PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MATERIAL RECOPILADO Lic. García de Camacho, Silvia Lic. Román,Yanina Lic. Aguirre, Vilma Lic. Blanco, David

PRINCIPIOS DE PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

MATERIAL RECOPILADO MATERIAL RECOPILADO

Lic. García de Camacho, Silvia Lic. García de Camacho, Silvia

Lic. Román ,Yanina Lic. Román ,Yanina

Lic. Aguirre, Vilma Lic. Aguirre, Vilma

Lic. Blanco, DavidLic. Blanco, David

ANTECEDENTES ANTECEDENTES HISTORICOSHISTORICOS

Baúl ErlichBaúl Erlich acuñó el término acuñó el término quimioterapiaquimioterapia

Los Los agentes alquilantesagentes alquilantes son los son los primeros quimioterapéuticos primeros quimioterapéuticos modernos, resultado de un modernos, resultado de un programa secreto de guerra programa secreto de guerra químicaquímica

ANTECEDENTES ANTECEDENTES HISTORICOSHISTORICOS

Durante Durante 1943 En el Yale New Haven 1943 En el Yale New Haven Medical CenterMedical Center se observó que los se observó que los agentes aquilantes causaban hipoplasia agentes aquilantes causaban hipoplasia linfoide y de la médula ósea, lo que linfoide y de la médula ósea, lo que conllevó a su uso en neoplasias conllevó a su uso en neoplasias hematopoyéticashematopoyéticas

En la En la década de los 60’s se emplearon década de los 60’s se emplearon combinaciones de quimioterapéuticoscombinaciones de quimioterapéuticos para la curación de las leucemias para la curación de las leucemias infantiles y enfermedades de Hodgkininfantiles y enfermedades de Hodgkin

MODALIDADES MODALIDADES TERAPEUTICAS TERAPEUTICAS QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA

Quimioterapia Quimioterapia neoadyuvanteneoadyuvante

MODALIDADEMODALIDADE Quimioterapia Quimioterapia adyuvanteadyuvante

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA Quimioterapia Quimioterapia concomitanteconcomitante

Quimioterapia Quimioterapia paliativapaliativa

MODALIDADES MODALIDADES QUIMIOTERAPEUTICASQUIMIOTERAPEUTICAS

Quimioterapia neoadyuvanteQuimioterapia neoadyuvante

Precede a terapéutica radicalPrecede a terapéutica radical evalúa evalúa la sensibilidad del tumor, la sensibilidad del tumor, disminuye volumen y facilita el disminuye volumen y facilita el control local, control temprano de control local, control temprano de micrometástasismicrometástasis


Quimioterapia adyuvanteQuimioterapia adyuvante

Posterior a tratamiento local y en Posterior a tratamiento local y en ausencia de enfermedad sistémicaausencia de enfermedad sistémica. . El objetivo es eliminar El objetivo es eliminar micrometástasis y reforzar el micrometástasis y reforzar el control localcontrol local


Quimioterapia concomitanteQuimioterapia concomitante

Simultánea con la radioterapiaSimultánea con la radioterapia mejora el control local y tiene mejora el control local y tiene simultáneamente un efecto simultáneamente un efecto sistémicosistémico


Quimioterapia paliativaQuimioterapia paliativa

Objetivo: Objetivo: Aliviar manifestaciones de Aliviar manifestaciones de la enfermedad o prolongar el la enfermedad o prolongar el periodo libreperiodo libre de enfermedad de enfermedad

PRINCIPIOS PARA EL USO DE PRINCIPIOS PARA EL USO DE QUIMIOTERAPIA COMBINADAQUIMIOTERAPIA COMBINADA

Proporcionar una Proporcionar una citotoxicidad citotoxicidad superior con una gama de superior con una gama de toxicidades aceptabletoxicidades aceptable para el para el huéspedhuésped

Facilitar una Facilitar una mayor cobertura de mayor cobertura de líneas celulares resistenteslíneas celulares resistentes

Evitar o demorar la aparición de Evitar o demorar la aparición de una población tumoral resistentesuna población tumoral resistentes

NORMAS QUE RIGEN NORMAS QUE RIGEN POLIQUIMIOTERAPIAPOLIQUIMIOTERAPIA

Se Se combinarán drogas que sean combinarán drogas que sean activas per seactivas per se

A igual efectividad A igual efectividad se seleccionarán se seleccionarán las menos tóxicaslas menos tóxicas y sin superponerse y sin superponerse la toxicidad entre ellasla toxicidad entre ellas

Se utilizarán Se utilizarán con una dosis y con una dosis y esquema óptimosesquema óptimos

NORMAS QUE RIGEN NORMAS QUE RIGEN POLIQUIMIOTERAPIAPOLIQUIMIOTERAPIA

Se administrarán a Se administrarán a intervalos en los intervalos en los que se halla recuperado la M.Oque se halla recuperado la M.O..

