ITP es un trastorno autoinmune causada por autoanticuerpos circulantes antiplaquetarios. Un cuadro-ITP como también puede ser encontrado en pacientes con autoinmune enfermedades tales como lupus eritematoso sistémico (véase más adelante y en el capítulo 274), trastornos linfoproliferativos de bajo grado como la leucemia linfocítica crónica (Capítulo 190), y la infección por VIH

MANIFESTACIONES CLÍNICASITP se pensó originalmente para ser una enfermedad de mujeres jóvenes. Aunque este descripción es apropiado para muchas personas con este trastorno, más datos recientes indican que ITP puede ocurrir en pacientes de ambos sexos y en cualquier la edad. ITP es un trastorno crónico recurrente en la gran mayoría de los adultos con esta enfermedad. Esto está en marcado contraste con los pacientes pediátricos, que por lo general sufren de PTI aguda y rara vez tienen la variante crónica de este desorden.

En contraste con los pacientes con deficiencias de factores de coagulación que presentan con sangrado profundo de tejidos, las personas con PTI (u otros trastornos de las plaquetas) suelen tener hemorragia mucocutánea excesivo. En consecuencia, el médico debe preguntar si el paciente ha notado epistaxis, gingival sangrado, moretones con facilidad, hematuria, melena o hematoquecia. Femenino los pacientes también se les debe pedir sobre sangrado vaginal inadecuada o excesiva. El examen físico debe prestar especial atención a los signos de hemorragia mucocutánea. En consecuencia, el paciente debe estar completamente examinado para petequias y equimosis, así como para la evidencia de hemorragia dentro de la conjuntiva, la retina y el sistema nervioso central.

DIAGNÓSTICOExcepto por la trombocitopenia, el CBC es generalmente normal, y el periférico frotis de sangre es notable sólo por una disminución del número de plaquetas, algunos de los cuales puede ser más grande de lo normal. La esplenomegalia es ausente a menos que el ITP se debe a un trastorno subyacente, como el linfoma, que está a su vez asociada con esplenomegalia. Examen de médula ósea no suele ser necesaria en la ausencia de hallazgos que sugieren una enfermedad diferente, como mielodisplasia. Si realizada, el aspirado de médula ósea y biopsia muestran típicamente normal o aumento del número de megacariocitos pero son por lo demás normal, característico de otras formas de trombocitopenia destructiva.

TRATAMIENTODebido a que la producción de plaquetas se supone que está aumentado en pacientes con ITP, terapia tradicional se ha centrado en la moderación de esta respuesta inmune que en última instancia conduce a la destrucción de las plaquetas acelerado. Para la mayor parte de la segunda mitad del siglo 20, esplenectomía y corticosteroides eran los únicos terapias para la PTI. A pesar de que se mantienen las modalidades terapéuticas de primera línea, inmunomodulador agentes tales como la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y anti-D, así como inmunosupresores alternativos, se han introducido para la terapia de ITP. Los corticosteroides en forma de dosis altas de dexametasona (pulsos de 4 días cada 14 a 28 días durante cuatro a seis ciclos) son eficaces. Para refractario seleccionado pacientes, otros inmunosupresores, tales como la ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, micofenolato mofetil, dapsona, el interferón, y etanercept, puede ser usado.

Durante años, el mecanismo básico de y razón de ser para el tratamiento ITP giraban alrededor de alterar el sistema inmune a través de inmunosupresores, esplenectomía, o moduladores inmunes como IGIV o anti-D. Una adición más reciente a el régimen de tratamiento ITP es rituximab, un "humanizado" monoclonal murino anticuerpo contra CD20, que es un antígeno de células B. Aunque rituximab no tiene sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de ITP, actualmente se utiliza ampliamente en los pacientes que no responden a la esplenectomía y corticosteroides. Las tasas de respuesta varían significativamente entre los estudios, entre 28 a 44% en ensayos más grandes. La combinación de dosis altas de dexametasona y rituximab fue recientemente demostrado ser más eficaz que la dexametasona solo.

Aunque la gran mayoría de los pacientes con PTI tienen un aumento compensatorio megacariopoyesis en respuesta a la rápida destrucción de las plaquetas, plasma derivado de algunos pacientes con PTI se encontró inesperadamente para inhibir las plaquetas producción. Esto ha llevado a una reevaluación de si deteriorado megacariopoyesis contribuye al desarrollo de la trombocitopenia en este enfermedad. Trombopoyetina (TPO) es una de megacariocitos potente estimulante de colonias factores y, junto con otras citoquinas, aumenta el tamaño y el número de megacariocitos (Capítulo 159). Niveles de TPO no se elevan notablemente en ITP, lo que sugiere que suplementario TPO podría ayudar a aumentar la producción de plaquetas y correcta la trombocitopenia.

Los primeros experimentos demostraron que recombinante así como truncado formas de TPO aumentó significativamente el recuento de plaquetas en algunos ITP refractario pacientes. Sin embargo, esto también indujo anticuerpos autoinmunes contraTPO endógena, lo que resultó en la trombocitopenia profunda y persistente. Por lo tanto, se retiraron Tanto TPO recombinante y su forma truncada de los ensayos clínicos. Posteriormente, los péptidos fueron desarrollados los que dan no estructural parecido con TPO pero todavía se unen y activan el receptor de TPO; estos agentes son llamados agonistas del receptor de TPO. Debido a que estos fármacos recombinantes llevan poca similitud estructural a TPO nativa, no deben provocar autoinmune anticuerpos anti-TPO. La FDA ha aprobado dos de estas drogas, y varios más se están utilizando en ensayos clínicos. La primera de ellas, llamada romiplostim, es compuesto de varias copias del péptido de unión del receptor de TPO-empalmados en un anticuerpo recombinante. Este agonista de péptido compite con TPO para la unión al receptor de TPO y activa el receptor de una manera idéntica como TPO endógena. El segundo agonista del receptor de TPO aprobado por la FDA es eltrombopag (Eltrombopag). Es un fármaco oral que activa el receptor de TPO uniéndose a la región transmembrana del receptor.

Tanto por vía subcutánea administrado romiplostim y administrado por vía oral eltrombopag son capaces de aumentar el número de plaquetas en aproximadamente el 70% de los pacientes con PTI. Sorprendentemente, estos fármacos también pueden aumentar las plaquetas cuente en pacientes con PTI que es refractaria a otras modalidades de tratamiento, incluyendo la esplenectomía. Sin embargo, los eventos adversos, incluyendo la médula ósea fibrosis y tromboembolismo, se han reportado. Cabe señalar que efectos de las drogas desaparecen poco después de su interrupción. Por lo tanto, la TPO agonistas de los receptores no son modificador de la enfermedad y son probablemente más adecuado para uso a corto plazo cuando se requiere un aumento temporal en el recuento de plaquetas

PRINCIPIOS GENERALES DE TERAPIA ITPGestión de la PTI es guiado por los síntomas y las plaquetas contar. 8 pacientes asintomáticos con recuentos de plaquetas superior a 30.000 / l puede ser seguido sin tratamiento. Si el paciente está sangrando y / o tiene una recuento de plaquetas inferior a 30.000 l, se recomienda / tratamiento con prednisona (Tabla 175-4). Pacientes refractarios pueden requerir esplenectomía, otro medicamentos inmunosupresores, o uno de los nuevos thrombopoiesisstimulating agentes (Tabla 175-5).

La esplenectomía tiene una larga historia de éxito en este trastorno; las tasas de respuesta completas duraderas son de aproximadamente 66 a 70%.

Aproximadamente la mitad de los pacientes restantes que no tienen plaquetas normales recuentos siguientes esplenectomía lograr una respuesta parcial que es clínicamente significativo. Por desgracia, de 10 a 15% de los pacientes se derivan ningún beneficio de la esplenectomía, y no existe una prueba para predecir si un paciente particular responder a este tratamiento.

Pacientes con PTI con trombocitopenia severa (<5.000 / l) y / o interna sangrado se debe tratar oportunamente con altas dosis de corticosteroides de pulso y IVIG. La transfusión de plaquetas puede administrar simultáneamente con IgIV para crítica sangrado. En pacientes Rh-positivos que no han sido sometidos a esplenectomía, anti-D inmunoglobulina puede ser sustituido por IVIG. Sin embargo, algunos pacientes desarrollar hemólisis autoinmune de este tratamiento.

THERAPY FOR THE INITIAL MANAGEMENTPREDNISONA ORAL: El efecto es dependiente de la dosis, aproximadamente 80% de los pacientes responden a 1 mg / kg / día. Toxicidad también aumenta con la dosis y la duración del tratamiento e incluye glucosa intolerancia, inmunosupresión, osteoporosis y cataratas. La recaída es típica una vez que se interrumpe la terapia.LA INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA (IGIV) Más rápida que la prednisona diaria. Administrado a una dosis de 1 g / kg / día para 2 días consecutivos o 0,4 g / kg / día durante 5 días consecutivos. Las tasas de respuesta son aproximadamente el 80%, y los efectos duran típicamente 2-4 sem. Toxicidad incluye dolor de cabeza, reacciones alérgicas y, en raras ocasiones, la trombosisINMUNOGLOBULINA ANTI-D Administrado a una dosis de 50-75 mg / kg IV. Las tasas de respuesta dependen de la dosis, pero puede acercarse a 75-80%. La hemólisis es una toxicidad común. En raras ocasiones, la hemólisis puede ser en peligro la vida y puede ser asociado con coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal, e infarto de órgano terminal.

TTP es una trombocitopenia consuntiva asociada con una mecánica anemia hemolítica. El péntada clásica de síntomas trombocitopenia, anemia, fiebre, problemas neurológicos y renales anormalidades-es completamente presente sólo en una minoría de pacientes. Muchos pacientes hoy en día sólo tienen hemolítica anemia y trombocitopenia. El pobre especificidad de las características clínicas y anormalidades de laboratorio hace que esta enfermedad difícil de diagnosticar. Históricamente, sin tratar TTP tenía una mortalidad del 90% dentro de los 3 meses. Con moderna terapia, los pacientes con TTP tienen una mortalidad de aproximadamente 10 a 20%.

PATOBIOLOGÍA: Algunos pacientes con recurrentes TTP tienen muy grandes multímeros de von Willebrand Factor (capítulo 176). Debido a que los multímeros más grandes de von Willebrand factor que son más eficientes en la unión y la activación de las plaquetas que los más pequeños, se especuló que TTP podría ser debido a una deficiencia de una proteasa que escinde grandes multímeros de von Willebrand factor en más pequeños, los menos pegajosas.

Un análisis de ligamiento de todo el genoma de pacientes con TTP recurrente hereditaria (Síndrome de Upshaw-Schulman) demostró una deficiencia de una metaloproteinasa que ahora se llama ADAMTS13 (un disintegrin similar y metaloproteasa con trombospondina tipo 1 repeticiones). Muchos pacientes con comienzo adulto TTP tiene un anticuerpo contra ADAMTS13 que causa una deficiencia adquirida de la enzima. Hereda o deficiencia de ADAMTS13 adquirido causa la acumulación de ultra-grandes multímeros de factor de von Willebrand en el plasma, los cuales conduce a la activación plaquetaria y la trombosis microvascular característica de esta enfermedad (Fig. 175-2). Debido a que muchos pacientes pueden tener una deficiencia parcial de ADAMTS13 sin tener TTP, los ensayos clínicos de ADAMTS13 la actividad enzimática no han sido útiles en el diagnóstico de TTP. Los niveles de ADAMTS13 por debajo del 5% de lo normal se consideran altamente sugestiva de TTP, pero los niveles mayores que no son muy útiles. Esta hipótesis aún necesita ser validado en grandes ensayos clínicos. En consecuencia, el análisis de ADAMTS13 la actividad enzimática no debe utilizarse para diagnosticar TTP exterior de una investigación ajuste.

Algunos pacientes desarrollan según los informes TTP poco después de tomar un antiplaquetario drogas de la clase tienopiridina. Aproximadamente 1 de cada 2000 pacientes tomando ticlopidina desarrollará TTP. En varios individuos con ticlopidineinduced TTP, se identificó un anticuerpo contra ADAMTS13. Unos pocos estudios también han sugerido que el clopidogrel puede inducir TTP con una incidencia de 1 en 15.000 a 1 en 250.000. Debido a que la incidencia de TTP en la población generales de aproximadamente 1 en 100.000, es difícil determinar si hay es un riesgo significativo de TTP en pacientes que se prescriben clopidogrel. Ella Cabe señalar que algunos pacientes también pueden desarrollar TTP después de la exposición a medicamentos que dañan directamente el endotelio vascular. La mayoría de estos pacientes no tienen TTP pero tienen el trastorno SUH relacionado (discutido más adelante en este capítulo).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICOLos pacientes a menudo se presentan con síntomas de hemorragia mucocutánea excesiva, pero pueden presentar signos de un evento trombótico (incluyendo flebitis, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Muchos pacientes se quejan de dolor abdominal que es presumiblemente debido a la isquemia intestinal. Signos de sistema nervioso central enfermedad, incluyendo somnolencia e incluso coma franco, también se puede ver en presentación.

Los dos principales características de este trastorno son hemolítica microangiopática anemia y trombocitopenia. Anemia hemolítica microangiopática es una no inmune mediada por anemia hemolítica causada por la fragmentación de los glóbulos rojos. Los pacientes con este trastorno tienen hallazgos de laboratorio típicos de hemolítica anemia, incluyendo una disminución de la concentración de hemoglobina, lactato deshidrogenasa alta nivel, la bilirrubina indirecta elevada y aumento del recuento de reticulocitos. El examen del frotis de sangre periférica (capítulo 160) muestra roja rasgada células sanguíneas (esquistocitos) y, con frecuencia, las células precursoras temprana de glóbulos rojos (Nucleado células rojas de la sangre). La trombocitopenia puede ser leve si la enfermedad se diagnostica en una etapa temprana, pero los casos avanzados de TTP pueden tener plaquetas recuentos inferiores a 10.000 / l. TTP debe ser considerada en cualquier paciente que tiene evidencia de hemólisis acompañada de trombocitopenia.

A diferencia de la mayoría de los pacientes con trombocitopenia típica, que tienden a sangrar en exceso, los pacientes con TTP tienen pocas complicaciones hemorrágicas. En lugar de ello, que están marcadamente predispuestos a la trombosis. De hecho, una complicación trombótica en un paciente trombocitopénica es otro indicio de que podría ser el TTP causa de la trombocitopenia (ver Tabla 175-1). Característicamente, la oclusiones trombóticas están en las arteriolas y los capilares terminales y son compuesto principalmente de plaquetas dentro de la luz vascular dañadas. En contraste a la mayoría de los coágulos de sangre, estos oclusiones contienen muy poca fibrina y se denominan a trombos como hialino. Antes de que se tiliza

la plasmaféresis, TTP típicamente progresó y ha causado la enfermedad renal, síntomas neurológicos, y la fiebre. Estos síntomas se cree que debido a la isquemia de miocardio y de los órganos afectados. Hoy en día, esta enfermedad a menudo se diagnostica en sus primeras etapas, por lo que los pacientes puede tener solamente la anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia.

TRATAMIENTOLa pronta iniciación de intercambio de plasma (plasmaféresis con plasma reemplazo) reduce la mortalidad de TTP de 90% a aproximadamente 15%. El mecanismo de este beneficio no se conoce por completo. Un ensayo aleatorio demostró que la plasmaféresis es más beneficiosa que la infusión de plasma para el tratamiento de TTP, lo que implica que algunos de los beneficios de la plasmaféresis es atribuible a la eliminación de una sustancia patológica a partir de plasma del paciente.

Suponiendo que la patogénesis de formas más adquiridos de TTP es el antibodymediated inhibición de ADAMTS13, la plasmaféresis podría tener dos ventajas. En primer lugar, ayuda a eliminar el anticuerpo patógeno a partir del plasma. En segundo lugar, la plasma normal infunde en el paciente durante la plasmaféresis repletas la deficiencia de ADAMTS13. Tanto estos beneficios probablemente juegan un papel en la eficacia de intercambio de plasma en el tratamiento de esta enfermedad.

Dado que los pacientes con PTT pueden desarrollar eventos trombóticos bruscos (incluyendo ictus e infarto de miocardio) sin previo aviso y se deterioran rápidamente, es prudente iniciar el intercambio de plasma lo más rápidamente posible. Dado que la morbilidad y la mortalidad de TTP sin tratar y el riesgo relativamente bajo de la plasmaféresis, esta terapia debe iniciarse incluso cuando el diagnóstico no es cierta. Como se discutió en la sección sobre el SUH, la plasmaféresis no es beneficioso en niños con Shiga inducida por toxinas anemia hemolítica microangiopática o en pacientes que desarrollan SUH tras la exposición a las drogas-endotelio tóxico, tales como la quimioterapia.

El intercambio de plasma se administra a reemplazar todo un volumen de plasma y por lo general se repite una vez al día. