Dr. Francisco Pérez BravoLaboratorio de Genómica NutricionalDepartamento de NutriciónFacultad de MedicinaUniversidad de Chile

OBESIDAD:PREDISPOSICIÓN GENÉTICA O

AMBIENTE?

ENFERMEDADES COMPLEJAS Y MONOGÉNICAS

50 a 100 000 genes

POBLACIÓN GENERALX

OBESIDAD MONOGÉNICAGEN MAYOR

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD

OBESIDAD GLOBAL

1

2

3

4

Interaction gen - gen(epistasis)

Interacción gen - ambiente

GEN MAYOR

POLIGÉNICA/MULTIGÉNICA

GENES PROTECTORES

MUTACIÓN

HETEROGENEIDAD GENETICA EN OBESIDAD

Locus

Chr1

Chr 4

Chr21

Chr 19

E4

E2

APOERIESGO

AUMENTADO

RIESGO REDUCIDO

MECANISMOPOLIGÉNICO

HETEROGENEIDADALÉLICA

MECANISMO POR EPISTASIS GENÉTICA

RIESGO MULTIPLICATIVO

L s = l 2 x l 3

Riesgo aditivo

L s = l 1 + l 2 + l 3

PACIENTES CON ALTERACIONES MONOGENICAS

ANTES DEL TRATAMIENTO 3 MESES DE TRATAMIENTO 10 MESES DE TRATAMIENTO

ALTERACION EN GEN DE LEPTINA

ALTERACION EN RECEPTOR DE

MELANOCORTINA 4 (MCR4)

GENES, EVOLUCION Y ENFERMEDAD

1.- TRAZAR PATRONES DE MIGRACIÓN Y ANCESTROS HUMANOS

2.- IDENTIFICAR GENES QUE CONTRIBUYAN A LA ENFERMEDAD

3.- IDENTIFICAR GENES DE UTILIDAD PARA DIAGNÓSTICO Y TERAPIA

HOMBRE

MUJER

TIGRE

OSO

MACACO

FOCAMARMOTA

ELEFANTE MARINOMURCIELAGO

En el reino animal la obesidad esrarísima

Desde la perspectiva de la evolución elalmacenamiento de grasa representa una estrategia adaptativaTiene estrecha relación con la función

predestinada en cada individuo comohibernación y resistencia al frío

Causas Proximales: balance de energía, factores genéticos, composición de la dieta, actividad física, comportamiento alimentario factores endocrinos, factores inmunológicos factores psicológicos y factores socialesCausas Ontogénicas: Estadios de desarrolloCausas Evolutivas: aumento corporal, estacionalidad, aumento del tamaño cerebral, disponibilidad de alimentos, nichos de convivencia, sociedad contemporánea

CUALES SON LOS GRANDES PROBLEMAS DE SALUD HUMANA ?

OBESIDADENFERMEDAD CARDIOVASCULARDIABETESENFERMEDADES INFECCIOSASCÁNCERHIPERTENSIÓNENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

HUMANOS Y CHIMPANCESDIFIEREN EN SEIS DE LOS

SIETE PATRONES DE ENFERMEDAD

SEIS DE ESTAS SIETE ENFERMEDADES ESTÁN ASOCIADAS CON DIFERENCIAS EN LA DIETA DE AMBAS ESPECIES

¿ Es el alto consumo de grasa y azúcares culpable de todo ?

LA ALIMENTACIÓN CON GRASA FUE LA BASE DE NUESTRA EVOLUCIÓN

30 MILL. DE AÑOSPRIMATES ANCESTRALES

5 MILL. DE AÑOSAUSTRALOPITHECUS

2 MILL. DE AÑOSH. ERECTUS

2 MILL. DE AÑOSCROMAGNON

1 MILL. DE AÑOSH. SAPIENS

¿ Tenemos un problema de diseño ?