La droga La droga deberá tener distinto deberá tener distinto mecanismo de acción para minimizar mecanismo de acción para minimizar la posible resistencia tumoralla posible resistencia tumoral

VALORACION DE LA VALORACION DE LA RESPUESTARESPUESTA

Respuesta completaRespuesta completa

No hay evidencia clínica, radiográfica No hay evidencia clínica, radiográfica o serológicao serológica (marcadores (marcadores específicos) de tumor en al menos 4 específicos) de tumor en al menos 4 semanassemanas


Respuesta parcialRespuesta parcialReducción mayor de 50% pero menor Reducción mayor de 50% pero menor del 100% en diámetros máximos del 100% en diámetros máximos transversales de tumor originaltransversales de tumor original evaluado por clínica o estudios de evaluado por clínica o estudios de imagen imagen o en su defecto respuesta o en su defecto respuesta radiológica o clínica del 100% con radiológica o clínica del 100% con algún marcador tumoral específico algún marcador tumoral específico elevadoelevado


Respuesta mínima o falta de Respuesta mínima o falta de respuestarespuesta

Reacción menor del 50%Reacción menor del 50% en en diámetros máximos transversalesdiámetros máximos transversales

VALORACION PACIENTEVALORACION PACIENTE

Indice de Karnofsky:Indice de Karnofsky: Diseñado Diseñado para cuantificar el desempeño de los para cuantificar el desempeño de los pacientes con enfermedad maligna pacientes con enfermedad maligna va de 0 a 100.va de 0 a 100.

ECOG (Eastern Cooperative ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)Oncology Group)

INDICE DE KARNOFSKYINDICE DE KARNOFSKY

1. Capacidad para realizar una 1. Capacidad para realizar una actividadactividad

100:100: Actividad Normal Actividad Normal

9090:: Actividad normal. Signos minimos Actividad normal. Signos minimos de evidencia de enfermedadde evidencia de enfermedad

80:80: Actividad normal con esfuerzo. Actividad normal con esfuerzo. Algunos signos de evidencia de Algunos signos de evidencia de enfermedadenfermedad


2. Incapacidad para el trabajo. 2. Incapacidad para el trabajo. Permanece en su domicilio. Requiere Permanece en su domicilio. Requiere una diversa variedad de asistencia:una diversa variedad de asistencia:

70:70: Se cuida por si mismo Se cuida por si mismo

60:60: Requiere asistencia ocasional Requiere asistencia ocasional

50:50: Precisa considerable asistencia Precisa considerable asistencia


Incapacidad para cuidar de si mismo. Incapacidad para cuidar de si mismo. Requiere cuidados a nivel de hospital. Requiere cuidados a nivel de hospital. Enfermedad rapidamente progresivaEnfermedad rapidamente progresiva

40:40: Incapacidad importante. Precisa Incapacidad importante. Precisa cuidados especialescuidados especiales

30:30: Se precisa hospitalizacion Se precisa hospitalizacion

20:20: Gravemente enfermo Gravemente enfermo

10:10: Moribundo Moribundo

ECOGECOG

0:0: Completamente asintomatico Completamente asintomatico

1:1: Sintomatico pero ambulatorio Sintomatico pero ambulatorio

2:2: Sintomatico y en cama menos del Sintomatico y en cama menos del 50% del dia50% del dia

3:3: Sintomatico en cama mas del 50% Sintomatico en cama mas del 50% del dia pero no postradodel dia pero no postrado

4:4: Postrado Postrado

55: Muerto: Muerto

TOXICIDADTOXICIDAD Toxicidad a corto plazoToxicidad a corto plazo Náusea y vómitoNáusea y vómito intrascendentes intrascendentes Toxicidad a mediano plazoToxicidad a mediano plazo Mielosupresión, mucositis y diarreaMielosupresión, mucositis y diarrea Toxicidad a largo plazo tardíaToxicidad a largo plazo tardía Doxirrubicina. Doxirrubicina. Miocarditis e Miocarditis e

insuficiencia cardiacainsuficiencia cardiaca Bleomicina. Bleomicina. Fibrosis pulmonarFibrosis pulmonar Cisplatino. Cisplatino. Nefropatía y neuropatíaNefropatía y neuropatía

