotinabiotinidasa
FOSFORILACIÓN
METILACIÓNLisina, arginina
ACETILACIÓN
BIOTINILACIÓN
ADP-RIBOSILACIÓN
Algunos compuestos bioactivos (ej., resveratrol, sulforafano, curcumina, genisteina) son
inibidores o activadores de las HAT y HDAC y alteran la expresión génica.
Hardy TM, Tollefsbol TO.Epigenomics. 2011; 3: 503-18
BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
TERAPIA EPIGENÉTICA (DIETA, ESTILO DE VIDA, FÁRMACOS)
DIETA EPIGENÉTICA ???
TERAPIA EPIGENÉTICA POR LA DIETA
La suplementación de la dieta maternal con genisteina induce alteraciones en el color del pelo de la descendencia (gen aguti) y protege del desarrollo de obesidad.
Dolinoy DC. Environ Health Perspect. 2006; 114: 567-72Genisteina
PERFIL EPIGENÉTICO
HERENCIA
EVENTOS PERINATALES
DIETA
ESTRÉS
ENFERMEDADES
OTROS FACTORES:InflamaciónEstrés oxidativoHipoxiaHormonasContaminantes…
Biomarcadores epigenéticos
Análisis, en muchísimos individuos, de las marcas epigenéticas
durante la infancia (o en sangre de cordón umbilical) y
asociarlas:
- con el desarrollo de enfermedades en edad adulta
- con la dieta y los factores ambientales del individuo
Objetivo:Predecir aquellos individuos con mayor riesgo de desarrollar obesidad / diabetes / etc...
Homogeneidad en el tipo celular, las condiciones de toma de las muestras y los métodos analíticos
Epigenome-Wide Association Studies (EWAS)Estudios de asociación de Epigenoma completo
Association statistics of type 2 diabetes genome-wide association studies. From Frayling, Nat. Rev. Genet., 2007
Este es el primer EWAS que analiza la metilación del ADN y el IMC.
El IMC está asociado a la metilación de HIF3A en sangre y tejido adiposo.
Altos niveles de metilación en POMC en la sangre de cordón umbilical se asocian a altos niveles de triglicéridos e insulina a los 7-9 años de edad.
Los microRNAs (miRNAs) son pequeños RNAs no codificantes que juegan un papel en la regulación de gran número de procesos biológicos a través de la inhibición de la expresión de los genes.
miRNAs
Los ratones administrados con AntagomiR-208a fueron resistentesa obesidad, hipercolesterolemia e intolerancia a la glucosa
Cell, 2012, 149, 671–683
miRNAs EXTRACELULARES
Zampetaki et al. Cardiovasc Res. 2012
Los miRNAs circulantes están contenidos en microvesículas.La mayoría de estos miRNAs aproceden de células sanguíneas.
No hay una dieta “óptima” para todos, sino un rango de dietas adecuadas que
dependen de las variantes genéticas, epigenéticas, metabólicas y culturales
de cada individuo.
NUTRICIÓN PERSONALIZADA
MARCAS EPIGENÉTICAS SECUENCIA GENÉTICA
ACTIVIDAD FÍSICA
GUSTOS Y FOBIASALERGIAS E INTOLERANCIAS
HISTORIA FAMILIAR ENFERMEDADES PREVIASCULTURA
Dieta personalizadaEXPRESIÓN DE miRNAs
MUCHAS GRACIAS !!!