CONSUMO ENERGÍA

PREDISPOSICIÓNGENÉTICA

GASTO ENERGÍA

OBESIDAD

SOBREPESO

PARTICIÓN DE ENERGÍA

FORMACIÓN DE GRASA

ADIPOGÉNESIS

Sedentarismo

Contaminantes Virus Lactancia

Factor Prenatal Tabaquismo

CONSUMOENERGÍA

GASTO ENERGÍA

OBESIDAD

PARTICIÓN DE ENERGÍA

FORMACIÓN DE GRASA

ADIPOGÉNESIS

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA

SOBREPESO

Ambiente Físico Ambiente Social Nutrición

PREV

ALEN

CIA

GRASA CORPORAL

EL ESCENARIO EMERGENTE

Energía o Consumo de Grasa

Gra

sa C

orpo

ral

PREDISPOSICIÓN A LA OBESIDAD

PODEMOS MODIFICAR ESTA GENETICA DEFECTUOSA?

RESISTENTE PREDISPUESTO

IMC

AMBIENTE “OBESOGENICO”

AMBIENTE RESTRICTIVO

¿Papel de adiponectina en el fenotipo “Obeso sano”?

Ratones obesos que sobre-expresan adiponectina: mayor peso, pero más sanos que controles

Kim et al. J Clin Invest. 2007 4;117(9):2621-37.

Gran diferencia en el tamaño de los adipocitos

Baja infiltración de macrófagos

J. Neel’s en 1962 plantea la hipótesis del thrifty gene La evolución condujo a la selección de genes que

favorecen la conservación de la energía Esta condición aumentaba las probabilidades de

sobrevivencia durante períodos prolongados de carencia

El thrifty genotype es genéticamente vulnerable en un ambiente obesogénico

Ambientes vulnerables pueden ser la hipoxia y la restricción intraútero

ACTIVIDAD FISICA

BUSQUEDA DE ALIMENTO

CICLO ABUNDANCIA-CARENCIA(ALIMENTO)

CICLO TRABAJO-DESCANSO(ACTIVIDAD FISICA)

CONDICIONAMIENTO DE PROCESOS METABOLICOSDepósito energía

Metabolismo proteicoInsulina circulanteInsulino-sensibilidad

SELECCION DE GENESY GENOTIPOS

SOBREVIVENCIA MEJORADA

Genes AhorradoresEnergéticos

Genes Alta ActividadFísica

GENOTIPO AHORRADORReserva muscular

Mayor eficiencia en el manejo de Glucosa y TG

ABUNDANCIAALIMENTO

(Grasas y Fermentos)

CARENCIA ALIMENTOMAYOR ACTIVIDAD FISICA

(Efecto simultáneo)

Mayor reserva= mayor probabilidadde sobrevivencia para el siguiente

período de carencia

Actividad Física Exitosa(Cazador-Recolector)

CARROÑERO

CONTEXTUALIZANDO LA OBESIDAD DESDE LA PERSPECTIVA DE LA EVOLUCION

STRESS OBESOGENICO

La observación de la existencia personas que tienden a comer más que las personas de peso normal apoyaría este concepto

La capacidad “glotona” habría evolucionado de forma similar a la del thrifty genotype como ventaja evolutiva

Este concepto ha sido apoyado por diversos estudios que demuestran un componente genético hacia el consumo de grasa y energía

LDB Comp distance (Mb)0 50 100 150 200 250

A

1

0.1

0.01

0.001

0.0001

0.00001

P-v

alue

AMPD1 (p=0.00006)

LDB Comp distance (Mb)0 50 100 150 200 250

A

1

0.1

0.01

0.001

0.0001

0.00001

P-v

alue

AMPD1 (p=0.00006)

Otra vía para la conservación de la energía esmantener el gasto energético lo más bajo posible

El genotipo perezoso también podría incrementar suchance de sobrevivencia bajo ciertas condiciones

La presencia de componentes genéticos asociados a lainactividad física (fenotipo PAL) apoyaría esta hipótesis

12 14q32 Actividad Locomotora (Phillips et al, 1995)

12 14q32.33: 3 diff. Actividad Locomotora (Plomin et al, 1991)

