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Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

1

INFORME

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Principio activo: Dexibuprofeno

Especialidades: Seractil, Atriscal

Fecha de la última revisión: Diciembre 2001

Revisores: Horga JF, Lasso de la Vega MC, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Seractil

ELABORADO POR:




MEDICAMENTOSINFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS




2

FICHA Nº: 13

DEXIBUPROFENO (DCI); Seractil , Atriscal

Ultima Actualización: Diciembre 2001

EFICACIA

La eficacia analgésica de dexibuprofeno 600-1200 mg /día es equivalente a la deibuprofeno racémico 1200-2400 mg/día en diversas patologías. Unicamente un estudio deanalgesia tras extracción de molares mostró que el efecto analgésico aparecía antes condexibuprofeno que con ibuprofeno. Falta por confirmar si esa mayor rapidez de acciónocurre también en otras patologías dolorosas. No se han visto diferencias significativasen el efecto analgésico entre dexibuprofeno y diclofenaco.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

El porcentaje de pacientes tratados con dexibuprofeno que sufrieron reaccionesadversas fueron: reacciones adversas gastrointestinales 9,4%, sistema nervioso central2,5%, piel 0,7%, alteraciones analíticas 2,5% y otros 0,5%. Por sistemas, sólo lasreacciones adversas a nivel del Sistema Nervioso Central aparecieron con unafrecuencia estadísticamente significativa menor entre los pacientes tratados condexibuprofeno (2.5% de los pacientes) que en los tratados con ibuprofeno (4.6% de lospacientes).

COSTE / EFICACIA

No hay pruebas ni datos indicadores de que esta relación sea diferente que conotros AINES.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Osteoartritis, dismenorrea y dolor.

APORTACIONES PRINCIPALES

Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del ibuprofeno racémico ni delresto de AINES.

FICHA INFORMATIVA




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Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es elestereoisómero dextro y activo del ibuprofeno.Su biodisponibilidad oral es del 90-100% y nose modifica con la comida. La Tmáx es de 2horas. Se une a proteínas plasmáticas en másdel 99% y su volumen de distribución es de 12L. Alcanza mayores concentraciones en fluidocerebroespinal y en líquido sinovial que elisómero R. Ibuprofeno tiene una baja tasa deextracción hepática y un aclaramientorelativamente bajo comparado con el flujosanguíneo hepático (aclaramiento plasmáticode 50-150 ml/min para ambos enantiómeros).La vida media de eliminación de los dosenantiómeros es de 2 horas en adultos sanos(Evans AM. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42:237-56). El aclaramiento de dexibuprofeno seenlentece en pacientes con alteración de lafunción renal y hepática (Li G y cols. ClinPharmacokinet 1993; 25: 154-63; Chen CY,Chen CS. Br J Clin Pharmacol. 1995; 40: 67-72).

Eficacia

La eficacia analgésica de dexibuprofeno 600-1200 mg /día es equivalente a la de ibuprofenoracémico 1200-2400 mg/día (Rahlfs VW, StatC. J Clin Pharmacol 1996; 36: 33S-40S; SingerF y cols. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38:15-24; Dionne RA, McCullagh L. ClinPharmacol Ther 1998; 63: 694-701; Phleps W.Clin Rheumatol 2001 (Suppl 1): 15-21) y a lade diclofenaco 150 mg/día (Hawel R y cols.Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 53-9) endiversas patologías osteoarticulares ydismenorrea. Unicamente un estudio deanalgesia tras extracción de molares mostróque el efecto analgésico aparecía antes con200 ó 400 mg de dexibuprofeno que con 400mg de ibuprofeno (Dionne RA, McCullagh L.Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 694-701). Faltapor confirmar si esa mayor rapidez de acciónocurre también en otras patologías dolorosas.

Seguridad

Se han revisado los datos de un total de 1330pacientes con una edad media de 49 años(529 hombres y 801 mujeres) que habíanrecibido, durante 21 días como máximo, unrango de dosis de 600-1200 mg dedexibuprofeno y 1200-2400 mg de ibuprofenoracémico. En ninguno de los pacientesanalizados ocurrió una reacción adversa grave.Hubo 18 abandonos entre los tratados condexibuprofeno (2.4%) y 19 entre los tratadoscon ibuprofeno racémico (3.2%). El porcentajede pacientes tratados con dexibuprofeno quesufrieron reacciones adversas fueron:

reacciones adversas gastrointestinales - 9,4%,sistema nervioso central - 2,5%, piel - 0,7%,alteraciones analíticas – 2,5% y otros – 0,5%.Por sistemas, sólo las reacciones adversas anivel del Sistema Nervioso Central aparecieroncon una frecuencia estadísticamentesignificativa menor entre los pacientes tratadoscon dexibuprofeno (2.5% de los pacientes) queen los tratados con ibuprofeno (4.6% de lospacientes). Los estudios realizados conanimales gestantes que fueron tratados condexibuprofeno (Monografía del producto) oibuprofeno no han registrado efectosteratógenos. Sin embargo, no existen estudiosadecuados y bien controlados en humanos. Noobstante, con el uso crónico durante el 3ºtrimestre, podría producirse teóricamente, porel mecanismo de acción del fármaco, el cierreprematuro del ductus arterioso del feto. El usode AINEs, especialmente durante el tercertrimestre, sólo se acepta en caso de ausenciade alternativas terapéuticas más seguras. Nose ha detectado paso del fármaco a lechematerna.

Pauta terapéutica e indicaciones

Dexibuprofeno ha sido aprobado para su usoen el tratamiento de: a) Osteoartritis: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis máxima por toma de 400mg de dexibuprofeno. En pacientes conprocesos agudos o exacerbaciones, puedeaumentarse la dosis temporalmente hasta1.200 mg/día. Dosis máxima diaria: 1.200 mg,b) Dismenorrea: 300 mg/8-12 h, siendo la dosismáxima por toma de 300 mg. Dosis máximadiaria: 900 mg, y c) Dolor: dosis inicial, 300 mgde dexibuprofeno por toma y dosis máximasdiarias de 600 mg. Los pacientes condisfunción hepática o renal leve-moderadadeberán iniciar el tratamiento con dosisreducidas y ser cuidadosamente vigilados. Nose deberá utilizar dexibuprofeno en pacientescon insuficiencia hepática o renal grave. No seha establecido la seguridad ni la eficacia deeste fármaco en niños ni adolescentes.

Coste del tratamiento

El coste diario de un tratamiento analgésicocon dexibuprofeno es de 0,5-1 euro diario, 2veces superior a ibuprofeno racémico.

Lugar en la terapéutica

Hasta el momento la información disponible dedexibuprofeno no permite establecer latrascendencia clínica de sus peculiaridadesfarmacocinéticas ni de su perfil de seguridad.En los estudios publicados hasta el momentosu eficacia ha sido similar a la de ibuprofenoracémico con las pautas terapéuticasseñaladas.

