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PENFIGO
¿Qué es el Pénfigo?
El Pénfigo es una rara enfermedad del sistema inmunológico que ataca las
membranas mucosas.
En una persona con pénfigo, el sistema inmunológico falla y percibe a las células
de la piel y las mucosas como ajenas, produciendo autoanticuerpos que las
atacan. Cuando esto pasa, las células de la piel se empiezan a separar una de
otra. Esto sucede por que la piel se queda sin la submembrana o cemento que
une a las células, causando algunas lesiones como excoriaciones, llagas,
ampollas, y otras manifestaciones parecidas a las quemaduras que no cicatrizan.
En algunos casos estas ampollas pueden llegar a cubrir gran parte del cuerpo. El
pénfigo es una enfermedad de por vida. Si se deja de tratar y las ampollas o llagas
se esparcen o se infectan, pueden causar la muerte. En la mayoría de los casos,
con un tratamiento adecuado, la enfermedad puede ser controlada.
¿A quién le da el Pénfigo?
Ciertas personas tienen predisposición genética a la enfermedad, pero se
desconocen las causas de su origen. Así mismo solo ciertas personas son
atacadas por este mal. Ciertos medicamentos y químicos han sido asociados
como causantes de la enfermedad en algunas personas, pero las causas exactas
de su origen siguen siendo desconocidas.
La enfermedad no es contagiosa y tampoco se transmite entre personas por
contacto, transfusiones sanguíneas u otra clase de fluidos. Dos personas en una
misma familia raramente son afectadas por la misma enfermedad. La enfermedad
ataca a hombres y mujeres por igual, sin embargo la mayor cantidad son
áfectados después de los 35 años de edad y raramente es detectado en niños.
La enfermedad no tiene correlación con el origen o cultura de la persona afectada.
Sin embargo, algunos grupos étnicos como los Judíos del Este de Europa, gente
del Mediterráneo e Hindús son más propensos a la enfermedad.
El número anual de casos nuevos diagnosticados con la enfermedad está, entre 5
por cada cien mil personas, y 1 por cada millón, dependiendo del la etnicidad de la
persona y el tipo de pénfigo.
Existen tres tipos principales:
• Pénfigo vulgaris (PV)
• Pénfigo foláceo (PF)
• Pénfigo paraneoplasico (PNP)
El tipo de pénfigo es determinado por el tipo de submembrana que está siendo
atacada por los anticuerpos, y la parte del cuerpo donde la epidermis está siendo
atacada.
Pénfigo Vulgar (PV)
Es la forma clínica más común de pénfigo y representa un 85% del total. Se
caracteriza por ampollas intraepidérmicas flácidas que se originan por acantolisis.
Suele afectar a individuos entre la 3ª y la 5ª década de la vida, sin predilección de
sexos.
Patogénesis
Se produce por autoanticuerpos frente a glucoproteinas transmembrana que
forman parte de los desmosomas, mecanismos de anclaje de los queratinocitos
entre sí. Las glucoproteinas que actúan como antígeno son la desmogleina 3 en
los pacientes con lesiones exclusivamente cutáneas y la desmogleina 1 y
desmogleina 3 en pacientes que asocian clínica en mucosa oral. La unión del
autoanticuerpo al antígeno rompe los desmosomas originando despegamiento de
los queratinocitos. A este tipo de despegamiento se le denomina acantolisis.
Clínica
Se presenta como una erupción de vesículas y ampollas flácidas, que se rompen
fácilmente, lo que origina áreas denudadas, erosionadas, dolorosas, con tendencia
a sobreinfección. Las lesiones suelen iniciarse en mucosa oral, luego aparecen en
cuero cabelludo y cara y progresan hacia cuello y parte superior de tronco.
Pueden haber erosiones en boca, nariz, laringe, faringe, vagina o cérvix. Es
característico el signo de Nikolsky positivo (se producen ampollas al cabo de unas
horas de friccionar la piel). También es frecuente la afectación ungueal, con
paroniquia y onicolisis. Las lesiones curan sin dejar cicatriz a no ser que exista
sobreinfección secundaria.