9 15q24-25:PKM Actividad Locomotora (Phillips et al, 2002)

17 16p Actividad Locomotora después de estrés (Tarricone et al, 1995)

11 17q25: P4HB Actividad Locomotora (Radcliffe et al, 1998)

X Xp11.21:ALAS2 Actividad Locomotora (Radcliffe et al, 2008)

Gen CARACTERÍSTICA FENOTÍPICA Humano

Chromosome 2 map position, cM0 50 100 150 200 250

p-va

lue

0.001

0.01

0.1

1

AMBIENTE OBESOGÉNICO

IMC

OBESIDAD GENÉTICA (3-5%)

FUERTE PREDISPOSICIÓN (92 MILLONES?)

LEVE PREDISPOSITION (78 MILLONES?)

GENETICAMENTE RESISTENTE(27 MILLONES?)

PREDISPOSICIÓN A OBESIDAD EN AMBIENTE OBESOGÉNICO

FENOTIPO

ActividadFísica

Fumador ConsumoAlcohol

Dieta

GEN

gengen

gen

FrioCalor

Altitud

GEN

gen

CAUSAS GENÉTICAS Y AMBIENTALES EN EL FENOTIPO OBESO

ESTILO DE VIDAACTIVIDAD FISICA

OBESIDAD DIABETES

USA 80 % 62 %MEXICO 50 % 38 %

Los llamados “gorditos light”

HIPÓTESIS AMBIENTALES

Porcentaje poblacional con obesidadde 1961 al 2006. Fuente: NationalHealth and Nutrition Examination Survey

Porcentaje poblacional usuaria regular de bebidas con edulcorantes desde 1985 al 2004. Fuente: National Household Survey

Número de alimentos que contienen edulcorantes introducidos en el mercado americano de 1999 al 2004. Fuente: Mintel Market Analysis

OBESIDAD

GENETICA AMBIENTE

EPIGENETICA

EdadSensibilidad a NutrientesEjercicioAmbiente Intrauterino

CAMBIOS HEREDABLES EN LA EXPRESIÓN GÉNICA QUE NO VAN ACOMPAÑADOS DE CAMBIOS EN LA SECUENCIA DE DNA

¿ Por qué dos gemelos monocigóticos no desarrollan obesidad a igual material genético?

¿ Por qué dos gemelos monocigóticos no desarrollan obesidad a igual nivel de exposición

(ambiente externo) ?

Lo más probable es que estén operando mecanismos epigenéticos y de reprogramación que modulan la

expresión diferencial de genes de riesgo……….hasta qué etapa de la vida ?

GAMETOGÉNESIS CONCEPCIÓN NACIMIENTO CRECIMIENTO MADURACIÓN

EFECTOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL DESARROLLO

FACTORES AMBIENTALES QUE AFECTAN EL EPIGENOMA

DISRUPTORES ENDOCRINOSNUTRICIÓN

ESTABLECIMIENTO DEIMPRINTING

NUTRICIÓN

METILACIÓN PARENTAL

METILACIÓN ENLÍNEAS CELULARES

ESPECÍFICASMODIFICACION DE HISTONAS

EVIDENCIAS DE METILACIÓN ESPECÍFICA EN ESTUDIOS

COMPARATIVOS DE GEMELOS

INSUFICIENCIA UTERO-PLACENTALNUTRICIÓNESTRÉS MATERNO

NUTRICIÓN

OBESIDAD

El ambiente es capaz de modificar caracteres trans-generacionales ?

Metilación del DNA

Modificación de histonas

RNA de interferencia

La evolución es un proceso lento y gradual. Seleccionismo y gradualismo constituyen

la dupla fundamental de la teoría de Darwin

La adaptación de los organismos al medio se debe, no sólo a su impulso vital que los empuja

hacia una creciente perfección, sino a un mecanismo específico de ajuste al medio: la

herencia de los caracteres adquiridos

EL MÁS FUERTE

EL QUE MEJOR SE ADAPTA