TOXICIDADTOXICIDAD

Local y dermicaLocal y dermicaMielosupresionMielosupresionInfeccionesInfeccionesCardiotoxicidadCardiotoxicidadToxicidad pulmonarToxicidad pulmonarToxicidad hepaticaToxicidad hepaticaToxicidad gastrointestinalToxicidad gastrointestinalReacciones alergicasReacciones alergicasCistitisCistitis

RESISTENCIA A FARMACOSRESISTENCIA A FARMACOS

Resistencia intrínsecaResistencia intrínseca Resistencia adquiridaResistencia adquirida


Resistencia intrínsecaResistencia intrínseca

Tumor insensible o poco sensible al Tumor insensible o poco sensible al tratamiento inicialtratamiento inicial, debida a factores , debida a factores inherentes al fármaco o a la célula inherentes al fármaco o a la célula tumoral en sítumoral en sí


Mecanismos de resistencia intrinsecaMecanismos de resistencia intrinseca

↓↓ de la captación del citostáticode la captación del citostático ↓↓ de la actividad de profármacosde la actividad de profármacosAlteraciones en las enzimas dianaAlteraciones en las enzimas dianaAlteraciones en el metabolismo Alteraciones en el metabolismo celularcelular↑↑ expulsión del medicamentoexpulsión del medicamento


Mecanismos de resistencia intrinsecaMecanismos de resistencia intrinseca

Inactivación del agente por vía Inactivación del agente por vía enzimáticaenzimática

Amplificación génicaAmplificación génicaAlteración en los mecanismos Alteración en los mecanismos

de repa-de repa- ración del metabolismo celularración del metabolismo celular


Resistencia adquirida***Resistencia adquirida***

Se observa en personas Se observa en personas en recaída en recaída

después del tratamiento en apariencia después del tratamiento en apariencia exitosoexitoso

HIPOTESIS DE GOLDIE-HIPOTESIS DE GOLDIE-COLMANCOLMAN

La probabilidad de que un La probabilidad de que un determinado tumor albergue células determinado tumor albergue células

resistentes en el momento del resistentes en el momento del diagnóstico está en función del diagnóstico está en función del

tamaño del tumor y de la frecuencia tamaño del tumor y de la frecuencia de la mutación”de la mutación”

CLASIFICACION DE LOS CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOSCITOSTATICOS

CLASIFICACION DE CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOSLOS CITOSTATICOS

En base a su En base a su actuacion en el actuacion en el ciclo celularciclo celular

Clasificacion por Clasificacion por FamiliaFamilia

CLASIFICACION CLASIFICACION en base a su en base a su

actuación en el actuación en el ciclo celularciclo celular

No específicos del No específicos del ciclo celularciclo celularEspecíficos de Específicos de ciclo celular se ciclo celular se divide en:divide en:

1.1. Específicos FaseEspecíficos Fase

2.2. No específicos de No específicos de la fasela fase

CLASIFICACION EN BASE A SU CLASIFICACION EN BASE A SU ACTUACION EN EL CICLO CELULARACTUACION EN EL CICLO CELULAR

Agentes no específicos del ciclo Agentes no específicos del ciclo celularcelular

– Eliminan células que no están en Eliminan células que no están en divisióndivisión

– Útiles en tumores con Útiles en tumores con baja baja actividad proliferativaactividad proliferativa


Agentes específicos del ciclo celularAgentes específicos del ciclo celular

Específicos de la faseEspecíficos de la fase

G0G0. Son refractarias a quimioterapia. Son refractarias a quimioterapiaG1G1. L- Asparraginasa. L- AsparraginasaSS. Antimetabolitos, hidroxiurea, . Antimetabolitos, hidroxiurea, procarbacina y hexametilmelaminaprocarbacina y hexametilmelaminaG2G2. Bleomicina y alcaloides de la . Bleomicina y alcaloides de la vincavincaMM. Alcaloides de la vinca. Alcaloides de la vinca


Agentes específicos del ciclo celularAgentes específicos del ciclo celular

No específicos de la faseNo específicos de la fase

Drogas ciclo-específicas pero no fase-Drogas ciclo-específicas pero no fase-específicas: Agentes alquilantes, específicas: Agentes alquilantes, dacarbacina y cisplatinodacarbacina y cisplatino

MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

CLASIFICACION CLASIFICACION por Familia o por Familia o

estructura estructura quimicaquimica

AntimetabolitosAntimetabolitosAgentes alquilantesAgentes alquilantesAlcaloides de las Alcaloides de las plantasplantasAntibióticos Antibióticos antitumoralesantitumoralesCisplatina y Cisplatina y derivadosderivadosMisceláneoMisceláneo

CLASIFICACION POR CLASIFICACION POR FAMILIASFAMILIAS

AntimetabolitosAntimetabolitosInhiben determinadas enzimas en la síntesis Inhiben determinadas enzimas en la síntesis

del ADN actúan en la fase S:del ADN actúan en la fase S:

AntifólicosAntifólicos: Inhiben la dihidrofolato : Inhiben la dihidrofolato reductasa reductasa (metrotexate)(metrotexate)

Antipurínicos:Antipurínicos: inhiben síntesis de purinas inhiben síntesis de purinas (6 mercaptopurina, 6 tioguanina y (6 mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprina)azatioprina)

CLASIFICACION DE LOS CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIASCITOSTATICOS POR FAMILIAS

AntimetabolitosAntimetabolitos

Antipirimidínicos:Antipirimidínicos: Inhiben la Inhiben la dimidilato sintetasa dimidilato sintetasa (5 fluoracilo, (5 fluoracilo, floxuridina, citarabina, gencitabina)floxuridina, citarabina, gencitabina)

Antiadenosínicos:Antiadenosínicos:Inhiben la Inhiben la adenosin desaminasa adenosin desaminasa (pentostatina)(pentostatina) o ADN polimerasa o ADN polimerasa (Fludarabina)(Fludarabina)


Agentes aquilantesAgentes aquilantes

Grupos de compuestos químicos Grupos de compuestos químicos capaces de formar vínculos capaces de formar vínculos moleculares con los ácidos moleculares con los ácidos nucléicos y proteínasnucléicos y proteínas

ClasicosClasicosNitrosureasNitrosureas


Agentes aquilantesAgentes aquilantes

Clásicos:Clásicos: Forman puentes inter o Forman puentes inter o intracatenarios en inhiben la duplicación intracatenarios en inhiben la duplicación del ADN del ADN (mostaza nitrogenada, (mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, clorambucil y busulfan)ciclofosfamida, clorambucil y busulfan)

Nitrosureas:Nitrosureas: Mecanismo similar al anterior Mecanismo similar al anterior (Carmustina, lomustina, semustina)(Carmustina, lomustina, semustina)


Alcaloides de las plantasAlcaloides de las plantas

Se dividen en:Se dividen en:

Alcaloides de la vincaAlcaloides de la vinca: Bloquean la mitosis : Bloquean la mitosis en metafase impidiendo el ensamblaje de en metafase impidiendo el ensamblaje de los microtúbulos los microtúbulos (vincristina, vinblastina)(vincristina, vinblastina)

Epidodofilotoxina:Epidodofilotoxina: Inhiben la mitosis en Inhiben la mitosis en fase G2 y M fase G2 y M (etopósido y tenipósido(etopósido y tenipósido


Alcaloides de las plantasAlcaloides de las plantas

Alcaloides del tejoAlcaloides del tejo: inhiben la : inhiben la despolarización de lo microtúbulos despolarización de lo microtúbulos (paclitaxel y docetaxel(paclitaxel y docetaxel) TAXANOS) TAXANOS

Derivados de la CamptotecinaDerivados de la Camptotecina: Inhiben : Inhiben la unión al complejo DNA la unión al complejo DNA topoisomerasa 1 topoisomerasa 1 (irinotecan y (irinotecan y topotecan)topotecan)

MCX DE ACCION DE LOS MCX DE ACCION DE LOS TAXANOS Y LOS ALCALOIDES TAXANOS Y LOS ALCALOIDES

DE LA VINCADE LA VINCA


Antibióticos antitumoralesAntibióticos antitumorales

Antraciclinas:Antraciclinas: Producen lesión de la Producen lesión de la membrana y se intercalan en el ADN membrana y se intercalan en el ADN (adriamicina, daunorubicina, (adriamicina, daunorubicina, idarrubicina)idarrubicina)

Otros:Otros: Mitomicina C inhibe DNA y RNA; Mitomicina C inhibe DNA y RNA; Bleomicina Actinomicina D, se intercala Bleomicina Actinomicina D, se intercala en el ADNen el ADN


Cisplatino y derivadosCisplatino y derivados

Forman Forman puentes intracatenarios en el puentes intracatenarios en el DNADNA (Cisplatino y carboplatino(Cisplatino y carboplatino))


Miscelaneo****Miscelaneo**** ProcarbacinaProcarbacina: Forma radicales fijos: Forma radicales fijos

DacarbacinaDacarbacina: Actúa como : Actúa como alquilante o antimetabolitoalquilante o antimetabolito

Hexametilmelamina:Hexametilmelamina: Mecanismo Mecanismo inciertoincierto

Hidroxiurea:Hidroxiurea: Inhibe síntesis de ADN Inhibe síntesis de ADNL-Asparaginasa:L-Asparaginasa: Inhibe síntesis de Inhibe síntesis de

proteínas, ADN y RNA proteínas, ADN y RNA

CONCEPT-O DE INTENSIDAD DE CONCEPT-O DE INTENSIDAD DE DOSISDOSIS

Se define como la cantidad de Se define como la cantidad de citostático que se administra por citostático que se administra por

unidad de tiempo y se expresa como unidad de tiempo y se expresa como mg/m2/semana, con independencia mg/m2/semana, con independencia del esquema y vía de administracióndel esquema y vía de administración

Efectos en el Personal de Efectos en el Personal de SaludSalud

La toxicidad más manifiesta para quienes preparan estos medicamentos en

soluciones inyectables son las CUTÁNEAS o MUCOSAS.

Tienen especial relevancia las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de anafilaxia sistémica

También han sido descritas las debidas a inhalación de aerosoles de tales

productos, afectando al tracto respiratorio. En este sentido,

se ha demostrado la presencia de 5-fluorouracilo en el aire de las salas en las que se prepara este compuesto. La pentamidina puede inducir broncoespasmo. La ribavirina

puede provocar irritación del tracto respiratorio.

Hay, además, evidencias biológicas de la existencia de absorción sistémica de

algunos de estos compuestos:

a) Mutagenicidad urinaria:

b) Tioéteres urinarios:

a) Mutagenicidad urinaria:

se ha observado la existencia de mutagenicidad en la orina tanto de personal de enfermería que maneja

medicamentos citostáticos como de técnicos de farmacia que los preparan. Este

efecto se incrementa a medida que avanza la semana laboral y disminuye si

dejan de manipularlos. Se ha observado también un descenso de tal efecto

cuando mejoran las prácticas de manejo de citostáticos. Es destacable también el

hecho de que se ha observado una mayor tasa de mutagenicidad en

trabajadores que usan cámaras de flujo laminar horizontal que los que

emplean cámaras de flujo laminar vertical.

b) Tioéteres urinarios:

se trata de metabolitos de agentes alquilantes. Se ha

observado un aumento de sus niveles en manipuladores de citostáticos.

c) Metabolitos urinarios:

existen también estudios en los que se comunica la

existencia de cisplatino, ciclofosfamida y pentamidina en orina de trabajadores

que manejan tales medicamentos.

Efectos Citogenéticos,

éstos resultan difíciles de valorar, puesto que dependen en gran medida del

tipo de medicamento, del nivel de exposición, de la susceptibilidad individual

y del uso correcto o no de medidas de protección. Se ha determinado la existencia

de una gran variedad de aberraciones cromosómicas (como marcadores):

intercambios entre cromátidas hermanas, aberraciones estructurales (“gaps”,

roturas, translocaciones) y micronúcleos en linfocitos de sangre periférica.

La carcinogenicidad en trabajadores no ha sido bien establecida, si bien se

relaciona con cáncer de vejiga, carcinoma nasofaríngeo y leucemia.

En cuanto a efectos reproductivos, se han documentado casos de abortos

espontáneos y malformaciones, alteraciones en la menstruación e infertilidad.

Además de los efectos mencionados, podemos

destacar: a) Daño hepatocelular, relacionado tanto con

la intensidad como con la duración de la exposición a los citostáticos. b) Síntomas tales como mareo, vértigo,

nauseas, cefalea y reacciones alérgicas (fundamentalmente cuando se trabaja en

áreas mal ventiladas). Estos pueden deberse a otros efectos sistémicos de los

citostáticos. c) Alteraciones de la función plaquetaria,

toxicidad cardiaca y neurotoxicidad. No documentados en personal pero sí en

pacientes

Muchas GraciasMuchas Gracias

Documents

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MATERIAL RECOPILADO Lic. García de Camacho, Silvia Lic. Román,Yanina Lic. Aguirre, Vilma Lic. Blanco, David