XenotrasplantesModelosanimales

LanecesidadFaltadedonacinderganosCada10minutoshayunnuevopacienteenlalistadetrasplantes(USA)21personasmuerenesperandountrasplante(USA)da1:8

LaUnitedNetworkforOrganSharing(UNOS),estimaquesoloenUSA,msde123896personasesperanuntrasplanteLaUninEuropeaestimaquecercade59000personasestnenlalistadeesperaEnUSAhay8279donantes24mesesa30mesesdeesperaEnMxico,el30%delospacientesenlalistadeesperamuerenesperandountrasplantePersonasenlistadeesperaen2014esde19134En2011,1122personasenJaliscomurieronenesperadeunrganoEn2013serealizaron1587donacionesdepersonasfallecidasSeestimaque12personasmuerendiariamenteesperandounrganoMxico:lugar42anivelmundialendonacinderganos

CrneaCoraznPielMdulaseaPncreas

Sedistribuyendelasiguientemanera11251personasesperanrecibiruntrasplantederin7408personasesperanrecibiruntrasplantedecrnea411personasesperanrecibiruntrasplantedehgado42personasesperanrecibiruntrasplantedecorazn11personasesperanrecibiruntrasplanterin-pncreas8personasesperanrecibiruntrasplantedepncreas2personasesperanrecibiruntrasplantehgado-.rin1personaesperarecibiruntrasplantecorazn-pulmn

EstrategiaspropuestasTrestiposrganosartificialesDilisis,incrementalaexpectativadevida

Tienealtocostoylimitadacalidaddevida

Numerososefectossecundarios

MedicinaregenerativaRegeneracinderganoseingenieradetejidos

Regeneracindelcorazn(coraznbioartificial)

Matricesderganos(hgado,pulmnyrin)

XenotrasplantesDefinicin

Provienedelgriegoxenosquesignificaextranjero

Eseltrasplantedeclulas,tejidosurganosdeunaespecieaotra

Idealmenteentreespeciesprximas.Ej.Decerdoahumano

Talesmaterialessesuelenllamarxenoimplanteoxenotrasplantes

Adiferenciadeunalotrasplantequeesentreindividuosdelamismaespecie

HistoriaSehabatratadodetrasplantarsinxitodiversostejidosElprimerxenotrasplantefueelde1963dondesetrasplantaron13rionesdechimpancsa13pacientesconfallarenalUnpacientelogrsobrevivir9meses,elcualmuripordiferenciasentreelrindechimpancyhumanoEn1964setrasplantaronrionesdebabuinoahumano,peromurieronalos60dasporinfeccinEsemismoaoserealizuntrasplante

TablaDateSurgeonDonorSurvivalofgraft

En1970,elDr.Calneenbasealataxonomadelasespeciesescribi:LasespeciesconcordantesydiscordantesenxenotrasplantesEstaclasificacinestenbasealaseveridaddelarespuestainmunecuandoelrganodonadoesdeunaespecieyelaceptoresdeotraElmencionaanimalesconcordantescuandopuedenexistirviabilidaddeltrasplanteconinmunosupresinydiscordantescuandonoexisteLareaccinviolentaeinmediataquelobservlarefiricomoreaccinhiperagudalacualeslaclaveenlosxenotrasplantes

LasdificultadesdeltrasplanteRechazohiperagudodelxenotrasplante(HAR)Comienzaalospocosminutosahorasdelarevascularizacindelinjertoyesprimerobstculoparaeltrasplantederganosslidos

Elinjertoessensibleaisquemiadebidoalarespuestainmune

LareaccincomienzaporlaunindeXNAs(anticuerposnaturalesxenoactivos)delasclulasendotelialesdeldonador
Causaunaactivacindeunsistemacomplejoqueresultaendaoendotelial,inflacin,trombosisynecrosisdeltrasplanteElXNAesla-galactosa,gal--1,3Gal,tambinllamadaeleptope-Galproducidaporlaenzima-galactosiltransferasa,queestenelcerdoperonoenhumanosyprimatesElaceptorcomienzaaproduciranticuerposconocidoscomoanti-Gal,elcualesmsabundanteenelhumano.Iniciandounacascadainmunolgicaderechazoalinjerto

CascadasderespuestaElsistemainmuneexpresaunosreceptoresllamadosdereconocimientodepatronesasociadosapatgenos(PRRS)Ascomopatronesmolecularesasociadasadao(DAMPS)Estosinducenquesegenerenespeciesreactivasdeoxgeno,HSP,sulfatodeheparinaqueresultaenunapotenteactivacindelinflamasoma,regulacindetranscripcindegenesylaproduccindemicroRNAConduciendoalarespuestaproinflamatoriadelascitoquininas,interleucinas,quimioquininasEltrasplanteporsmismoiniciaeventosquecontribuyenasuautodestruccin.