Unidad de Farmacología ClínicaHospital General Universitario de AlicanteDirección General para la Prestación Farmacéutica

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Informe Nº: 13

Fármaco: DEXIBUPROFENO

Denominación química: Acido (S)-alfa-metil-4(2-metilpropil)bencenoac‚tico

Composición cuantitativa: H 8.80% C 75.69% O 15.51%

Fórmula empírica: C13H18O2

Peso molecular: 206,28

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades comercializadas en España que contienen DEXIBUPROFENO:

Clase Código Nombre

ESPEC. 669465 SERACTIL 300 MG 30 COMPR RECUB




ESPEC. 675611 ATRISCAL 300 MG 30 COMPR RECUB





INFORME Y EVALUACIÓN


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Coste de las especialidades de Dexibuprofeno comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

SERACTIL 300 MG 30 COMPR RECUB 91: MADAUS 1249 Pts 7,51 EUR 01/01/2001

SERACTIL 400 MG 30 COMPR RECUB 91: MADAUS 1578 Pts 9,48 EUR 01/01/2001

ATRISCAL 300 MG 30 COMPR RECUB 318: LACER 1249 Pts 7,51 EUR 01/01/2001

ATRISCAL 400 MG 30 COMPR RECUB 318: LACER 1578 Pts 9,48 EUR 01/01/2001


Indicaciones autorizadas en España:

- Osteoartritis: Tratamiento sintomático del dolor y la inflamación asociados a la osteoartritis.

- Dismenorrea: Tratamiento sintomático del dolor agudo producido durante la menstruación(dismenorrea primaria).

- Dolor: Tratamiento sintomático del dolor de leve a moderado, como el dolor músculo-esquelético.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico:

M01AE: ANTIINFLAMATORIOS: DERIVADOS DE ÁCIDO PROPIÓNICO




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INDICE

INDICE ......................................................................................................................................7

A) INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ .8

1.- Farmacocinética..........................................................................................................8

1.1.- Absorción...........................................................................................................................................8

1.2.- Distribución .......................................................................................................................................9

1.3.- Metabolismo y excreción .................................................................................................................11

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores ......................................................................11

B) EFICACIA .................................................................................................................... ......12

B.1.) - TRATAMIENTO DEL DOLOR .................................................................................................. 12

1.- Ensayos clínicos de eficacia comparada con ibuprofeno racémico .........................12

2.- Ensayos clínicos comparativos con otros tratamientos estándar usados en el

tratamiento del dolor....................................................................................................16

C) SEGURIDAD................................................................................................................... ...16

1.- Descripción ...............................................................................................................16

Teratogénesis ...........................................................................................................................................16

Mutagénesis .............................................................................................................................................17

Estudios de tolerancia gástrica .................................................................................................................17

Eventos adversos......................................................................................................................................18

Intoxicación..............................................................................................................................................22

2.- Contraindicaciones y precauciones ..........................................................................24

Contraindicaciones...................................................................................................................................24

Precauciones.............................................................................................................................................24

3.- Interacciones.............................................................................................................25

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES .....................................................................27

ADULTOS, ORAL: ............................................................................................................................... 27

E) FARMACOECONOMÍA .....................................................................................................28

Estudios de Farmacoeconomía.................................................................................................................28

Precios comparativos................................................................................................................................29

F) CONCLUSIONES...............................................................................................................30

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................31


7

A) Introducción

Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es el estereoisómero dextro del ibuprofeno,

donde residen de forma casi exclusiva las propiedades antiinflamatorias derivadas

de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (Evans, 1992).

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) ejercen la mayoría de

sus efectos farmacológicos inhibiendo la transformación del ácido araquidónico a

tromboxano y diversas prostaglandinas mediada por la enzima ciclooxigenasa. En

los casos de ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno se conoce que sus respectivos

enantiómeros-S son inhibidores efectivos in vitro de las dos isoformas existentes de

ciclooxigenasa (COX 1 y 2) y muestran efectos analgésicos y antiinflamatorios in

vivo (Evans, 2001). En general, al enantiómero-R, el otro enantiómero que junto al S

compone los actuales preparados racémicos de estos fármacos, se le ha

considerado inefectivo como analgésico y antiinflamatorio in vivo puesto que no

inhibe la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, en el caso de ibuprofeno y

fenoprofeno, el enatiómero-R sufre un extenso proceso de transformación

metabólica (conocido como inversión quiral) al enantiómero-S lo que hace que

cuando se estudian en animales de experimentación las propiedades de este

enantiómero muestre cierto grado de eficacia analgésica y antiinflamatoria (Evans,

1992; Hutt and Caldwell, 1983; Wechter, 1992; Adams et al, 1976). Además,

ibuprofeno y otros AINES ejercen toda una serie de efectos independientes de la

inhibición de la ciclooxigenasa que suelen ser efectos no estereoselectivos y por

tanto efectos ejercidos por ambos enantiómeros (Evans, 1996; Evans, 2001).

Ibuprofeno es uno de los fármacos mas utilizados en el mundo desde su

comercialización hace 30 años. Dexibuprofeno se sintetizó como molécula para su

aplicación clínica por el laboratorio austríaco Gebro Pharma y se comercializó en

Austria en 1993, extendiéndose posteriormente su uso a diferentes países.

Recientemente dexibuprofeno se ha comercializado en España. En el presente

informe se revisan sus propiedades y se evalúa los aspectos novedosos y las

posibles ventajas y/o inconvenientes de dexibuprofeno, especialmente en

comparación con el ibuprofeno racémico, el único existente hasta el momento en el

mercado español.


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1.- Farmacocinética

1.1.- Absorción

Tras la administración oral, el dexibuprofeno se absorbe rápidamente (vida

media de absorción = 30 min.), una parte en el estómago y la mayoría en el

intestino delgado. La biodisponibilidad absoluta supera el 90% con valores entre un

90 y un 100% (Evans, 1996). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se

obtuvieron a las 2,1 horas de la administración oral de una dosis de 200 mg (Cmáx

= 12,4±2.2 µg/ml) y a las 2,2 horas de una dosis de 400 mg (Cmáx = 24,1±3.6

µg/ml) a voluntarios sanos varones (Eller y cols, 1998).

Se ha evaluado la influencia de la comida sobre la biodisponibilidad del

dexibuprofeno en un estudio cruzado, controlado y aleatorizado. En este estudio se

trató a 6 voluntarios sanos con una dosis oral de 200 mg del fármaco en ayunas,

repitiéndose la administración del fármaco una semana después, pero en este caso

tras una comida estandarizada. La Cmáx y Tmáx que se alcanzaron fueron 11,22 ±

3.3 µg/ml a las 1,8 ± 0.6 horas en ayunas y 11,37 ± 3.7 µg/ml a las 1,6 ± 1.1 horas

tras la comida (Klein, 1993). Ninguna de estas diferencias se consideró relevante.

Estos resultados confirman los obtenidos en otro estudio publicado en 1992 por

Levine y colaboradores en el que se administró en ayunas y tras una comida

ibuprofeno a 11 voluntarios sanos midiéndose los dos enantiómeros del fármaco en

sangre, no observándose modificaciones en la biodisponibilidad del enantiómero-S

por la comida (Levine et al, 1992).

1.2.- Distribución

El grado de unión a las proteínas plasmáticas es superior al 99% y el

volumen de distribución de 12 L (Evans, 1996). Varios estudios han mostrado que el

estereoisómero (S) alcanza mayores concentraciones en fluido cerebroespinal y en

líquido sinovial que el (R). En el estudio de Bannwarth y cols, (1995) se compara la

disposición de los dos enantiómeros del ibuprofeno en líquido cefalorraquídeo (LCR)

en un total de 46 pacientes que tenían dolor por compresión de raíces nerviosas y

precisaban una punción lumbar. A todos los pacientes se les extrajo una muestra de


9

sangre y otra de LCR a diferentes tiempos entre 30 minutos y 8h tras recibir una

dosis oral de 800 mg de ibuprofeno racémico. Las concentraciones máximas de los

dos isómeros se alcanzaron a las 3h en LCR y a la 1.5h en plasma, patrón

compatible con un paso de la barrera hematoencefálica (BHE) por difusión pasiva

primaria (ver tabla 1). El resultado del cociente entre las áreas bajo la curva

concentración-tiempo (AUC) en LCR y plasma (AUCLCR/AUCPlasma) es el parámetro

que mejor cuantifica la cantidad de fármaco que atraviesa la BHE, siendo tres veces

superior a la fracción libre en plasma de cualquiera de los enantiómeros lo que

sugiere que el ibuprofeno pasa en cantidades relativamente importantes a LCR y/o

se elimina más lentamente desde LCR hacia plasma. El enantiómero S(+) alcanzó

concentraciones plasmáticas y en LCR superiores al R(-) y su vida media de

eliminación (t1/2 ) en plasma y LCR fue mas prolongada.