Diagnóstico
Histología: Ampolla intraepidérmica, por encima de la membrana basal, en el
interior de la cual se aprecian queratinocitos sueltos, redondeados, flotando. El
suelo de la ampolla esta formado por una hilera de queratinocitos unidos a la
membrana basal dando una imagen típica en “hilera de lápidas”. Puede
observarse un infiltrado inflamatorio mixto en dermis.
IFD: Depósitos intercelulares de IgG en casi el 100% de los casos y de C3 en el
50%.
IFI: Anticuerpos circulantes del tipo IgG.
Tratamiento
Para parar las ampollas producidas por el pénfigo, hay que usar medicamentos
para detener la actividad inmunológica. Existen varios medicamentos que pueden
ser usados en el tratamiento de PV.
• Corticosteroides – Pronta y suficiente dosis de los mismos, normalmente
corticoides sintéticos o anti-inflamatorios o anti-alérgicos, son usados para
controlar el PV. Una vez que las ampollas son controladas, la dosis debe reducirse
para minimizar efectos secundarios. En la mayoría de los casos son necesarias
pequeñas dosis de mantenimiento de corticoides para mantener la enfermedad
bajo control.
• Medicamentos que inhiben el Sistema Inmunológico – Medicamentos que
atacan al sistema inmunológico (inmunosupresores) son frecuentemente usados
en combinación con corticosteroides. Los más comúnmente usados son:
o Azatriopina (Imural ®)
o Micofenolato mofetil (CellCept ®)
o Ciclofosfamida (Cytoxan ®)
o Metotrexate
o Ciclosporina
• Medicamentos Adicionales – Otros medicamentos que pueden ser usados son:
o Inmunoglobulinas Intravenosa (IVIg)
o Antibióticos
o Dapsona ®
o Inyecciones de Oro.
Pénfigo Foliáceo (PF)
Asi como el PV, el pénfigo foliáceo, o PF, también es causado por ataques de
auto-anticuerpos a la submembranas. Solamente la submembrana 1 provoca el
PF y las ampollas ocurren en la parte superior de la epidermis. Por motivo que las
ampollas son solamente superficiales, estas son menos dolorosas que las
causadas por el PV, por lo que los pacientes con PF no presentan ampollas en la
boca o en otras membranas mucosas.
Presentación más común:
Las ampollas causadas por el pénfigo foliáceo normalmente aparecen como llagas
o ampollas en la cara o en la cabeza y posteriormente se extienden al pecho,
espalda y en otras partes del cuerpo. A diferencia del PV, los pacientes de PF no
presentan ampollas o llagas en la boca o en otras membranas mucosas.
Tratamiento
El tratamiento unicamente con corticoides vía oral, puede ser suficiente en los
casos de PF. Los inmunosupresores y otros medicamentos usados en el
tratamiento de PV pueden ser usados si se consideran necesarios. Un
medicamento que puede ser efectivo en algunos casos de PF es una medicina
anti-malaria conocida como hidroxicloroquina (Plaquenil®).
Pénfigo Paraneoplásico (PNP)
El pénfigo paraneoplásico, o PNP, es el mas raro y peligroso de los pénfigos. Al
igual que el PV, el PNP es causado por la producción de auto-anticuerpos que
atacan la proteína de las células de la piel y las membranas mucosas. El pénfigo
paraneoplásico siempre es asociado con la manifestacion de tumores, los cuales
en la mayoría de los casos son malignos. Usualmente los tumores son
diagnosticados al mismo tiempo en el que los eventos de PNP ocurren. En
algunos otros casos el PNP nos conlleva a la búsqueda de tumores ocultos
Manifestacion más común
La presencia de llagas dolorosas en la boca, labios y lengua son siempre típicas
de el PNP. Otras lesiones en la piel pueden ser una variante. Adicionalmente, a
diferencia del PV y el PF, el PNP puede también afectar a los pulmones. Es
importante detectar esta rara variante de la enfermedad ya que se presenta de
manera diferente al PV y PF.
Tratamiento
Corticoides o inmunosupresores son usados para el tratamiento de PNP.
Recientemente la terapia “biológica” usando anticuerpos monoclonados (Rituxan)
también han sido usadas. Ocasionalmente, el remover el tumor puede ayudar al
tratamiento de la enfermedad.
¿Como son Diagnosticadas estas Enfermedades?
Para diagnosticar el pénfigo se requiere:
1. Obtener una historia clínica del paciente, examinar y localizar
cuidadosamente las lesiones en la piel o mucosas del paciente.
2. Tomar una biopsia de una lesión y hacer un análisis profesional de la misma.
Ésta es la única forma de poder ver las características particulares del pénfigo y
determinar su diagnóstico.
3. Llevar a cabo una prueba de inmunofluorescencia directa o un rexámen de
anticuerpos para evaluar la submembrana.. La presencia de los auto-anticuerpos
en la biopsia indican la presencia de pénfigo.
4. Hacer una prueba de inmunofluorescencia indirecta, la cual mide los auto-
anticuerpos en la sangre. Esta prueba se usa para obtener un mejor entendimiento
y/o conocimiento del desarrollo de la enfermedad. Adicionalmente existe un
examen llamado ELISA, que es mas sensitivo pero no esta disponible ni lo pueden
desarrollar la mayoría de los laboratorios.
Por su rareza, el poder diagnosticar el pénfigo es en sí una dificultad y su
diagnóstico es poco común. Un diagnóstico a tiempo permite un tratamiento
satisfactorio y niveles bajos de medicamentos.
Penfigoide ampolloso
Casi siempre afecta a mayores de 60 años. Se trata de una enfermedad
ampollosa crónica autoinmune causada por la unión de autoanticuerpos tipo IgG y
complemento C3 al antígeno del penfigoide, una glucoproteina transmembrana de
180 (antígeno menor) o 230 kD (antígeno mayor, desmoplaquina I) situada en los
hemidesmosomas del queratinocito basal, a nivel de la lámina lúcida. Aunque se
había dicho que el penfigoide podía ser paraneoplásico, existen estudios
epidemiológicos que demuestran que el incremento de carcinomas asociados se
debe unicamente a que ambas patologías, el penfigoide y el cáncer, se dan con
mayor frecuencia al mismo grupo de edad.
Patogénesis
Se cree que la unión de los auto anticuerpos IgG al antígeno del penfigoide
produce activación del complemento, lo que da lugar a la síntesis de C3a y C5a
que causan desgranulación de los mastocitos. Éstos a su vez liberan mediadores
entre los que destaca el factor quimiotáctico de los eosinófilos. Los eosinófilos
reclutados liberan enzimas lisosomales que destruyen los hemidesmosomas y los
filamentos de anclaje con lo que se separa la unión dermoepidérmica en la lámina
lúcida.
Clínica
Se caracteriza por lesiones ampollosas grandes y tensas de contenido seroso o
serohemático, localizadas o generalizadas, con distribución preferente en flexuras
y que curan sin dejar cicatriz residual. La aparición de ampollas puede ir precedida
de un cuadro urticarial o eczematoso. Pueden ser o no pruriginosas. En cerca del
30% de los casos existe afectación mucosa (generalmente mucosa oral).
Diagnóstico
El diagnóstico se establece por criterios clínicos, histológicos e inmunopatológicos.
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En el estudio histológico de la biopsia cutánea de una ampolla se observa una
hendidura subepidérmica en el interior de la cual se aprecia un rico infiltrado
inflamatorio mixto con predominio de eosinófilos que también abundan en la
dermis.
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Mediante inmunofluorescencia directa se comprueba la existencia de depósitos
lineales de IgG y/o C3 en la región de la membrana basal.
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La inmunofluorescencia indirecta, utilizando fluido de la ampolla u orina, pone de
relieve en cerca de la mitad de los pacientes la existencia de IgG y/o C3
circulantes.
Tratamiento
La mayoría de expertos recomiendan el uso de corticoides sistémicos como
tratamiento inicial de un penfigoide extenso. Se recomienda prednisona (Dacortin),
empezando por una dosis de 0.5 mg/kg/d. Esta dosis se incrementa de un 20 a un
50% cada 5-7 días hasta que se consigue detener la aparición de nuevas lesiones.
A partir de este momento la dosis se reduce de forma paulatina, a razón de unos
10 mg semanales hasta conseguir la dosis mínima suficiente de mantenimiento.