ActivacindelasclulasTAnimalesquenotienenclulasTsonincapacesderechazareltrasplanteUsodeinmunosupresoresprevnyreviertenelrechazoalinjerto

Porqu?YaquelasclulasTactivanalasMHCyamolculasllamadasantgenosmenoresdehistocompatibilidadmiH

CoestimulacinModulanreaccionescomplementariasenlasuperficiecelularSondosfamiliasdemolculasB7

ReceptorTNF/TNF

EstasprotenasincrementanlaestabilidaddelasIL-2,promoviendolaproliferacindeclulasTparainducirlamuertecelularporapoptosis

Laseal3.Comienzaenlasllamadasbalsaslipdicas

Rechazovascularagudo

MecanismoSeobservadasosemanasposterioresalimplanteEscaracterizadoporinfiltracinyactivacinenelimplanteconmonocitosyclulaskillerCoagulacinintravasculardifusa,trombosiseinflamacinintersticialresultaenlaprdidadelimplanteAlgunosinvestigadorespiensanqueeslacontinuacindelaHAR,yaquehayunaumentodeanticuerpos,altosnivelesdeXNAs

Rechazocrnico

AlargoplazoNosehaestudiadobienculessonlasconsecuenciasyaquelosxenotrasplantesnodurandemasiadoEstacaracterizadoporunaprogresivaarteriosclerosismediadoporclulasTenelimplanteComoconsecuenciadelHAR

Incompatibilidadmolecular

CerdoaprimateDebidoalacascadadecoagulacinDebidoalatrombo-modulinadelcerdoseunealatrombinahumana,inhibiendolaspropiedadespro-coagulantesFactordetejido(FT)iniciacindelacoagulacinEstetieneunpapelmuyimportanteenlamicroangiopatatrombticaylaconsecuentecoagulopataquedestruyeelxenotrasplante

Seguridaddeltejido

NormasyriesgosSedebegarantizarlaseguridaddelxenotrasplante,xenoimplanteExclusindepatgenosdeltejido

Sedebenderealizarpruebasmuysensitivasparaidentificarelpotencialdenuevasinfecciones

RiesgosDezoonosisesaumentadaporelusodeinmunosupresin

Viruslatentespotencialmentedainosparaelaceptorcomoparalasociedad

Laexclusindetodoslospatgenosdelxenoimplanteesdesdeelcuidadodelcerdo(granjas)

Losanimalesseobtienenporcesrea,bajounestrictosistemadelimpiezayasepsia

Aestesistemaseleconocecomo(SPFoSpecificPathogenFree),condicionesespecficaslibresdepatgenos

Anas,existeelriesgodetransmisindevirus,enespecialde3:

Retrovirusdereplicacincompetente(PERVs)

PERV-A,PERV-ByPERV-C

Loscualespuedeninfectarclulashumanas

Ademsestelriesgodelcitomegalovirusporcinoyporcinoherpeslinfotrpico(PLHV)

AlparecerpuedeocurrirunarecombinacinentreHHV-8yPLHV-1

ModelosanimalespequeosParaelestudiodexenotrasplantes

IntroduccinSonusadosparaestudiarlapatognesisderechazodeltrasplanteRechazohiperagudo,rechazovascularagudo,rechazocelularagudoyrechazocrnicoBeneficios:Bajocosto,cuidadosfcilesydisponibilidaddeanimalestransgnicos,anticuerposyprotenasDesventaja:DifcildeextrapolaraanimalesmsgrandesyhumanoElmodeloidealdeusoeselcerdo,yaquesusrganosyfuncinsonentamaosimilaraldelhumano

RechazohiperagudoSeutilizanparesdiscordantesdeespeciesCuyosaratas,ratnaconejo,cuyoaratn

Oespeciesconcordantes:Solosielaceptorhasidopreviamentepre-sensibilizadoaldonadorInyeccionesdeesplendiocitosdeldonadorpor14dasAnticuerposanti-galactosaderatnseencuentraenun60%ydeun70%a90%enelcerdoRatonesknockoutquenoexpresan-(1,3)galactosa,seobservamenosxenoanticuerpos

Elmodeloderatnaconejo,eselmejorparaelestudiodelapatognesisdeHARCorazonesderatonessontrasplantadosaconejosadultos,elcualsobrevivede37a40minutosSeencuentranaltosnivelesdexenoanticuerposLasventajasesqueesmuysimilaralascaractersticasdecerdoaprimateydelaexistenciaderatonestransgnicosLadesventajaesquehaypocosconejostransgnicosyfrmacos,teniendoladificultaddeloscuidadospost-operatorios