TABLA 1: Parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros R(-) y S(+) del

ibuprofeno en plasma y fluido cerebroespinal (LCR) tras la administración de 800

mg de ibuprofeno racémico a 46 pacientes.

Parámetros Plasma LCR

R(-) S(+) R(-) S(+)

Fu 0.002 ± 0.001 0.005 ± 0.002

Cmax (ng/ml) 20712 ± 7035 26103 ± 6391 168 ± 61 315 ±116

Cu max (ng/ml) 63 ± 28 133 ± 39

t max (h) 1.5 1.5 3 3

t1/2 (h) 1.7 (1.4-2.3) 2.5 (1.9-3.8) 3.9 (2.7-7.0) 7.9 (4.2-75.2)

AUC (0.8h)(ng*h/ml) 65470 85547 595 1241

AUCu (0.8h)(ng*h/ml) 164 375

fu =fracción libre no unida a proteínas. Cu max y AUCu son la Cmax y AUC calculadas a partir de lasconcentraciones medidas del fármaco libre. Los valores son medias ± DS, excepto para la tmáx que esla mediana. Entre paréntesis los intervalos de confidencia del 95%.

Day y cols. (1988) estudiaron la disposición de los enantiómeros del

ibuprofeno en líquido sinovial y plasma de 8 pacientes con artritis en tratamiento con

ibuprofeno racémico, observando que las concentraciones de (S)-ibuprofeno en

líquido sinovial superaban a las alcanzadas por el enantiómero R(-) (CS / CR = 2.1 ±


10

0.3; media ± ES). Las t1/2 de regreso de los enantiómeros (R)- y (S)- desde líquido

sinovial a plasma fueron de 2.6 y 2.3 h y las t1/2 de eliminación en plasma fueron de

1.6 y 2.3 h, respectivamente. Las concentraciones máximas de ambos

enantiómeros en líquido sinovial fueron menores y fluctuaron menos que las

plasmáticas. Las concentraciones medias en líquido sinovial fueron superiores a las

plasmáticas a partir de las 5.4 ± 0.3 h en el caso del enantiómero R(-) y de 5.5 ± 0.6

h con el (S)-ibuprofeno (media ± ES). El análisis de los datos farmacocinéticos

sugirió que aunque los enantiómeros difunden a líquido sinovial principalmente en

su forma libre, en algunos pacientes puede haber entre un 10% y un 20% que

podría pasar unido a proteínas plasmáticas. Sin embargo, las dosis administradas a

los pacientes no fueron exactamente homogéneas y no se tuvo en cuenta que hasta

un 60% del (R)-ibuprofeno puede convertirse en la forma (S)-ibuprofeno.

El isómero inactivo R-ibuprofeno forma un tioéster con el coenzima A, que

puede dar lugar a la formación de triglicéridos híbridos no naturales (Williams,

1986). Se sabe que estos triglicéridos no naturales entran en el tejido adiposo

donde pueden formar depósitos de larga duración (Fears, 1985). La movilización,

habitualmente lenta, de estos depósitos tisulares de larga duración y la consiguiente

formación de tioésteres xenobióticos con el coenzima A podría interferir en la

homeostasis de la síntesis y catabolismo de los lípidos (Mayer, 1996). Todavía no

se conocen con claridad las implicaciones toxicológicas de la intervención del

isómero inactivo R en el metabolismo de los lípidos. En ratas, la formación de

triglicéridos híbridos conteniendo ibuprofeno en lugar de ácidos grasos endógenos

se ha demostrado tras la administración de R-ibuprofeno pero no tras la

administración de S-ibuprofeno (Williams, 1986; Evans, 2001).

1.3.- Metabolismo y excreción

Los dos enantiómeros de ibuprofeno se metabolizan fundamentalmente en el

hígado por vías oxidativas y los metabolitos inactivos resultantes (S)-

hidroxibuprofeno y (S)-carboxibuprofeno sufren con posterioridad y previo a su

excreción un proceso de glucuronidación convirtiéndose en acilglucurónidos y

siendo excretados principalmente por vía renal (recuperación en orina mayor del

90% de una dosis oral), y en menor proporción con las heces (Evans, 2001).


11

Los acilglucurónidos que se forman como consecuencia del metabolismo de

cualquiera de los dos enantiómeros son capaces de unirse a macromoléculas

endógenas como la albúmina y existen algunas evidencias de que estos complejos

entre el fármaco y las proteínas podrían participar en la aparición de reacciones de

hipersensibilidad potencialmente graves (Spahn-Langguth y Benet, 1992; Evans,

2001). En el caso del ibuprofeno se han detectado estos complejos tras la

administración del fármaco racémico y no se ha podido establecer la propensión

relativa de cada isómero individual para formar estos complejos. Se ha sugerido que

el dextroibuprofeno al ser un enantiómero puro podría asociarse a una menor

cantidad de complejos fármaco-proteína (Evans, 1996). Las implicaciones clínicas

de esta posibilidad están por confirmar (Evans, 2001).

Ibuprofeno tiene una baja tasa de extracción hepática y un aclaramiento

relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aclaramiento

plasmático de 50-150 ml/min para ambos enantiómeros) (Evans, 2001). La vida

media de eliminación de los dos enantiómeros es de 2 horas en adultos sanos

(Evans, 2001).

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

En pacientes con insuficiencia hepática se observa un aumento del tiempo de

vida media de eliminación y del AUC. Tras la administración de 400 mg de

dexibuprofeno a 8 pacientes con cirrosis hepática moderada o grave, la vida media

de eliminación fue de 2.6 ± 0.5 horas frente a las 1,6 ± 0.1 horas observada en los 8

controles (p<0.001), y el AUC fue de 144 ± 41 mg*h/L vs 101±35 mg*h/L en los

controles (p=0.041)(Li y cols, 1993).

En un estudio se evaluó la farmacocinética de ibuprofeno y sus dos

enantiómeros en 32 pacientes a los que se trató con una dosis de 800 mg de

ibuprofeno racémico. Todos los pacientes tenían al menos un factor de riesgo

cardiovascular: hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, hiperuricemia y podían o

no haber sufrido una complicación cardiovascular. Potencialmente todos estos

pacientes tendrían una hemodinámica renal inestable, aunque específicamente no

se midió en este estudio dicha hemodinámica. Al final del estudio se observó una

mayor AUC del enantiómero S y una mayor relación AUC(S) / AUC(R) en los


12

pacientes que en 10 individuos sanos que se usaron como controles. La edad

avanzada y la hipertensión arterial fueron los dos factores independientes que

contribuyeron de forma destacada al aumento del AUC (S) en este grupo de

pacientes (Chen y Chen, 1995).

No se dispone de estudios sobre la farmacocinética del dexibuprofeno,

administrado como tal, en pacientes con deterioro moderado-grave de la función

renal.

