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FRAUDE EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

MARIA ANGELES CERVERÓMIRIAM FUENTESNURIA OMEÑACAJORDI RAMPONEPAU TERRADASBETSY ULLOA

MÁSTER EN MONITORIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS Y MEDICAL AFFAIRSCESIF, BARCELONAMARZO 28 DE 2012.

AGENDA

Definiciones Que dicen las ICH y la FDA? Clasificación de Fraude Quienes cometen fraude y por qué? Consecuencias posibles y potenciales Cómo prevenirlo Reporte en el periódico: “El fraude se

paga…. y no es barato”

DEFINICIONES:MALA CONDUCTA CIENTÍFICAFRAUDE

“Se considera fraude la fabricación, falsificación y el

plagio en la propuesta, ejecución y comunicación de

los experimentos.

Se excluyen los errores de juicio, interpretación de los

resultados, y las negligencias no relacionadas con el

proceso de investigación.”

(Academia Nacional de Ciencias de EEUU)

Definición fraude:

Fraude

El fraude es la manipulación consciente y deliberada por acción u omisión de los datos de una investigación con el fin de obtener resultados

que obedezcan a intereses personales y no necesariamente a la verdad, o se hagan para

justificar un error en la investigación.

Puntos comunes en el fraude en ensayos Criterios de entrada Ignorar presencia de factores de exclusión Alterar: fechas de nacimiento, peso… Muestras de sangre y orina de otros pacientes Medicación prohibidas: datos alterados del uso o

supresión de medicamentos. Supresión de historia de: abuso de drogas, alcohol o

estado mental. Datos de visita Visitas fabricadas p alteradas para cumplir con plazos Visitas alteradas para cumplir con los plazos señalados Recuento de medicamentos falsificados….

Mala Conducta Científica / Fraude

La mala conducta científica y/o el fraude constituyen una violación a los códigos de

conducta, tanto académicos, como comportamiento ético, en la investigación

científica.

Mala Conducta Científica

La mala conducta científica, puede no ser intencional, es un acto de mala gestión.

La mala conducta puede ocurrir en cualquier etapa del proceso de investigación, y cuando los investigadores ven los resultados, tratan de evitar las consecuencias negativas, dados por la perdida de prestigio o de ganancia económica.

Fraude en Investigación: Significa: falsificación de datos para proponer, diseñar,

realizar, registrar, supervisar o revisar las fases de la investigación, o en informar de los resultados de la investigación.

La falsificación incluye los actos de omisión y comisión:

Omisión: Inconscientemente no revelar todos los datos.

Comisión: Conscientemente realizar alteración o fabricación de datos (por ejemplo, los valores de laboratorio, el número de lesiones, etc).

El incumplimiento deliberado o repetido con el protocolo y las BPC se puede considerar fraude, pero son secundarios a la falsificación de datos.

ICH - FDA

FDA Regulations:

21 CFR 312.56(b):

A sponsor who discovers that an investigator is not complying with the signed agreement (Form FDA 1572), the general investigational plan, or the requirements of this part or other applicable parts shall promptly secure compliance or discontinue shipments of the investigational new drug to the investigator and end the investigator’s participation in the investigation.

ICH: ICH E6 - 5.20.1: 5.20 Incumplimiento

5.20.1 El incumplimiento con el protocolo, PEOs, BPC y/o requerimiento(s) regulatorio(s) aplicable(s) por un investigador/institución o por algún(o) (de los) miembro(s) del personal del patrocinador, deberá conducir a una acción inmediata por parte del patrocinador para asegurar el cumplimiento.

5.20.2 Si el monitoreo, y/o la(s)auditoría(s) identifica(n) incumplimiento serio y/o persistente por parte de un investigador/institución, el patrocinador deberá terminar la participación en el estudio del investigador/institución. Cuando se termine la participación de un investigador/institución por incumplimiento, el patrocinador deberá notificar rápidamente a la(s) autoridad(es) regulatoria(s).

CLASIFICACIÓNFRAUDE CIENTÍFICO

• Creación de datos sesgados• Cambiar los datos obtenidos legítimamente, por otros

diferentes y acomodados.• Cambiar resultados de laboratorio• Alterar los datos de los signos vitales• Romper el ciego del estudio

• No reportar los datos que tienen un determinado impacto sobre los resultados del estudio

• No reportar los eventos adversos• No reportar diagnósticos o eventos que lleven al

paciente a ser excluido del estudio• Omitir resultados anormales de laboratorio

• Creación de los resultados o la fabricación de la información sin haber desarrollado el trabajo

• Inventar resultados de laboratorio• Alterar los datos de los signos vitales

Clasificación

Alteración de Datos

Omisión de Datos

Prefabricar Datos

Los autores "fabrican" la totalidad o parte de los datos de un estudio remitido para publicación.