Elmodelodecuyoarata,eltrasplantedecoraznalarataalospocosminutostieneHAR,incluyendotrombosisyprdidadelimplanteSepensabaqueestareaccinesdependientedexenoanticuerposperosedescubriquehayunHARmediadoporunavaindependientedexenoanticuerposLocualpuedeserunaposibilidadpararesolverelproblemadeHARenelmodelocerdoaprimate(elideal)

RechazovascularagudoLafaseagudadelrechazoestcaracterizadaporrechazovascularmediadoporclulasSepuedeestudiarsoloenespeciesconcordantes,yaquediscordanteseltrasplanteesdestruidoporelHAREjemplos:Hmsterarata,rataaratnyratnarataModelosdexenotrasplantesdepiel,paraelestudiodeinmunosupresinEsdefinidocomo:Unrpidorechazovascularagudodentrodelas24a28horas

Dehmsterarata,eselmodeloclsicodondesedaelrechazoalos3-4dasElrechazoesmediadoporelsistemainmuneEstemodelotambinpuedeserestudiadoelefectodelainmunosupresin,quepuedenincluirirradiacindelinfocitos,ciclosporinaytacrolimus(FK506)ydondeelrechazoesalos4.10.1das

Derataaratnyderatnarata,seutilizaparaverlapatognesisdelrechazo

RechazocrnicoEsdifcilestudiaryaquelosimplantesnoduranmuchoExistenpocosmodelosUngruporeportunxenotrasplantedecoraznconcambioshistolgicospareadosalosderechazohumanoModelosdehmsteraratadeLewis,dondesetrasplantuncmdeaortadehmster,desarrollodearteriosclerosisalda21,lacualfuereducidoporusodeciclosporina

ModelosanimalesgrandesIntroduccinActualmentesecentranlosesfuerzosportenermodelospreclnicosparaxenotrasplantesDondeeldonadoridealseaelcerdoDebidoaqueesdefcilcuidadoycrianzasLosrganossonsimilaresentamaoyfisiologaalosdehumanosConriesgodezoonosis

Babuinos,eranconsideradosbuenosdonadoresporsuproximidadconelhumanoMonos,comoelchimpancnoseusanporconsiderarseunaespecieenpeligrodeextincinDuranteuntiemposeusbabuinosamono,peropordebatesticosseelimin

RechazohiperagudoyvascularModelosexvivo,dondeperfundeelcorazn,hgadoopulmonesdecerdo,proveeninformacinadicionalalrechazoDecerdoamonoydecerdoababuino,sonlosdosmodelosmscercanosatrasplantesdecerdoahumanoyaquecerdossondiscordantesalastresespeciesLaventajadelbabuinoesqueesmsgrande(10a15kg),permitiendoqueeldonadorseauncerdomaduroyconmayorcontroldelaanestesiaydebidoalgranvolumensanguneopermiteelestudiopost-quirrgicoTambintienesnivelessimilaresaanti-Galqueloshumanos

SehanexploradotresestrategiasexperimentalesdecerdoaprimateLadeplecinoneutralizacindelanticuerpoanti--Gal

Lainhibicindelasvascomplementarias

Elusoderganosdecerdosconingenieragenticaqueexpresanprotenasregulatoriasdehumano

Corazonesdecerdostransgnicos,carentesdeCDS9noexpresanrechazohumoralypuedensobrevivirenprimatesModelodecerdoababuino,untrasplantedecoraznConprotenascomplementariasCD46logrsobrevivirpor23das,conausenciadedepsitosvasculares

Derataamono,unmodelodiscordanteElcoraznderatasetrasplantademaneraheterotrpicaenlaingledelmono,mostrunareaccinhiperagudaalos5.41.4minutosVentajaEslaviabilidadyelbajocostodelasratasLasimilaridaddelareaccinhiperagudaobservadadecerdoaprimate

Implantedevenadecerdoaprimate,modeloparaelestudiodeinteraccionesmolecularesdelxenotrasplanteconclulasendotelialesSeremuevenlasvenasfemoralesdelaspiernasdelcerdoyseligan(anastomosis)aunadelasvenasfemoralesdelmonoaceptorVentajaSimplicidaddelaoperacinyfcilobtencindebiopsiasymuestrasparaanlisis

RechazocrnicoCartlagodecerdoamonoEsparticularmentedifciltenerunmodeloyaquefallaporelHARQuesemantengaelimplantehasidohasta1messecaracterizapor:migracindelinfocitosT,macrfagosyeosinfilosPerohastaelmomentonoseconoceunmodeloderechazocrnicoosiesteessimilaralrechazodelcartlagoencerdos

XenotrasplantescelularesIntroduccinEltrasplantedeclulasanimalesahumanospuedesertilenciertasenfermedadesenlasquelacausaesporladeficienciadeclulasodelproductodeestaclulaEntreellassepuedeencontrar:Clulaspancreticasdecerdoparadiabetesmellitus

Hepatocitosparafallaagudadehgado

ClulasdopaminrgicasparaEP

Seveoptimistaelusodeestas,porquenosenecesitandevascularizacinporloquelaHARnodeberadeocurrirPorloqueelusodeinmunosupresinserasuficiente

Zonadegliosis-Cicatrizacindelcerebro

ClulaspancreticasTrasplantesdepncreasfetalsehahechoenmodelosdeanimalespequeosygrandesModeloderatndiabticonoobeso(NOD):(gentico)Estedesarrollaladiabeteshastalasemana12Tienemuchasemejanzaconladiabeteshumanayaquemuestrapatognesisautoinmune

Decerdoaratn,seutilizaparaestudiarmecanismodeencapsulacindelasisletasSeutilizanratonesC57/B16(farmacolgico)Seinducediabetesconinyeccinipde160mg/kgdeestreptozotocinadurante7-10dasLasisletaspancreticassonimplantadasdentrodeunacpsuladeldonador

Modelousadoparaestudiarlosefectosdelainmunosupresin

HepatocitosSepuederealizarcontrasplanteopormediodeuncircuitoextracorporalSeestinvestigandoelusodecirculacinextracorporaldehepatocitosporcinos,ascomoeltrasplantedehepatocitos

Enunmodelodecerdoarata:LoshepatocitosfueronpurificadosyencapsuladosenmembranasdedilisisyseimplantarondentrodelacavidadperitonealLoshepatocitosfuncionarondespusde15das

TejidoneuronalInvestigacinparaEPyHuntingtonTrasplantedeclulasembrionariasdopaminrgicasdecerdoaprimatesharestauradoeldficitSeestimaqueunmnimode100000neuronasdebensobrevivirencadahemisferioparaobservarbeneficiosclnicos

ElmodelodeembrincerdoarataSeobtienenalos275daslasclulaseimplantacinenelestriadoSeobservanconexionesneuronales,ascomomejoraenlosdficitsasociadosalaEP

Elcerebropareceserpromisorioparalosxenotrasplantesyaqueestsegregadodelsistemainmune

CerdosmodificadosgenticamenteModificacionesacerdosEnelao2003seelaborelcerdoGTK0(genparalagalactosiltransferasa)Reduceelrechazohiperagudo

ConelusodeinmunosupresinSeleshalogradomantenerelimplantepormstiempoEstefalladebidoaunadisfuncinenlacoagulacinentreelaceptoryeldonadorSelehaasociadoincompatibilidaddelossistemasdeanticoagulacin

ModelosenNeurocienciasReproduccindecondicionesInducidaFrmacosPermanenteDaoirreparable

TemporalBloquearGenticaKnockoutPermanente

Introduccin(22milmillonesdeneuronas)Elcerebrohumanoesdelosrganosmenosentendidosporloquecuandoenfermalascienciasmdicasseencuentranenunasituacincomplicadayaqueparaprevenirocuraresnecesariotenerunconocimientodecmofuncionaencondicionesnormales,paraastenerunaideaenlapatologaEsteproblemasesolucionarasiexistieranmodelosanimalesActualmentelosquehayestnplagadosdeproblemasquetericasprcticasydenaturalezatica

ComparacinentreespeciesUnretoenneurocienciasesidentificarlasdiferenciasysimilitudesentrelasespeciesMuchasestructuraspuedennotenersignificanciaencuantoasuorganizacin;peromuchasotrasstienenunadiferenciaimportante:entreellaselreadeBroca,cortezafrontalyprefrontalAnas,sehallegadoalaconclusinquelosmodelosanimalessiproveeninformacinnecesariaparahacerunaadecuadacomparacinentrelaestructurayfuncinconladelhumano

SeleccindelaespecieComparativodelaneuroanatomaMsdelasconsideracionesticas,prcticasyfinancierasEjemplo:UsodelMPTP(Solomonosaratones,MPTPsonlassiglasdelaneurotoxina1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)SoloenprimatesyratonesPerolasconcentracionesparalosratonessonmsaltasqueenprimates

EvaluacindelavalidezLavalidezpredictivaimplicaqueelconocimientodelamanipulacinesproporcionalalestadopatolgicoyestavaatenerunefectosimilarenmodeloManipulacionesquesesabequeprecipitanoexacerbanundesrdendebendeprecipitaroexacerbarenelmodeloanimalAscomolamanipulacindeberevertiraunaconductanormaltantoenhumanocomoenelmodelo

SensibilidadfarmacolgicaLasensibilidadteraputicaaunfrmacoesuncriterioesencialparaeltestElfrmacoquefuncionaenhumanosdebedeserefectivoenelmodeloyadosisquepuedansercomparadasconlausadaporlaclnica

LaspreguntassinrespuestaparaanimalesenneurocienciasQuserequiereparaunmodeloanimalenpsiquiatraoneurologa?Quseconsideracomounmodeloanimalrazonable?Qutipodeanimalessepuedenconsiderarcomoforzados?Qusenecesitaraparayanousarestosmodelos?

ModelosHomlogosLossntomasquemanifiestaelanimalylacausa,sonidnticasalossntomasylacausaenloshumanosSolosepuedenconsiderarassndromesporlesin

IsomrficosLossntomasquetieneelpacienteyelanimalsonsimilares,perolacondicinnoesprovocadaporlosmismoseventoscomolosquecausanlacondicinhumana

ptimoSintomatologacomparable,etiologacomparable,neurofisiologacomparableyefectoconcordanteconlosfrmacos

AplicacionesLosmodelosanimalessontilesendosaspectos:Paraserusadosparaprobarnuevasterapias(frmacos)durantelasfasestempranaseintermediasdesudesarrollo

Sonusadasenelprocesoparadesarrollaryprobarnuevashiptesisacercadeenfermedadesneurolgicasopsiquitricas

EngeneralacercadeunsustratoneuronalespecficoConrespectoalaterapialoqueseevalaessieseficienteparaprevenir,mejoraroeliminarlossntomasyquepartedelaterapiaestasociadaenlosefectossecundarios

ModelosanimalesEnfermedadesneurodegenerativasEnfermedaddeParkinsonModelosfarmacolgicosTransitorio

+UsodereserpinaycuantificacinporeltestdelabarraPermanentes

+6-OHDA,MPTP,pesticidas+Mltiplescuantificacionescomo:campoabierto,pruebadegiro,pruebadelaescaleraGentica

AutosmicodominanteSobreexpresindelasmutacionesalosgenesdealfasinuclenayLRKK2AutosmicorecesivoKnockoutoknockdownparaparkina,DJ-1,PINK1

Modelosroedores

ModelosanimalespsiquiatraDesrdenesneuropsiquitricosLautilidaddelosmodelosanimalessebasaenlaidentificacindeposiblesfenotiposneurocognitivosoneurobiolgicosSevuelvemuyimportanteelconceptodevalidezentrminosdeetiologa,tratamientoysntomasparalaprediccindelosefectosdeunadrogaenlaclnicaSevuelvecomplicadolavalidezdelosmodelosenestetipodeenfermedadesadiferenciadelosneurolgicos

BsquedadeendofenotiposMarcadoresintermediariosentrelossntomasylascontribucionesgenticas

DesrdencompulsivoimpulsivoSonunafallaenlasfuncionesinhibitoriasIncluyenlaadiccinadrogas,dficitdeatencinconhiperactividad,comedorescompulsivos,obsesivo-compulsivo,TOC

AdiccinadrogasSebuscaquelosmodelosanimalesrepliquenlascaractersticasdelaadiccinenhumanosBsqueda(craving)Consumodedrogas(compulsin)Sndromedeabstinencia

PrincipioCondicionamientoclsico(Pavlov)Condicionamientooperante(Skiner)

ParadigmaAutodeterminacinProcesodememoriayaprendizajeModelodeextincin

EsquizofreniaHastaelmomentonohayunmodeloDebidoaserunaconductamuycomplejaynosehaencontradounarelacindirectaconalgunosgenes

SehanpropuestovariosentreellosDISC1LospocosmodelossonratonestransgnicosConmutacinenDISC1Conalgunosavances

Elmodeloenesquizofreniadebedecontener:CambiosneuropatolgicosCambiosenconducta

Cuantificadospor:Margen,inmunocitoqumica,microscopa,ansiedad,depresin,aplanamientoafectivo,aprendizaje

AnsiedadydepresinLosmodelosanimalessontilesparaelucidarlosmecanismosneurobiolgicosyeltratamientodeestasenfermedadesElproblemaesqueestosmodelossehacenenadultosysehaobservadoqueel28.8%apareceenlaadolescencia