B) Eficacia

B.1.) - Tratamiento del dolorLa eficacia de dexibuprofeno como analgésico se ha comparado con la

eficacia de ibuprofeno y diclofenaco en una serie de estudios en los que han

participado más de 1000 pacientes con diferentes patologías dolorosas con o sin

inflamación asociada.

1.- Ensayos clínicos de eficacia comparada con ibuprofeno racémico

Se realizó un primer ensayo clínico cruzado y aleatorizado en el que 24

pacientes con diferentes enfermedades reumáticas inflamatorias y degenerativas

crónicas fueron tratados en un primer período de 8 días con dosis iniciales de 600

mg/8 horas de ibuprofeno racémico o 300 mg/8 horas de dexibuprofeno para

posteriormente, en un segundo período, ser tratados con el fármaco que no habían

recibido en el primer período. Al final de este estudio se observó que las dosis

totales de dexibuprofeno y de ibuprofeno racémico consumidas fueron,

respectivamente, 7484 mg y 14242 mg sin diferencias en el control del dolor entre

los dos grupos. Este primer estudio sirvió para mostrar que la dosis eficaz de

dexibuprofeno era aproximadamente un 50% de la dosis de ibuprofeno racémico

(Klein y cols, 1992).

En 1996, Rahlfs y Stat (1996) publicaron una revisión de un total de 6

ensayos clínicos realizados para comparar los efectos de una dosis de 1200 mg

diarios de dexibuprofeno con la dosis de 2400 mg diarios de ibuprofeno racémico.

En la tabla 2 se muestra un resumen de las características de estos 6 estudios.




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TABLA 2: Ensayos clínicos randomizados y paralelos realizados para comparar los efectos de una dosis de 1200 mg diarios dedexibuprofeno con la dosis de 2400 mg diarios de ibuprofeno racémico.

Estudio Patología Nº pacientes

Ibuprofeno /

Dexibuprofeno

Duración del

estudio

Variable principal de eficacia Variables secundarias

SIB-CAS 1 Síndrome decolumna vertebrallumbar

60 / 60 7 días Tiempo hasta desaparición deldolor y de la restricción delmovimiento por el dolor

Juicio clínico del investigador; Presenciadel signo de Lasègue; Intensidad del dolor(escala analógica visual o VAS)

SIB-CAS 2 Artritis reumatoide 81 / 85 21 días Juicio clínico del investigador Indice de Ritchie; Intensidad del dolor(VAS); Rigidez matutina; Pérdida defuerza; VSG/proteína C reactiva; Consumode paracetamol

SIB-CAS 3 Torcedura de tobillo 60 / 59 14 días Número de pacientes recuperadosa los 7 días

Capacidad de flexión dorsal; Movilidadactiva; Edema; Intensidad del dolor (VAS)

SIB-CAS 4 Artrosis de rodilla 75 / 75 21 días Juicio clínico del investigador Intensidad del dolor (VAS); Flexibilidad;Edema de la cápsula articular; Efusiónarticular; Consumo de paracetamol

SIB-CAS 5 Espondilitisanquilopoyética

59 / 60 21 días Juicio clínico del investigador Intensidad del dolor (VAS); Rigidezmatutina; Restricción de movimientos

SIB-CAS 7 Artrosis activa decadera

56 / 59 21 días Juicio clínico del investigador Intensidad del dolor (VAS); Restricción demovimientos; Consumo de paracetamol

R = randomizado, P = paralelo




14

Un análisis de estos datos realizado por los autores no encuentra diferencias

en cuanto a eficacia entre los dos tratamientos evaluados, aunque cabe indicar que

esta conclusión es de una gran debilidad metodológica puesto que el tamaño

muestral de todos y cada uno de los estudios es muy reducido lo que implica la falta

de poder para detectar diferencias y la variable principal utilizada en la mayoría de

los estudios es el juicio clínico del investigador, una variable subjetiva muy difícil de

controlar especialmente cuando no se garantiza adecuadamente el

enmascaramiento del tratamiento.

Singer y colaboradores (2000) publicaron en el año 2000 los resultados de un

ensayo clínico paralelo, randomizado y doble ciego llevado a cabo en 178 pacientes

con artrosis dolorosa de la cadera. En este estudio se incluyó un 97% de pacientes

con artrosis degenerativa mientras que el 3% restante padecía artrosis de origen

traumático. La edad media de los pacientes fue 55 años y un 47% fueron mujeres.

Los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento:

dexibuprofeno 400 mg/ 8 horas (N=56), dexibuprofeno 200 mg/ 8 horas (N=60) e

ibuprofeno racémico 800 mg/ 8 horas (N=59). La situación clínica de los pacientes

se evaluó antes de iniciar el tratamiento y a los 8 y 15 días del mismo usando el

cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y McMaster

(WOMAC), un instrumento validado diseñado para evaluar la situación clínica de

pacientes con artrosis de rodilla o cadera. Este cuestionario consta de 24 cuestiones

individuales divididas en 3 subescalas: dolor (5 ítems), rigidez (2 ítems) e

incapacidad (17 ítems). Concretamente cada subescala consiste en:

- Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la cantidad de

dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias:

caminando sobre una superficie plana, subiendo o bajando escaleras, por la

noche en la cama, permaneciendo sentado o tumbado y al levantarse. Las

respuestas posibles a cada una de estas preguntas van desde “no dolor” (0 mm)

a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la

subescala de dolor es la media de las 5 respuestas.

- Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la rigidez que

ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias: al levantarse

por la mañana y al sentarse o acostarse al final del día. Las respuestas posibles


15

a estas preguntas podían ir desde “no rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100

mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la subescala de rigidez es

la media de las 2 respuestas.

- Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17 preguntas

acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las respuestas posibles a cada una

de estas preguntas podían ir desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema”

(100 mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la subescala de

incapacidad es la media de las 17 respuestas. Cuando se han calculado los

valores de las 3 subescalas es posible calcular una puntuación media total

(WOMAC) que es la media de las respuestas a las 24 preguntas y un promedio

de las subescalas (WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas

consideradas.

Los valores basales de las tres escalas fueron similares en los tres grupos de

pacientes estudiados y tras 15 días de tratamiento se produjo una reducción media

del 50% de las puntuaciones en cada una de las subescalas estudiadas sin que

existieran diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los tres

grupos estudiados.

Dione y McCullagh (1998) publicaron los resultados de un ensayo clínico

paralelo y doble ciego que evaluó la eficacia analgésica de dexibuprofeno

administrado en dosis única en el dolor agudo postquirúrgico (cirugía dental). En

este ensayo clínico se incluyó a pacientes mayores de 16 años, de ambos sexos,

sometidos a la extracción de al menos 3 molares, uno de ellos incluído en hueso,

con dolor postoperatorio moderado o severo. Se excluyeron los pacientes con un

historial de alergias o reacciones adversas a aspirina o AINES, y aquellos que

hubiesen tomado cualquier analgésico en las 24h previas a la intervención. Un total

de 176 pacientes entraron en el estudio, de los que 51 fueron tratados con 200mg

de dexibuprofeno, 50 con 400mg de dexibuprofeno, 50 con 400mg de ibuprofeno

racémico y 25 con placebo. La variable de eficacia primaria fue la actividad

analgésica medida usando la escala analógica visual (VAS) antes de la

administración de los fármacos y a diferentes tiempos durante 6 horas tras dicha

administración. Se realizó una estimación del área bajo la curva tiempo-efecto de

los tratamientos. Como variables secundarias se valoraron las concentraciones

plasmáticas de β–endorfina, la cantidad y duración de la analgesia y los efectos

adversos.


