Gutiérrez HJA y cols. Presentación de antígeno

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Vol. 15, Núm. 3 • Septiembre-Diciembre 2006pp 90-93

Artículo de revisión

* Residente de 2° año de Alergia e InmunologíaPediátrica.

** Médico Alergólogo e Inmunólogo Pediatra ads-crito al Servicio de Inmunología Pediátrica, Ins-tituto Nacional de Pediatría, Cd. de México,México.

*** Jefe de Servicio de Alergias, Instituto Nacionalde Pediatría, México.

Tradicionalmente se ha dividido a la respuesta inmu-ne en innata y adaptativa; en realidad es un procesocontinuo donde en un primer tiempo la respuesta in-

mune innata inicia la defensa del organismo, dandotiempo a la respuesta adaptativa a montarse y daruna respuesta específica.

El punto de unión de la respuesta inmune lo re-presenta la presentación de antígeno, donde la cé-lula presentadora procesa los antígenos y muestrauna secuencia peptídica a los linfocitos para po-der, a partir de este momento, dar una respuestaespecífica, ya sea con elementos celulares o hu-morales.

Las células presentadoras de antígenos se encuen-tran representadas por las células dendríticas, losmacrófagos y linfocitos B, y de forma inducida porlos fibroblastos, células endoteliales y epiteliales.

Presentación de antígeno

Dr. J. Alonso Gutiérrez Hernández,* Dr. Marco A Yamazaki Nakashimada,**Dr. José G Huerta López***

RESUMEN

Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el sistemainmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta tiene doscomponentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y otro específico,donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una respuesta muy sensible yespecialmente dirigida para cada agresión en forma muy peculiar. La presentación de antígenosrepresenta el punto intermedio entre ambas respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos deforma muy temprana y colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueomuy completo. A continuación se hace un análisis muy didáctico para explicar estas interacciones.

Palabras clave: Antígenos, microorganismos multicelulares, respuesta inmune específica, interacciones.

ABSTRACT

One of the most advanced functions in multicellular microorganisms is the immune system. Thissystem has evolved simultaneously with these organisms. This response has two elementarycomponents: one of them is innate, presenting a quick and general response and a very specificresponse. In this last case it is required that a more elaborated process takes place in order to createa very sensitive response specially directed to each aggression in a very peculiar form. Thepresentation of antigens represents the middle point between both responses, capturing antigens invery strategic points in a very early stage and collaborating with the specific immune response togenerate a very complete blocking. Following, it is performed a very didactic analysis in order toexplain these interactions.

Key words: Antigens, multicellular microorganisms, specific immune response, interactions.

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Dentro de las células presentadoras, se consideraa la célula dendrítica como el prototipo de célula pre-sentadora, tienen diferentes características comoson sus proyecciones membranosas y espiculadas,que son positivas a ATPasa y esterasa inespecífica,y pueden presentar diferentes proteínas de membra-na, muchas de las cuales le permiten identificar pa-trones moleculares asociados a patógenos (PAM´s)y otras proteínas que servirán como moléculas pre-sentadoras, así como otras moléculas accesoriasque son necesarias en la activación del linfocito, for-mando así la sinapsis inmunológica.

A continuación detallaremos el proceso que sufre elantígeno para ser presentado a las células inmunes.Consideraremos la presentación de péptidos, tanto ex-tracelulares, como intracelulares y antígenos lipídicos.

Hay que conocer los principios de la presentacióndel antígeno, en primer lugar hay que recordar quelos linfocitos T son capaces de reconocer péptidos yno otras moléculas y que estos péptidos son capa-ces de unirse al MHC. A diferencia de la respuestahumoral, los linfocitos sólo son capaces de recono-cer determinantes antigénicos consistentes en se-cuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reco-nocen a los antígenos conformacionales. Y como yamencionamos, la sola presencia del antígeno no essuficiente para la activación del linfocito, sino quedepende de que el antígeno esté unido a un MHC,así como la presencia de moléculas coestimulado-ras para formar la sinapsis inmunológica.

Dentro de este proceso tenemos dos vías princi-pales para la presentación de péptidos que se hannombrado de acuerdo al producto del MHC, comovías del MHC I y vía del MHC II, asociándose deforma común a antígenos intracelulares y extracelu-lares respectivamente, por lo que es importante re-cordar las diferencias entre estos dos productos:

• MHC tipo I:— Se incluye a los HLA-A, HLA-B, HLA-C, que

son proteínas formadas por una cadena alfa deentre 44 y 47 kD y una beta-2 microglobulina.

— Se forman en el retículo endoplásmico de to-das las células nucleadas.

— El tamaño aproximado de la hendidura es deentre 8 y 11 residuos peptídicos.

— La primera señal es por el reconocimiento delantígeno y la segunda señal está dada por launión de la región alfa-3, del MHC I y el CD8del linfocito T.

• EL MHC II:

— Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP,que son proteínas formadas por una cadena

alfa de entre 32 y 34 kD y una cadena beta deentre 29 y 32 kD; ambas cadenas polimórficas.

— Se forman en el retículo endoplásmico de to-das las células presentadoras solamente.

— El tamaño aproximado de la hendidura es deentre 10 y 30 residuos peptídicos.

— La primera señal es por el reconocimiento delantígeno y la segunda señal está dada por launión de la región beta-2 del MHC II y el CD4del linfocito T.

VÍA DEL MHC II

El primer paso es la captación del antígeno y suinternalización a la célula. Durante este procesose reconoce a la proteína extraña a través de di-versos receptores, en el caso de microorganismosextracelulares se realizará a través del reconoci-miento de PAM´s, la unión de estas moléculas asu receptor activan el proceso intracelular que damodificaciones en el citoesqueleto y promueven laformación de una vesícula a partir de la membra-na citoplasmática llamada fagosoma, hay algunosestudios que afirman que la misma señalizacióndistingue a la vesícula recién formada para un trá-fico vesicular predeterminado, a la activación debombas de protones que acidifican el contenido dela vesícula y que lleva posteriormente a la fusióncon el lisosoma.

Los cimógenos al encontrarse en medio ácido seconvierten en enzimas activas, de las más importan-tes que podemos mencionar en este proceso se en-cuentran las catepsinas, que son enzimas proteolíti-cas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo tiempo lacélula produce las cadenas proteicas y polimórficasnecesarias para formar el MHC II, además de unasmoléculas nodrizas, las calnexinas, que asisten alas enzimas y la cadena invariable (I) que es una pro-teína compuesta por 3 unidades, la cual funcionacomo un protector para el sitio de unión al antígenomientras es transportado por el retículo endoplásmico,el aparato de Golgi y la formación de una vesícula.

El fagosoma se une a la vesícula que contiene alMHC II, la catepsina afecta también a la cadena in-variable, degradándola, y dejando sólo un residuo de24 aminoácidos en el sitio de unión del antígeno lla-mado péptido invariable ligado a CPH (CLIP); estepéptido será desplazado gracias a la ayuda del HLA-DM o por HLA-DO en el caso de linfocitos B, permi-tiendo finalmente la unión del péptido al sitio deunión, una vez unido el complejo antígeno y MHC,se desplaza la vesícula hacia la superficie de lamembrana, con la cual se fusiona, dando así lugar ala presentación del antígeno, el cual podrá ser reco-nocido por linfocitos CD4.

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VÍA DEL MHC I

En esta vía se inicia con proteínas intracelularespresentes en el citoplasma, tanto proteínas procesa-das por la misma célula en su metabolismo habitual,proteínas producto de oncogenes, o productos de lasíntesis viral en células infectadas o de bacterias in-tracelulares. Dentro de la célula se encuentra un sis-tema de marcaje y señalización, similar a la fosfori-lación, en base a una proteína llamada ubiquitina; eneste caso la ubiquitina se une a secuencias especí-ficas de péptidos y servirá como marca para el si-guiente paso.

Una estructura importante en el siguiente paso esun complejo enzimático multiproteico de aproximada-mente 700 kD, de forma cilíndrica llamado proteaso-ma. El proteasoma se compone por dos anillos inter-nos y dos externos con 7 subunidades cada uno,tres de ellas son sitios críticos para la proteólisis, al-gunas de estas subunidades son codificadas en laregión del MHC. Cuando alguna de las proteínasmarcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, sedegrada a la proteína en los sitios marcados por laubiquitina, dejando sólo residuos peptídicos, estosresiduos son bombeados de forma activa por unasproteínas asociadas al retículo endoplásmico, lasproteínas asociadas a transporte (TAP 1 y TAP 2).

Dentro del retículo endoplásmico se sintetizan lacadena del MHC I y la 2 microglobulina, una vez en-samblado es posible la unión con el antígeno y laformación del complejo MHC I/antígeno. Este com-plejo es transportado mediante tráfico de vesículadesde el retículo endoplásmico, pasando al aparatode Golgi y luego a la superficie de la membrana, don-de se fusionará y quedará a disposición para su re-conocimiento por los linfocitos CD8.

En algunas ocasiones es posible que antígenosextracelulares escapen inicialmente de los fagoso-mas hacia el citoplasma, una vez ahí son suscepti-bles del sistema de ubiquitinas y del proteasoma,pasando al sistema de presentación del MHC I, aeste proceso se denomina presentación cruzada.

También se ha postulado que los antígenos poli-sacáridos son presentados por la vía del MHC II.

En cuanto a la presentación de ácidos grasos, gli-colípidos, lipopéptidos, se presentan en moléculasCD1, esta proteína está formada por una cadena alfacon 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina,esta molécula también se forma en el retículo endo-plásmico, junto a moléculas chaperonas. Los CD1son una familia teniendo variantes denominadasCD1a, CD1b, CD1c y CD1d. Se clasifican en dosgrupos, el grupo 1 está formado por CD1a, CD1b yCD1c y el grupo 2 sólo incluye a CD1d.

CD1 del grupo 1 son partículas que pueden pre-sentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCRo. Mientras que el grupo 2 presenta a células NKT.

A diferencia del MHC I y II, la unión del antígenopuede ocurrir tanto intra como extracelular.

En el caso de la presentación intracelular, se re-quiere el transporte del antígeno, en este caso da-das las características químicas del lípido se propo-ne un transportador al interior de la célula, los cualesaún se desconocen. En el caso de bacterias com-pletas, como serían micobacterias, pueden partici-par el CD 209, receptores tipo basurero, receptoresde manosa o receptores de complemento (CR3).

Otro mecanismo propuesto es mediante la reco-lección de antígenos provenientes de células apop-tóticas, víctimas de la infección por micobacterias,ya que pueden contener en su interior lípidos de labacteria que son fagocitados por macrófagos o célu-las dendríticas. Una ruta más está representada porla formación de exosomas a partir de células vivasafectadas y que pueden ser internalizadas por célu-las dendríticas.

Una vez dentro, el antígeno se propone que hayuna degradación parcial en endosomas tardíos, pro-bablemente esto sea por asociación a un pH especí-fico necesario para la activación enzimática, aunqueno se conocen las enzimas que participarían en elproceso.

Al igual que con el MHC, de forma paralela se for-ma el complejo de CD1 acompañado de sus chape-ronas en el retículo endoplásmico rugoso, a partir deaquí puede seguir diferentes vías, una parte seráprotegida por una cadena invariable y se transportaráhasta los endosomas tardíos, donde se unirá con ellípido. Otra parte de CD1 aún no es claro si puedeunirse dentro del mismo retículo endoplásmico al lí-pido. También se han descrito en los endosomastempranos la presencia de proteínas transportadorasde lípidos (LTP´S).

Una parte importante del transporte de lípidos hasido la comprobación del tráfico de vesículas quepermite la recirculación de las moléculas CD1 deacuerdo a cargas y al apoyo para su movimiento deLTP´s.

Finalmente, por cualquiera de sus vías logran pre-sentarse los lípidos en la superficie de las célulaspresentadoras y ser reconocidos por linfocitos comoya hemos mencionado.

En conclusión, podemos mencionar que el proce-so de presentación del antígeno es muy complejo yque asegura el reconocimiento de lo propio y no pro-pio mediante la prueba de antígenos externos comode los propios componentes celulares, siendo estoindispensable para el correcto funcionamiento delsistema inmune y de la inmunidad específica, de-

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pendiendo del bagaje genético, la respuesta inmunemontada puede ser de tolerancia, o bien de activa-ción de la respuesta inmune específica si la molécu-la presentada es reconocida por linfocitos y de estamanera conferir protección contra infecciones, tumo-res, y en otros casos de respuestas que llevan aalergia o autoinmunidad.

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Dirección para correspondencia:Dr. J. Alonso Gutiérrez HernándezInsurgentes Sur Núm. 3700-C,Col. Insurgentes Cuicuilco,Delegación Coyoacán, México, D.F.04540. México.