Invención

Falsificación y manipulación

Plagio

Proporcionar datos o métodos falsos dentro de un estudio:

- Recorte de datos- Numero falso de pacientes

Apropiación de ideas o frases de artículos, presentándose como trabajo original y sin citar la fuente.

Clasificación: FRAUDE CIENTÍFICO

QUIENES COMENTEN FRAUDE, PORQUÉ?

Promotor

Laboratorio

Investigador Principal

Coordinador del estudio

Farmacia

Co-investigadores

Cualquier miembro del estudio que tenga acceso , que sea responsable o que tenga la obligacion de recolectar,

transcribir, reportar o monitorear los datos.

¿QUIENES?

Personal de CIEC´sData Managament

Ganancia Monetaria

La presión para reclutar y completar el estudio

Beneficio de los pacientes

Resultados

Medio Académico “Pública o Perece”

Presión de la Industria y reconocimiento

No se cuenta con suficiente tiempo

Pérdida del interés

No cuenta con suficientes pacientes

¿PORQUÉ?

FRAUDE.BIOESTADISTICA Y PUBLICACIONES

¿COMO SE <<FABRICAN>> LAS INVESTIGACIONES?

COMO SE DETECTA EL FRAUDE EN EECC?

• BRITISH JOURNAL OF MEDICINE: EJEMPLO DE FRAUDE EN ENSAYOS• LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA:

FRAUDE EN ENSAYOS MULTICENTRICOS:

EUROPA Y SURAFRICA 0,43%EEUU 0,29%UK 0,4 %

• Digit Preference Checks• Chernoff Face y Star Plots• Inliers

Los métodos estadísticos se pueden aplicar para detectar la a fabricación a escala de los datos en un ensayo aleatorio.Ciertos patrones de datos son incompatibles conasignación al azar, sobre todo cuando un ensayo es ciego.

LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA

British Journal of medicine: ejemplo de fraude en ensayos

“Are these data real? Statistical methods for the detection of data fabrication in clinical trials”.BMJ 2005; 331 doi: 10.1136/bmj.331.7511.267 (Published 28 July 2005) Cite this as: BMJ 2005;331:267

Ensayo clinico mediante dieta

En el estudio de intervención dietética, las variaciones de 16 de las 22 variables disponibles al inicio del estudio eran significativamente diferente, y 10 se observaron diferencias significativas en las medias de estas variables.

Ensayo clinico con antihipertensivo

Sólo cinco variables estuvieron disponibles, y no hubo diferencias significativas entre los grupos para los valores basales o las variaciones o preferencia de dígitos observadas.

British Journal of medicine: fraude en ensayos

Algunas de las características estadísticas de los datos del estudio de la dieta son tan fuertemente sugestivos de la fabricación de datos, que ninguna otra explicación es posible.

Se encontraron inconsistencias en los valores de p calculados en comparación con los medios, desviaciones estándar, y los tamaños de las muestras presentadas .

Estadistica Descriptiva básicaComparación de datos de referencia en los grupos

asignados al azar en ensayo

Prueba t para comparar medias de los grupos al azar y F para

varianzas

British Journal of medicine: ejemplo de fraude en ensayos

Digit Preference Checks

Preferencia particular y Patrones en «fabricación» de números

TEST CHI-CUADRADO DE EQUIEXISTENCIA DE LOS VALORES


¿Cómo se detecta?

En qué consiste?

Examina la preferencia de digitos a lo largo del tiempo. En ocasiones revela el cambio de investigadores en epoca estival. Detecta fraude y <<lazyness>>

Caras de Chernoff Este gráfico permite ilustrar tendencias en datos donde se miden varias variables al mismo tiempo. Se relacionan los datos con rasgos de una cara, de modo que se puede diferenciar entre observaciones Las caras de Chernoff permiten identificar fácilmente los datos, y los valores que se representan mediante los rasgos de las caras, deben ser identificados perfectamente junto a la gráfica. El conocimiento de las tendencias de los datos permite clasificarlos de manera visual. No obstante, no contienen ningún tipo de información sobre los verdaderos valores que se van a dibujar.



