Embed Size (px)
Citation preview
QFB María Elena Girard Cuesy
XXXI Congreso Centroamericano y El Caribe XXIV Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas
El Salvador, 13 de noviembre de 2009
Pruebas de Disolución
Perfiles de Disolución
§ Introducción § Definición § Interpretación de los Estudios de Disolución
§ Pruebas de Disolución Formas Farmacéuticas no convencionales
Disolución
§ Parámetro importante para la mayoría de las formas farmacéuticas sólidas
§ Influye en la velocidad y la cantidad absorbida y por ende en la seguridad y eficacia de un fármaco
§ Propiedad física compleja y multifactorial § Propiedades físicas y químicas, proceso de
fabricación, empaque y almacenamiento
Disolución
• Es el proceso mediante el cual una sustancia sólida se disuelve
• Mezcla homogénea de dos o más sustancias, en las que las partículas sólidas se fragmentan en moléculas dispersas en un fluido, formando una sola fase
Disolución
• Fundamentalmente, el proceso de disolución está controlado por la afinidad entre la sustancia sólida y el disolvente
• Para que un fármaco se absorba debe liberarse y disolverse a partir de la forma farmacéutica que lo contiene
DISOLUCIÓN DESINTEGRACIÓN DESAGREGACIÓN
PARTÍCULAS Y AGREGADOS
DISOLUCIÓN
FÁRMACO EN SOLUCIÓN
(in vitro o in vivo)
ABSORCIÓN
FÁRMACO EN SANGRE, FLUIDOS Y OTROS
TEJIDOS
PARTÍCULAS FINAS
Solubilidad
Permeabilidad
Prueba de disolución
• Prueba física de carácter farmacopeico en la que se mide la cantidad disuelta de un fármaco contenido en una forma farmacéutica sólida, en condiciones experimentales controladas de temperatura, composición del medio y agitación (velocidad y tipo)
Prueba de disolución Herramienta para control de calidad
§ Prueba de control específica § El medio de disolución y las condiciones
hidrodinámicas se seleccionan para obtener datos reproducibles y detectar cambios en el producto
§ El diseño no está orientado a semejar las condiciones in vivo
Prueba de disolución Herramienta para control de calidad
§ Consistencia del proceso de manufactura (uniformidad intralote e interlotes)
§ Estabilidad del producto considerando la vida de anaquel establecida
§ Calidad del producto terminado en relación con lotes pilotos
§ Al ser una herramienta altamente discriminante se utiliza por las farmacopeas para el control de procesos de fabricación aún cuando no exista correlación con datos in vivo
Categorías de las pruebas de disolución
• Un solo punto: • Control de calidad de rutina (medicamentos solubles y de disolución rápida)
• Dos puntos: • Caracterización de la calidad de una forma farmacéutica sólida oral
• Control de calidad rutinaria (lenta o poco soluble)
• Comparación de perfil de disolución: • Aceptación de igualdad de productos • Exención de bioequivalencia dosis menores y bioexención
Perfil de disolución
• Es la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto a partir de la forma farmacéutica en diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas
• Comparación de 2 o más productos
Aplicación de los estudios de perfil de disolución
• Desarrollo de formulaciones: • Efecto de las variables del proceso de fabricación y excipientes sobre la liberación
• Selección de formulación y forma farmacéutica
• Detección de cambios en las características del producto y proceso de manufactura
• Control de procesos y aseguramiento de la calidad
Aplicación de los estudios de perfil de disolución
• Escalamiento • Cambios en: • Componentes de la formulación
• Tamaño de lote • Proceso y sitio de manufactura
• Perfiles son iguales al producto original
• Cambios posregistro
• Estudios de estabilidad: • Envasado • Humedad residual • Temperatura y(o) humedad relativa
• Caducidad
• Comparación de productos • Pruebas de intercambiabilidad
• Bioexención
Monografías de Disolución Oficiales