Las dosis elevadas de corticoides no están exentas de morbi-mortalidad, en
especial en este grupo de edad. Pueden causar osteoporosis, sangrado digestivo,
hiperglucemia, hipertensión y facilitar el desarrollo de una sepsis, responsable
principal de la mortalidad de los pacientes con penfigoide durante el primer año de
evolución de la enfermedad.
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Algunos autores recomiendan empezar el tratamiento con corticoides tópicos de
elevada potencia, incluso en casos de penfigoide extenso. Se aplica una crema de
propionato de clobetasol al 0.05% (Clovate) dos veces al día por toda la superficie
cutánea. Este sistema produce más efectos secundarios locales (atrofia,
telangiectasias, hematomas) pero al parecer la mortalidad es más baja y la
recuperación más precoz. Muchos dermatólogos empiezan con corticoides tópicos
en los casos de penfigoide localizado o poco extenso.
Aunque existe mucha menor experiencia y no hay estudios randomizados, se han
publicado algunas series de buena respuesta del penfigoide al tratamiento con
antibióticos y nicotinamida. Podemos utilizar la eritromicina (Pantomicina) a dosis
de 1000-3000 mg/dia en adultos, con la que se consigue una mejoría clínica en un
plazo de 1-3 semanas. También se ha ensayado con buenos resultados la
doxiciclina (Vibracina) a dosis de 200-300 mg/día, la minociclina (Minocín) a dosis
de 100-200 mg/día y la nicotinamida a dosis que oscilan entre 500 y 2500 mg/día.
Se aconseja el uso de corticoides tópicos de modo concomitante.
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Si no se obtiene respuesta en 2 o 3 semanas, se añaden inmunosupresores. El
más utilizado es la azatioprina (Imurel). Suele utilizarse como adyuvante de los
corticoides sistémicos, aunque también se ha descrito su utilización en
monoterapia en algunas series. La dosis más utilizada es 1-2 mg/kg/día.
Previamente debemos determinar los niveles de la enzima tiopurin
metiltransferasa (TPMT), de cuya actividad depende la eficacia y los efectos
secundarios de la azatioprina. Una vez obtenida la estabilización del cuadro,
cuando ya no aparecen nuevas ampollas y las existentes se han secado, se
reduce la dosis de corticoides hasta llegar a la mínima suficiente (habitualmente 5-
10 mg a días alternos). Seguidamente se reduce la dosis de azatioprina lo máximo
posible (habitualmente 50 mg/48 horas). Estas dosis se mantienen durante unas
semanas o meses hasta comprobar que el penfigoide no tiene actividad. En este
caso podemos intentar suprimir ambos fármacos lentamente. No es raro que al
cabo de unos meses el penfigoide se reactive y tengamos que empezar
nuevamente el tratamiento. También se ha descrito una buena respuesta a
ciclofosfamida (Genoxal) a dosis de 100 mg/día, a metotrexate, 5-10 mg/semana,
clorambucil (Leukeran) 0.1-0.15 mg/kg/dia durante 2 semanas con disminución
progresiva de la dosis, ciclosporina (Sandimmun Neoral) a dosis altas, superiores
a 6 mg/kg/día, mofetil micofenolato (Cellcept) 0.5-1 gr 2 veces día e
inmunoglobulinas intravenosas (Inmunoglobulina polivalente) 0.4 mg/Kg durante 5
días. En algunos casos se ha ensayado con buenos resultados la plasmaféresis.
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Todos estos fármacos pueden producir efectos secundarios graves por lo que
deben ser manejados por un experto.
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En algunos casos pueden ensayarse las sulfonas (Sulfona oral Esteve) a una
dosis de 100-200 mg/d antes de iniciar los inmunosupresores, ya que su toxicidad
es menor. Nosotros la utilizamos como fármaco de segunda línea. Antes de
comenzar debemos solicitar los niveles de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en
sangre ya que, en caso de déficit, la sulfona puede producir una anemia hemolítica
severa, muy superior a la hemólisis que causa habitualmente, que se detecta por
una reducción de los niveles de hemoglobina en 2 o más puntos. La sulfona puede
causar además daño de la función renal y hepática y alteraciones neurológicas.
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Para decidir el tratamiento se ha de tener en cuenta que el curso del penfigoide es
más benigno que el del pénfigo y en ocasiones es autolimitado.