16

Entre 15 y 60 minutos tras la administración de los fármacos las dosis de 200

y 400mg de dexibuprofeno produjeron un efecto analgésico superior al logrado tanto

con ibuprofeno racémico como con placebo (p<0.05). 400 mg de dexibuprofeno

produjo una mayor analgesia a las 2 y 3 horas de la administración que ibuprofeno

racémico (400 mg) (p<0.05). La dosis de 200 mg de dexibuprofeno no se diferenció

del efecto de ibuprofeno racémico (dosis de 400 mg) Los niveles plasmáticos de β-

endorfinas inmunorreactivas descendieron en todos los grupos al iniciar el efecto

analgésico; sin embargo, entre los 30-120 minutos posteriores a la administración,

disminuyeron significativamente más con las dos dosis de dexibuprofeno que con

placebo. Tanto 200 mg como de 400mg de dexibuprofeno consiguieron un alivio del

dolor en menos tiempo que ibuprofeno racémico (22 y 23 minutos vs 35 minutos

(p<0.05)).

En otro ensayo clínico se comparó la eficacia de dexibuprofeno 600 y 900

mg/día e ibuprofeno racémico 1200 mg/día en pacientes con dismenorrea (Internal

Report Gebro Pharma III/21.3, 1998; Phleps, 2001). Se trató de un ensayo clínico

cruzado, randomizado y doble ciego en el que se incluyeron 102 pacientes a las que

se trató durante 3-5 días de cada uno de tres ciclos menstruales consecutivos. Sólo

se incluyó a mujeres que catalogaban el dolor que experimentaban como moderado

o severo en escalas verbales de valoración del dolor (0 = no dolor; 1 = poco dolor; 2

= dolor moderado; 3 = dolor considerable; 4 = máximo dolor). La variable principal

era la diferencia en la intensidad de dolor percibido medido mediante estas escalas

y no se encontraron diferencias significativas entre los tres tratamientos estudiados.

En resumen la eficacia analgésica de dexibuprofeno 600-900 mg /día es

equivalente a la de ibuprofeno racémico 1200 mg/día en diversas patologías.

Unicamente un estudio de analgesia tras extracción de molares mostró que el efecto

analgésico aparecía antes con dexibuprofeno que con ibuprofeno. Falta por

confirmar si esa mayor rapidez de acción ocurre también en otras patologías

dolorosas.


17

2.- Ensayos clínicos comparativos con otros tratamientos estándar usados en el

tratamiento del dolor

Se ha llevado a cabo un ensayo clínico doble ciego para comparar la eficacia

de dexibuprofeno 300 mg/8 horas con la de 50 mg/8 horas de diclofenaco sódico vía

oral en 110 pacientes con osteoartritis dolorosa de la rodilla (Hawel et al, 1997). A

los pacientes se les trató durante 15 días al final de los cuales el índice funcional de

Lequesne, usado para valorar el grado de función en osteoartritis de rodilla, mejoró

una media de 7,4 puntos en los pacientes tratados con dexibuprofeno y de 7,3

puntos en los tratados con diclofenaco. Tampoco hubo diferencias en otras

variables secundarias evaluadas.

C) Seguridad

1.- Descripción

Teratogénesis

El ibuprofeno racémico está incluído en la categoría B de la FDA (estudios

sobre animales gestantes no han demostrado riesgo fetal pero no existen estudios

controlados en mujeres gestantes o los efectos en animales gestantes no se han

demostrado en estudios controlados en mujeres gestantes) durante el primer y

segundo trimestre de gestación. Durante el 3º trimestre se le incluye en la categoría

D de la FDA. Concretamente, los estudios realizados con animales gestantes que

fueron tratados con dexibuprofeno (Monografía del producto) o ibuprofeno no han

registrado efectos teratógenos. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien

controlados en humanos. En general, no parece que el uso ocasional de AINEs,

salvo poco antes del parto, produzca efectos adversos fetales. No obstante, con el

uso crónico durante el 3º trimestre, podría producirse teóricamente, por el

mecanismo de acción del fármaco, el cierre prematuro del ductus arterioso del feto.

Los antiinflamatorios también producir efecto antiagregante plaquetario, que podría

complicar o prolongar la hemorragia materna y predisponer al recién nacido. Antes

del parto, pueden reducir e incluso anular la contractilidad uterina, provocando un

retraso anómalo del parto y una prolongación no fisiológica de la gestación. El uso


18

de estos fármacos, especialmente durante el tercer trimestre, sólo se acepta en

caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Mutagénesis

Dextroibuprofeno no causó un aumento significativo del número de

aberraciones cromosómicas cuando se expuso a una línea de células de pulmón de

hamster chino a concentraciones entre 350 y 1000 µg/ml. En las mismas células el

ibuprofeno racémico a la concentración de 2000 µg/ml sí causó un aumento

significativo de las células aberrantes que se ha propuesto podría guardar relación

con su capacidad de incorporarse en los lípidos dando lugar a una porterior

transformación celulas (Monografía del producto).

Estudios de tolerancia gástrica

La principal preocupación médica a la hora de utilizar los AINES, y también

ibuprofeno, es la seguridad gastroduodenal de estos fármacos debido a la

frecuencia con que originan problemas hemorrágicos a este nivel. Diferentes

estudios han demostrado una correlación entre las concentraciones séricas de

pepsinógeno I y la máxima secreción de ácido gástrico. Concretamente se ha

observado que las concentraciones séricas de pepsinógeno I en ayunas están

aumentadas en un 60% de los pacientes con úlcera duodenal, un 95% de los

pacientes con gastritis atrófica y un 95% de los pacientes con Síndrome de

Zollinger-Ellison.

Lanas y su equipo de gastroenterólogos del Hospital Clínico Universitario de

Zaragoza demostraron en células pépticas humanas obtenidas de especímenes de

biopsia que tanto aspirina como ibuprofeno potenciaban la secreción de

pepsinógeno estimulada por secretagogos mediante un proceso regulado por calcio

e independiente de la inhibición endógena de prostaglandinas (Lanas y cols, 1995).

Un estudio realizado en pacientes tratados con diferentes AINES por vía oral

(Kullich y cols, 1991) detectó que ibuprofeno y diclofenaco estaban entre los AINEs

que menos elevaban el pepsinógeno I (se elevaba en un 20 y 23,5% de los

pacientes tratados con estos dos fármacos) mientras que con indometacina el

pepsinógeno aumentaba en el 45% de los pacientes.


19

Se estudió a 41 pacientes con enfermedades reumáticas degenerativas a los

que se dividió en dos grupos: un grupo de 21 pacientes que recibieron 600 mg de

dexibuprofeno diarios (3 x 200mg) y otro grupo con 20 pacientes que tomaron 900

mg diarios de dexibuprofeno (3 x 300 mg) durante 14 días. (Kullich y cols, 1994). Se

midió en todos los pacientes mediante radioinmunoensayo las concentraciones

séricas del pepsinógeno I y del pepsinógeno II. En el 80% de los pacientes que

recibieron la dosis más elevada de dexiburpofeno y en el 90% de los que recibieron

la dosis menor no hubo cambios en el pepsinógeno sérico tras la administración del

fármaco.

Eventos adversos

Un meta-análisis (documento interno de la compañía) de 5 ensayos clínicos

aleatorizados (Adam y cols, 1996; Evans, 1992; Rahlfs, 1996; Klein, 1994; Hawel,

1997) comparó las reacciones adversas, es decir aquellos eventos que se

consideraron relacionados con el tratamiento por los investigadores, entre los

pacientes tratados con dexibuprofeno y los tratrados con ibuprofeno racémico. En

conjunto en estos ensayos un total de 1330 pacientes con una edad media de 49

años (529 hombres y 801 mujeres) habían recibido los tratamientos durante 21 días

como máximo y un rango de dosis de 600-1200 mg de dexibuprofeno y 1200-2400

mg de ibuprofeno racémico. El análisis encontró que las características basales de

los dos grupos de pacientes no diferían entre sí. En ninguno de los pacientes

analizados ocurrió una reacción adversa grave. Hubo 18 abandonos en el grupo

tratado con dexibuprofeno (2.4%) y 19 en el grupo tratado con ibuprofeno racémico

(3.2%). En la tabla 3 se resumen por sistemas las reacciones adversas mas

frecuentes:


20

Tabla 3 : resumen por sistemas de las reacciones adversas mas frecuentes en los

ensayos clínicos con dexibuprofeno

Sistema Número de reacciones adversas (% de pacientes

que los experimentaron)

Dexibuprofeno

(n=747)

Ibuprofeno racémico

(n=583)

Tracto Gastrointestinal 70 (9.4%) 57 (9.8%)

Sistema Nervioso Central 19 (2.5%) 27 (4.6%)*

Piel 5 (0.7%) 5 (0.9%)

Cardiovascular 0 0

Otros 4 (0.5%) 4 (0.7%)

Cambios analíticos 19 (2.5%) 26 (3.5%)

Total 117 (16%) 119 (20%)*

* p < 0.05.

Por sistemas, sólo las reacciones adversas a nivel del Sistema Nervioso

Central aparecieron con una frecuencia estadísticamente significativa menor entre

los pacientes tratados con dexibuprofeno (2.5% de los pacientes) que en los

tratados con ibuprofeno (4.6% de los pacientes). En global la incidencia de

reacciones adversas fue significativamente menor con dexibuprofeno.

En Austria, uno de los países donde primero se comercializó el fármaco, se

hizo un seguimiento, a modo de estudio postcomercialización, de 1400 pacientes

con patología reumática tratados y seguidos por 459 médicos durante 30 días. Se

identificó un total de 104 reacciones adversas (81 gastrointestinales) y se

produjeron 32 abandonos del tratamiento (23 por problemas gastrointestinales)

(Phleps, 2001). Un segundo estudio post-comercialización se llevó a cabo en

Sudamerica en 5322 pacientes con dismenorrea, cefalea, odontalgia, dolor de

garganta-nariz-oído y dolor musculoesquelético tratados con dexibuprofeno a dosis

entre 400 y 1200 mg/día durante un tiempo medio de 5,4 días. En este segundo


21

estudio se documentaron 428 eventos adversos de los cuales 295 se consideró que

eran reacciones adversas al dexibuprofeno (5,5% de los pacientes).

Por último, se hizo un seguimiento postcomercialización de 411 pacientes

con dolor post-quirúrgicos o post-traumático tratados con dexibuprofeno durante un

tiempo medio de 9 días (se administró tabletas con cubierta entérica de 400 mg). Un

6,5% de los pacientes experimentó alguna reacción adversa al fármaco y un 2,7%

abandonó el tratamiento e igual a los estudios postcomercialización previos la

mayoría de reacciones adversas y causas de retirada del tratamiento eran

gastrointestinales.

Se asume, y es de hecho la información sobre reacciones adversas que

consta en la ficha técnica del producto, que las reacciones adversas de

dexibuprofeno deben ser las mismas que las conocidas previamente para

ibuprofeno racémico. A continuación, a modo de recordatorio, se indican las

reacciones adversas y su frecuencia asociadas al uso de ibuprofeno racémico. Es

importante considerar que muchas de las señaladas como menos frecuentes no se

han observado todavía con dexibuprofeno o no se han evidenciado con la

frecuencia mencionada.


22

Reacciones adversas descritas para ibuprofeno racémico

- Gastrointestinales:

Muy habituales (>10%): dispepsia, diarrea.

Habituales (>1%-<10%): náuseas, vómitos, dolor abdominal.

No habituales (>0.1%-<1%): hemorragias y úlceras gastrointestinales, estomatitis ulcerosa.

Raras (<0.1%): perforación gastrointestinal, flatulencia, estreñimiento, esofagitis, estenosis esofágica. Exacerbación de

enfermedad diverticular, colitis hemorrágica inespecífica, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Si se produjera hemorragia

gastrointestinal, podría ser causa de anemia y de

hematemesis.

- Dermatológica y alérgicas:

Habituales (>1%-<10%): erupción cutánea.

No habituales (>0.1%-<1%): urticaria, prurito, púrpura (incluida la púrpura alérgica), angioedema, rinitis, broncoespasmo.

Raras (<0.1%): reacción anafiláctica.

Muy raras (<0.01%): eritema multiforme, necrólisis epidérmica, lupus eritematoso sistémico, alopecia, reacciones de

fotosensibilidad, reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica aguda

(síndrome de Lyell) y vasculitis alérgica.

- Sistema nervioso central:

Habituales (>1%, <10%): fatiga o somnolencia, cefalea, mareo, vértigo.

No habituales (>0.1% <1%): insomnio, ansiedad, intranquilidad, alteraciones visuales, tinnitus.

Raras: reacción psicótica, agitación, irritabilidad, depresión, confusión o desorientación, ambliopía tóxica reversible, trastornos

auditivos.

Muy raras: meningitis aséptica (véanse reacciones de hipersensibilidad).

- Hematológicas:

Puede prolongarse el tiempo de sangrado. Los raros casos observados de trastornos hematológicos corresponden a

trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.

- Cardiovasculares:

Se ha comunicado edema periférico asociado al tratamiento con dexibuprofeno. Parece existir una mayor predisposición en

los pacientes con hipertensión o trastornos renales a sufrir retención hídrica. Podría aparecer hipertensión o insuficiencia

cardíaca (especialmente en pacientes ancianos).

- Renales:

En base a la experiencia con los AINEs en general, no pueden excluirse casos de nefritis intersticial, síndrome nefrótico e

insuficiencia renal.

- Hepáticas:

En raros casos se han observado anomalías de la función hepática, hepatitis e ictericia con ibuprofeno racémico.

- Otras:

En muy raros casos podrían verse agravadas las inflamaciones asociadas a infecciones.

Hasta la fecha no se han comunicado reacciones de hipersensibilidad generalizada con dexibuprofeno, pero no

pueden ser descartadas a la vista de la experiencia clínica con ibuprofeno racémico. Los síntomas podrían

incluir fiebre con erupción cutánea, dolor abdominal, cefalea, náuseas y vómitos, signos de alteración hepática e

incluso meningitis aséptica. En la mayor parte de los casos en los que se ha comunicado meningitis aséptica

con ibuprofeno, el paciente sufría alguna forma de enfermedad autoinmunitaria (como lupus eritematoso

sistémico u otras enfermedades del colágeno) lo que suponía un factor de riesgo. En caso de reacción de

hipersensibilidad generalizada grave puede aparecer hinchazón de cara, lengua y laringe, broncoespasmo,

asma, taquicardia, hipotensión y shock.


23

Intoxicación

- Síntomas: No se han descrito consecuencias fatales incluso tras la administración

de dosis únicas elevadas de hasta 54 g de ibuprofeno racémico. La mayoría de

casos de sobredosis han sido asintomáticos. Existe un riesgo de sintomatología con

dosis > 80-100 mg/kg de ibuprofeno racémico. Los síntomas por sobredosis

aparecen habitualmente en un plazo de 4 horas. Los síntomas leves son los más

comunes, e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, letargia, somnolencia,

cefalea, nistagmus, tinnitus y ataxia. Raramente han aparecido síntomas moderados

o intensos, como hemorragia gastrointestinal, hipotensión, hipotermia, acidosis

metabólica, convulsiones, alteración de la función renal, coma, distress respiratorio

del adulto y episodios transitorios de apnea (en niños muy pequeños después de

ingerir grandes cantidades).

- Tratamiento: sintomático. No se dispone de antídoto específico. Para cantidades

que no es probable que produzcan síntomas (menos de 50 mg/kg de dexibuprofeno)

se puede administrar agua para reducir al máximo las molestias gastrointestinales.

En caso de ingestión de cantidades importantes, deberá administrarse carbón

activado. El vaciado del estómago mediante emesis sólo deberá plantearse durante

los 60 minutos siguientes a la ingestión. Así, no debe plantearse el lavado gástrico,

salvo que el paciente haya ingerido una cantidad de fármaco que pueda poner en

compromiso su vida y que no hayan transcurrido más de 60 minutos tras la

ingestión del medicamento. El beneficio de medidas como la diuresis forzada, la

hemodiálisis o la hemoperfusión resulta dudoso, ya que el dexibuprofeno se une

intensamente a las proteínas plasmáticas.


24

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

- Pacientes con hipersensibilidad conocida al dexibuprofeno, a otros AINEs o a

alguno de los excipientes del producto.

- Pacientes que hayan experimentado crisis de asma, broncoespasmo, rinitis

aguda, urticaria o edema angioneurótico, tras haber utilizado sustancias de

acción similar (p.ej., ácido acetilsalicílico u otros AINEs), especialmente en

pacientes con pólipos nasales.

- Ulcera gástrica o duodenal activa, sospecha de la misma o con antecedentes de

úlcera gastrointestinal.

- Hemorragia digestiva u otro tipo de hemorragia activa, o con trastornos

hemorrágicos.

- Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

- Insuficiencia cardíaca grave.

- Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 30ml/min).

- Insuficiencia hepática grave.

- Diátesis hemorrágica y otros trastornos de la coagulación, o pacientes que

reciban tratamiento anticoagulante.

Precauciones

- Trastornos gastrointestinales: Se recomienda precaución en las enfermedades o

condiciones que predispongan a los pacientes a presentar los efectos adversos

gastrointestinales de los AINEs, como el dexibuprofeno. Debido a la posible

aparición de trastornos digestivos, especialmente sangrado gastrointestinal,

deberá realizarse una cuidadosa vigilancia de estos pacientes cuando se les

administre dexibuprofeno u otros AINEs. En general, las consecuencias de las

hemorragias o úlceras/perforaciones gastrointestinales son más serias en los

pacientes ancianos y pueden producirse en cualquier momento del tratamiento

con o sin síntomas de aviso o antecedentes de episodios gastrointestinales

graves. En el caso excepcional de que en pacientes tratados con dexibuprofeno


25

se produzca hemorragia o úlcera gastrointestinal, deberá suspenderse el

tratamiento de inmediato.

- Reacciones anafilácticas: Como ocurre con otros AINEs, también pueden

producirse reacciones alérgicas, tales como reacciones

anafilácticas/anafilactoides, sin exposición previa al fármaco.

- Retención de líquidos/edema. En el tratamiento de pacientes con insuficiencia

cardíaca, hipertensión, enfermedad hepática o renal, y especialmente durante el

tratamiento simultáneo con diuréticos, debe tenerse en cuenta el riesgo de

retención de líquidos y de deterioro de la función renal. En caso de ser

administrado en estos pacientes, la dosis de dexibuprofeno debe mantenerse lo

más baja posible, y vigilar regularmente la función renal.

- Lupus eritematoso: los pacientes con lupus eritematoso sistémico y enfermedad

mixta del tejido conjuntivo, por su mayor predisposición a sufrir los efectos

adversos de los AINEs en el SNC y a nivel renal.

- Asma: los AINEs pueden inducir broncoespasmo en este tipo de pacientes.

- Efectos renales: los AINEs pueden aumentar los niveles plasmáticos de

nitrógeno ureico y de creatinina. Tal como sucede con otros inhibidores de la

síntesis de prostaglandinas, el dexibuprofeno puede estar asociado a efectos

adversos renales, que pueden dar lugar a nefritis glomerular, nefritis intersticial,

necrosis papilar renal, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda. En

general, el empleo habitual de analgésicos, especialmente la combinación de

varios de ellos, puede dar lugar a lesiones renales persistentes, con riesgo de

insuficiencia renal (nefropatía por analgésicos).

- Pruebas hepáticas: Como ocurre con otros AINEs, puede producir aumentos

transitorios leves de algunos parámetros hepáticos, así como aumentos

significativos de la SGOT y la SGPT. En caso de producirse un aumento

importante de estos parámetros, deberá suspenderse el tratamiento.

- Al igual que sucede con otros AINEs, el dexibuprofeno puede inhibir de forma

reversible la agregación y la función plaquetarias, y prolongar el tiempo de

hemorragia. Se recomienda precaución cuando se administre dexibuprofeno

concomitantemente con anticoagulantes orales.

- Monitorización: Los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con

dexibuprofeno deberán ser vigilados como medida de precaución (funciones

renal y hepática, función hematológica/recuentos hemáticos).


26

- Durante un tratamiento prolongado con dosis elevadas, la toma no prescrita de

analgésicos sin seguir las indicaciones recomendadas, puede producir cefaleas

que no deben tratarse en ningún caso aumentando la dosis de dexibuprofeno.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Advertir al

paciente que, excepcionalmente, este medicamento puede producir mareos o

fatiga como efectos adversos provocando una disminución de la capacidad de

reacción del paciente, como ocurre al conducir o utilizar maquinaria.

3.- Interacciones

La información descrita a continuación se basa en la experiencia previa con

ibuprofeno racémico y otros AINEs. En general, los AINEs deben emplearse con

precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de

ulceración gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.

- Anticoagulantes: Los AINEs pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes

sobre el tiempo de sangrado. Por consiguiente, deberá evitarse el uso

simultáneo con estos fármacos. Si ello no fuera posible, deberían realizarse tests

de coagulación al inicio del tratamiento con dexibuprofeno, y, si es necesario,

ajustar la dosis del anticoagulante.

- Metotrexato administrado a dosis de 15 mg/semana o superiores: Si se

administran AINEs y metotrexato dentro de un intervalo de 24 horas, puede

producirse un aumento del nivel plasmático de metotrexato, con el consiguiente

aumento del riesgo de toxicidad por metotrexato. Evitar la asociación en

pacientes que reciban tratamiento con metotrexato a dosis elevadas.

- Hidantoínas (fenitoína, etc.) y sulfamidas: Los efectos tóxicos de estas

sustancias podrían verse aumentados.

- Ticlopidina: Los AINEs no deben combinarse con ticlopidina debido al riesgo de

un efecto aditivo en la inhibición de la función plaquetaria.

- Litio: Los AINEs pueden incrementar los niveles plasmáticos de litio,

posiblemente por reducción de su aclaramiento renal. Deberá evitarse su

administración conjunta, a menos que se vigilen los niveles de litio. Debe

considerarse la posibilidad de reducir la dosis de litio.


27

- Otros AINEs: Debe evitarse el uso simultáneo con otros AINEs, pues la

administración de diferentes AINEs puede aumentar el riesgo de úlcera

gastrointestinal y hemorragias.

- Antihipertensivos (incluidos los inhibidores de la ECA o los beta-bloqueantes):

Los fármacos antiinflamatorios del tipo AINE pueden reducir la eficacia de los

antihipertensivos. El tratamiento simultáneo con AINEs e inhibidores de la ECA

puede asociarse al riesgo de insuficiencia renal aguda.

- Ciclosporina, tacrolimus: Su administración simultánea con AINEs puede

aumentar el riesgo de nefrotoxicidad debido a la reducción de la síntesis renal de

prostaglandinas. En caso de administrarse concomitantemente, deberá vigilarse

estrechamente la función renal.

- Corticosteroides: La administración simultánea de AINEs y corticosteroides

puede aumentar el riesgo de úlcera gastrointestinal.

- Digoxina: Los AINEs pueden elevar los niveles plasmáticos de digoxina,

aumentando así el riesgo de toxicidad por digoxina.

- Pentoxifilina: En pacientes que reciben tratamiento con dexibuprofeno en

combinación con pentoxifilina puede aumentar el riesgo de hemorragia, por lo

que se recomienda vigilar el tiempo de sangrado.

- Quinolonas: Se han notificado casos aislados de convulsiones que podrían

haber sido causadas por el uso simultáneo de quinolonas y ciertos AINEs.

- Sulfonilureas: Los AINEs podrían potenciar el efecto hipoglucemiante de las

sulfonilureas, desplazándolas de su unión a proteínas plasmáticas.

- Tiazidas, sustancias relacionadas con las tiazidas, diuréticos del asa y diuréticos

ahorradores de potasio: Los AINEs pueden contrarrestar el efecto diurético de

estos fármacos, y el empleo simultáneo de un AINE y un diurético puede

aumentar el riesgo de insuficiencia renal como consecuencia de una reducción

del flujo sanguíneo renal. Como ocurre con otros AINEs, el tratamiento

concomitante con diuréticos ahorradores de potasio podría ir asociado a un

aumento de los niveles de potasio, por lo que es necesario vigilar los niveles

plasmáticos de este ion.

- Trombolíticos: Podrían aumentar el riesgo de hemorragia.

- Zidovudina: Podría aumentar el riesgo de toxicidad sobre los hematíes a través

de un efecto sobre los reticulocitos, apareciendo anemia grave una semana

después del inicio de la administración del AINE. Durante el tratamiento


28

simultáneo con AINEs deberían vigilarse los valores hemáticos, sobre todo al

inicio del tratamiento.

- Alimentos: La administración de dexibuprofeno junto con los alimentos retrasa la

velocidad de absorción (aumento del Tmáx de 2,1 a 2,8 horas).

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Adultos, oral:

- Osteoartritis: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis máxima por toma de 400 mg de

dexibuprofeno. En pacientes con procesos agudos o exacerbaciones, puede

aumentarse la dosis temporalmente hasta 1.200 mg/día. Dosis máxima diaria:

1.200 mg. En caso de administración crónica, la dosificación deberá ajustarse a

la dosis mínima de mantenimiento que proporcione el control adecuado de los

síntomas. Durante el tratamiento inicial, se recomienda administrar

dexibuprofeno a la mitad de la dosis recomendada para el ibuprofeno racémico.

- Dismenorrea: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis máxima por toma de 300 mg. Dosis

máxima diaria: 900 mg.

- Dolor: dosis inicial, 200 mg de dexibuprofeno por toma y dosis máximas diarias

de 600 mg.

Dosis en situaciones especiales:

- Alteración renal – En pacientes con disfunción renal leve o moderada

deberá reducirse la dosis inicial. No se deberá utilizar dexibuprofeno en

pacientes con disfunción renal grave.

- Alteración hepática – Los pacientes con disfunción hepática leve o

moderada deberán iniciar el tratamiento con dosis reducidas y ser

cuidadosamente vigilados. No se deberá utilizar dexibuprofeno en

pacientes con insuficiencia hepática grave.

- Ancianos – Los ancianos parecen ser más susceptibles a los efectos

adversos de los AINEs. El riesgo de padecer enfermedad ulcerosa grave

esta incrementado en mayores de 65 años, y parece ser dosis-

dependiente. Además pueden causar retención de líquidos, pudiendo


29

producir complicaciones cardiovasculares y reducción de la eficacia de los

tratamientos antihipertensivos. Se recomienda precaución en su uso e

iniciar la terapia con dosis menores.

- Niños y adolescentes– No existen estudios en niños y adolescentes

(menores de 18 años). Dado que no se ha establecido su seguridad y

eficacia no se recomienda su uso.

- Madres lactantes- No se han detectado concentraciones de ibuprofeno en

leche materna. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de

ibuprofeno compatible con la lactancia materna.

- Normas para la correcta administración: Los comprimidos recubiertos pueden

tomarse solos o con alimentos. En general, es preferible tomar los AINEs

(antiinflamatorios no esteroideos) durante las comidas para reducir la irritación

gastrointestinal, especialmente durante su uso crónico. No obstante, cabe

esperar un ligero retraso en el inicio de la acción terapéutica cuando se

administra este medicamento durante o inmediatamente después de las

comidas.

E) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

No se han publicado hasta la fecha estudios farmacoeconómicos con

dexibuprofeno.


30

Precios comparativos

En la tabla 4 se indica el coste diario de un tratamiento con dexiubprofeno

comparado con el de algunos de los fármacos analgésicos disponibles en el

mercado español.

Tabla 4 - coste diario de un tratamiento analgésico calculado con las dosis iniciales

establecidas para algunos de los fármacos mas utilizados en nuestro país.

Fármaco Especialidad(Laboratorio)

Dosis diariatotal

Envase. Precio (Euros). Coste (Euros)tratamiento/día

Ibuprofeno Neobufren (Knoll) 1,2 – 2,4 g Comp 600 mg (env 40). 5,63. 0,28 – 0,56

Acetilsalicílico Aspirina (Bayer) 1,5 – 3 g Comp 500 mg (env 20). 2,70. 0,40 – 0,81

Diclofenaco Voltaren (Novartis) 100–150 mg Comp 50 mg (env 40). 6,00. 0,30 – 0,45

Naproxeno Naprosyn (Roche) 1 g Comp 500 mg (env 40). 7,66. 0,38

Piroxicam FeldeneFeldene Flas

(Pfizer)

20 mg Caps 20 mg (env 20). 6,85.Liotabs 20 mg (env 20). 7,18.

0,34 0,36

Metamizol Nolotil(Europharma)

1,5-2 g Caps 575 mg (env 20). 2,78. 0,42 – 0,56

Paracetamol Termalgin (Novartis) 2 - 3 g Comp 500 mg (env 20). 1,42. 0,28 – 0,43

Dexibuprofeno Seractil (Madaus) 600 - 1200 mg Comp recub 300 mg (env 30). 7,52.Comp recub 400 mg (env 30). 9,48.

0,50 – 1,00

Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002.De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquíreseñados. La dosis elegida es la habitual en el uso como analgésicos en el adulto. Existen otras preparacionesde cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Basede datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf


31

F) Conclusiones

Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es el estereoisómero dextro del ibuprofeno.

Hasta el momento los datos clínicos disponibles no permiten establecer la existencia

de ninguna diferencia clínica relevante ni en eficacia ni en seguridad cuando se

compara con ibuprofeno racémico.


32

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Documents

Portal de la Conselleria de Sanitat - MEDICAMENTOSpublicaciones.san.gva.es/docs/medicamentos/f13.pdf · 2015-03-03 · ibuprofeno y otros AINES ejercen toda una serie de efectos independientes