United States Pharmacopeia • USP XXXII European Pharmacopoeia • Ph. Eur. 6.0 Japanese Pharmacopoeia • JP XIV (14) • http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos • FEUM 9ª. Ed., 2008 • Primer suplemento 2009
Aparatos de Disolución Oficiales en Farmacopeas
Aparato USP FEUM EP JP
Aparato 1 (Canastillas)
Aparato 2 (Paletas)
Aparato 3 (Cilindros reciprocantes)
Aparato 4 (Celdas de Flujo Continuo)
Aparato 5 (Paleta sobre disco)
Aparato 6 (Cilindros)
Aparato 7 (Soporte reciprocante)
Acuerdo por el que se adiciona y modifica la relación de especialidades farmacéuticas susceptibles de incorporarse al Catálogo de Medicamentos Genéricos
Tipo de prueba
Descripción
B (≈45)
Prueba de perfil de disolución
B *** (≈14)
Prueba de Perfil de Disolución a 3 diferentes pH a) Solución 0,1 N de ácido clorhídrico o fluido gástrico simulado sin enzima b) Solución Reguladora pH 4,5 c) Solución reguladora pH 6,8 o fluido intestinal simulado sin enzima Cumplir criterios de f2 en tres diferentes pH, independientemente de la cantidad disuelta
Enfoque modelo independiente
• No requiere el ajuste a un modelo matemático • Factores de Moore: • Factor de diferencia f1 Calcula la diferencia porcentual entre las dos curvas en cada punto temporal (015)
• Factor de similitud f2 Es una medición de la similitud de la disolución porcentual entre las dos curvas (50100)
RELACIÓN ENTRE EL FACTOR DE SIMILITUD Y LA DIFERENCIA PROMEDIO DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN
§ El factor de similitud tiene alta sensibilidad para detectar diferencias § f 2 Entre 50 y 100 § f 2 = 100 Curvas iguales § f 2 = 82.5 ≠ 2% § f 2 = 65 ≠ 5% § f 2 = 50 ≠ 10%
10
50
100
100
Diferencia promedio
f 2
0
Cálculo del factor de similitud
Tiempo Rt Pt Rt Pt (Rt Pt) 2
10 29.8 28 1.8 3.24 20 45.3 43 2.3 5.29 30 64.7 62 2.7 7.29 45 87.6 84.9 2.7 7.29 60 97.7 96.3 1.4 1.96
Σ 25.06
( ) 52 . 80 06 . 25 5 / 1 1
100 50 f 2 = +
× = Log
Diferencia Promedio
28.80 45.11 40.38 22.64 0.97 27.58
f 2 = 25
Perfil de Disolución
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 Tiempo (h)
Porcentaje disu
elto
Referencia
Prueba
Liberación prolongada
COMPARACIÓN DE PERFILES
• Factor de diferencia • Factor de similitud • Región de confianza multivariada Drug Information Journal, Vol. 30, pp. 1105– 1112, 1996 • Series de tiempo Journal of Biopharmaceutical Statistics, 7(2), 241250, 1997
Sistema de clasificación biofarmacéutico
Clase I: AS, AP Velocidad de disolución > tiempo de vaciado gástrico
Clase II: BS, AP Disolución es el paso limitante
Clase III: AS, BP Absorción es el paso limitante
Clase IV: BS, BP Fármacos problemáticos
1 10 100 1000 10000 100000 mL
Volumen acuoso requer ido (pH 1 7.5)
BCS y Bioequivalencia Clase I
Bajo riesgo de presentar BEI si cumple con disolución
Diferencias in vitro generalmente no son indicativas de diferencias in vivo
Bioexención
Clase II
Mayor riesgo de bioinequivalencia
Posibilidad de establecer correlación in vitroin vivo
Clase III
Bajo riesgo de BEI si el F se ha liberado antes de una “ventana de absorción” y el tránsito intestinal y permeabilidad de la membrana no se ven alterados por los excipientes
Diferencias in vitro generalmente no son indicativas de diferencias in vivo
Clase IV
Mayor riesgo de bioinequivalencia
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA CLASE 1
ALTA SOLUBILIDADALTA PERMEABILIDAD
• PROCESO DE ABSORCIÓN ESTÁ DETERMINADO POR EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
• ¿NECESARIOS DATOS IN VIVO? ESTABLECER ESTÁNDARES DE DISOLUCIÓN
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA CLASE 1
• DISOLUCIÓN MUY RÁPIDA: 85% DISUELTO EN MENOS DE 15 MINUTOS EN 3 pH, SE CONSIDERAN BIOEQUIVALENTES Y NO SE REQUIERE PERFIL • VACIAMIENTO GÁSTRICO 1222 MINUTOS
• DISOLUCIÓN DEL 85% EN 30 MINUTOS • CÁLCULO f2
• 3 pH DIFERENTES
• EXENCIÓN DE PRUEBAS IN VIVO • SI LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN ES > QUE EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO, LA DISOLUCION NO SERÁ EL PASO LIMITANTE
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA CLASE 2
• SOLUBILIDADDISOLUCIÓN PUEDEN SER EL PASO LIMITANTE Y AFECTAR LA ABSORCIÓN DEL FÁRMACO
• PERFIL DE DISOLUCIÓN BIEN DEFINIDO Y REPRODUCIBLE DIFERENTES pH FISIOLóGICOS CON O SIN TENSOACTIVO
• SON IMPORTANTES LOS FACTORES QUE AFECTAN A LA DISOLUCIÓN
• CORRELACIÓN IN VITROIN VIVO
BAJA SOLUBILIDADALTA PERMEABILIDAD
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA CLASE 3
• PERMEABILIDAD ES EL PASO LIMITANTE, NO LA DISOLUCIÓN
• LA VARIABILIDAD EN LA ABSORCIÓN DEPENDERÁ DE OTROS FACTORES: TGI, CONTENIDO LUMINAL Y PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA
• BAJO RIESGO DE BEI SI EL F SE LIBERA ANTES DE LA “VENTANA DE ABSORCIÒN” Y EL TRÁNSITO INTESTINAL Y PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA NO SON ALTERADOS POR LOS EXCIPIENTES
§ DIFERENCIA IN VITRO GENERALMENTE NO ES INDICATIVA DE DIFERENCIAS IN VITRO
ALTA SOLUBILIDADBAJA PERMEABILIDAD
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA CLASE 4
BAJA SOLUBILIDADBAJA PERMEABILIDAD
• DIFÍCIL HACER CONSIDERACIONES • FÁRMACOS CON PROBLEMAS SIGNIFICATIVOS • DISOLUCIÓN IN VITRO NO ES INDICADOR DE LA
ABSORCIÓN • NECESARIO HACER ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
PRUEBAS DE DISOLUCIÓN
§ Bien establecidas para formas farmacéuticas sólidas (tabletas, cápsulas) § Formas farmacéuticas de liberación modificada §Otras formas farmacéuticas: suspensiones, parches transdérmicos, semisólidos y supositorios; en desarrollo
CONSIDERACIONES
§ Formas farmacéuticas sólidas: disolución, ya que la forma farmacéutica se disuelve rápidamente en el medio
§ Formas farmacéuticas no orales: liberación del fármaco o liberación in vitro
DISOLUCIÓN FORMAS FARMACÉUTICAS NO CONVENCIONALES
§Debido a las diferencias en el diseño de las formulaciones, que a su vez dan propiedades fisicoquímicas diferentes, no es posible emplear un solo sistema de disolución y éste deberá sustentarse caso por caso § Considerar condiciones fisiológicas en el sitio de administración cuando se seleccionan las condiciones de disolución/liberación
Aparatos usados para FF especiales Aparatos usados para FF especiales
Tipo de FF Aparato recomendado
Formas farmacéuticas sólidas orales
Canastillas, paletas, cilindro reciprocante o celda de flujo
Suspensiones orales Paletas
Tabletas desintegrables oralmente
Paletas
Tabletas masticables Canastillas, paletas o cilindro reciprocante con perlas de vidrio
Parches transdérmicos Paletas sobre disco
Semisólidos tópicos Sistema de difusión Celda de Franz
Supositorios Paletas, canastilla modificada o celda de flujo con cámara dual
Aparatos usados para FF novedosas Aparatos usados para FF novedosas
Tipo de FF Aparato recomendado
Goma de mascar Aparatos especiales PhEur
Polvos y gránulos Celda de flujo (celda para muestra polvo o gránulo)
Formulaciones microparticuladas
Celda de flujo modificada
Implantes Celda de flujo modificada
Condiciones prueba de disolución
• Aparato • 1 canastillas y 2 paletas • Sencillos, robustos, bien estandarizados y usados mundialmente
• Flexibles y usados para variedad de medicamentos
• Otro a menos que su empleo sea insatisfactorio
Diseño
§ Selección de condiciones: § Reproducible § Poder discriminatorio (condiciones suaves)
§ Predicción § Correlación
GRACIAS POR SU GRACIAS POR SU ATENCIÓN ATENCIÓN
Rancho El Encanto 122 Rancho El Encanto 122 Col. Santa Cecilia Col. Santa Cecilia
CP 04930, Delegación CP 04930, Delegación Coyoacán Coyoacán
México, D. F. México, D. F. Tel/Fax: (52) 55 26 52 10 11 Tel/Fax: (52) 55 26 52 10 11