• STAR PLOTSEs una técnica gráfica que analiza datos, examinando el

comportamiento relativo de todas las variables en un "paquete" de múltiples variables. Consiste en una secuencia de radios con diferentes ángulos y longitudes. Cada estrella, individualmente, examina el comportamiento de todas las variables en un espacio específico de datos.



Se llamará Inlier a aquella observación atípica y/o erróneaEn ensayo clinico se reifere a aquellos datos o variables (peso, estatura…)

suele ser un dato muy similar a la media para que no pueda llamar la atención

Deteccion: patient-based distance proposed by Evans

INLIERS

PREVENCIÓN DE FRAUDEESTRATEGIAS

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PREVENCION DE FRAUDE

Las implicaciones debido a fraudes han sido de tal envergadura, que en 1989 el gobierno federal de los EEUU, estableció dos entes para investigar estos problemas (“Office of Scientific Integrity” y “Office of Scientific Integrity Review”),

que en 1992 fueron fundidas en la “Office of Research Integrity (ORI)

En Europa también se han creado comités para luchar contra el fraude científico

http://www.publicationethics.org.uk publica anualmente los casos detectados de fraude en artículos científicos

http://www.publ/

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La identificación de la mayoría de los casos de fraude y falsificación resulta de las inspecciones de las agencias sanitarias y regulatorias

Usualmente los fraudes científicos son descubiertos luego de verdaderas investigaciones detectivescas, en muchos casos son iniciadas por la denuncia de científicos que han revisado los trabajos y encuentran o sospechan que los datos son alterados o fabricados

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Actualmente es posible aplicar métodos estadísticos para detectar datos falsificados a gran escala, especialmente con relación a ensayos clínicos aleatorios, o identificar textos plagiados

establecer procedimientos uniformes y estandarizados a escala internacional.


Formación continua en Buenas Prácticas Clínicas, tanto al inicio como durante y en las etapas de finalización de todo el estudio.

Hacer mención desde la visita de la inicio sobre la definición de fraude y la política del Promotor acerca de este tema.

El monitor en el centro, debe ser experto en el Protocolo, en particular con los parámetros que determinan la elegibilidad (inclusión / exclusión de los criterios) y los objetivos de eficacia primaria de cada estudio.


Minimizar el uso de incentivos a los pacientes e investigadores, y mejorar las estrategias de presión sobre reclutamiento.

Mantener una interacción frecuente con el equipo de investigación, tanto del centro como del Promotor, a través de visitas regulares de control y llamadas telefónicas.

Trabajo restringido

Amonestación

Descalificación o exclusión

Suspensión de la practica médica

Cargos criminales - multas

Sanciones legales y disciplinarias

Cárcel

CONSECUENCIAS POSIBLES:

Pérdida de validez de los datos y de poder del estudio

Realizar un sub-análisis del estudio

Rudeza en los controles regulatorios

Pérdida de la confianza

Dificultad para acciones de registro

CONSECUENCIAS POTENCIALES

FRAUDE

El fraude científico se paga... Cuando un científico presenta resultados

fraudulentos no sólo está atacando a la credibilidad de su laboratorio, o incluso la del todo el sistema de investigación, sino que también les está costando, a ambos, mucho dinero.

Junto a la confusión que genera en la sociedad y la pérdida de buena imagen para todos, la publicación de unos resultados erróneos o falsos acarrea numerosos costes: concretamente, pueden ser más de 400.000 euros por un solo caso y más de 85 millones de euros anuales para el conjunto de instituciones de EEUU, según un estudio estadístico que se acaba de realizar en este país.

El fraude científico se paga... Los autores del trabajo, del Instituto de Cáncer

de Roswell Park, dividen los costes provocados por la mala conducta en tres fases: la realización de la propia investigación fraudulenta; las pesquisas que, una vez descubierto el engaño, han de ponerse en marcha para clarificar los hechos; y el desagravio.

El fraude científico se paga... "Estos costes incluyen todas las inversiones de

dinero (fondos de la institución, becas) realizadas en la investigación fabricada, además de intangibles como la pérdida de productividad del equipo científico asociado, pérdida de confianza, desmoralización", señala el informe, que publica la revista 'online‘ “PLoS Medicine”.

El fraude científico se paga... Los expertos calculan que entre un 0,1% y un

1% de las investigaciones que se publican contienen algún tipo de fraude, definición en la que caben desde plagios hasta resultados inventados o cualquier tipo de conducta que derive en conclusiones erróneas.

En las encuestas, un 2% de los científicos reconoce haber actuado de forma inadecuada alguna vez, mientras que el 14% asegura conocer casos en los que ha ocurrido.

El fraude científico se paga... De acuerdo con el biólogo Pere Puigdomènech,

presidente del Comité de Ética del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), más grave aún que las pérdidas económicas es la merma de credibilidad del sistema. "La investigación sólo tiene sentido si hay unas normas y se sigue el método científico", asegura.

En España, se ha empezado a afrontar el problema recientemente, ya que el creciente impacto de nuestra ciencia acarrea consigo, inevitablemente, un aumento de las malas prácticas.

El fraude científico se paga... Este comité del CSIC, que existe desde hace

dos años, identifica, estudia y arbitra los problemas que surgen entre investigadores.

Se ha enfrentado a denuncias de plagios, falsos currículos, conflictos entre directores de un proyecto y el resto del grupo y, recientemente, a una publicación en Science, que incluía, según Puigdomènech, "fallos".

"No podemos decir si ha habido fraude porque no podemos saber cuál ha sido el comportamiento de los investigadores", matiza.

El fraude científico se paga... Cuando aparece un problema de este tipo, "se dedica

mucho tiempo y el trabajo cuesta dinero", explica este experto, aunque insiste en que "cuantificarlo en términos económicos es lo de menos".

Lo que está claro es que, en esto como en tantas cosas, lo más barato es prevenir. "Que todo el mundo sepa que existe una instancia que se va a ocupar de estos temas y que van a actuar las autoridades disciplinarias", comenta.

"La institución tiene que demostrar que cuando algo ocurre, se ataca; tenemos que decir al contribuyente que se gasta eficientemente el dinero y que no todo vale".

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

La mayoría de los ensayos clínicos y por tanto la investigación clínica, se lleva a cabo de manera honesta, bajo las normas de BPC, por lo cual que se evidencia mala conducta científica es muy raro.

La mala conducta científica y el fraude, cuando no se reconocen de la mejor manera, son muy costosos, no solo a nivel financiero, sino tambien de prestigio.

Todos debemos mantenernos atentos y tenemos la obligación de reportar los casos sospechosos de mala conducta científica y/o fraude.

EJEMPLOS

Paul Kammemer(1880-1926)

• Biólogo Austríaco

• Defensor de la herencia de los carácteres adquiridos (Lamarck)

Casi todos sus experimentos se centraron en obligar a los amfibios a reproducirse en ambientes completamente diferentes a su hábitat natural.


• Experimentos:

Proteus anguinus (Olm)

Proteus Pigmento negro

Proteus Ojos grandes perfectamente desarrollados


• Experimentos:-Alytes obstetricians (sapo partero)

(La mayoría de sapos y ranas se aparejan en el agua y tienen almohadillas nupciales)

El sapo partero no tiene almohadillas

Kammemer forzó a sapo partero a copular en el agua.

El sapo desarrolló almohadillas nupcialesA la sexta generación el linaje muere


• I Guerra Mundial (1914-1918)– Austria queda devastada.

• Se salva una especimen macho de la 5ª generación.• Viaja a Cambridge.

Muestra el especimen y algunos científicos ven claramente las almohadillas nupcialesen una de las patas.


• Dr. G. K. Noble, conservador de reptiles del Museo Americano de Historia Natural, examina el especimen.

• 7 Agostos 1926 Publica un artículo en el British Journal Nature afirmando que las almohadillas nupciales eranfalsas.La zona negra era inyecciones de tintaIndia

• 23 Setiembre 1926 Kammemer se suicida.

Paul Kammerer(1880-1926)

• Los cientificos observaron al especimen, algunos incluso observaron espículas.

• Kammemer dejó el centro años antes de la visita del Dr. G. K. Noble.

• La tinta se inyectó dias antes de la visita del Dr. G. K. Noble.– Se inyectó para preservar el especimen, para resaltar las almohadillas, o

para sabotear sus experimentos?

• Existen fotografias donde se muestran las almohadillas y las espículas.- Dr. G K. Noble y otros dicen que se las transplantaron de otro individuo.

• “Si los datos de Kammerer son correctos Alytes podría ser el modelo perfecto de la Epigenética”.Article: Vargas A, 'Did Paul Kammerer discover epigenetic inheritance? A Modern look at the controversial midwife toad experiments', J Exp Zool Mol Dev Evol, Wiley-Blackwell, August 2009; DOI:21319

GRACIAS

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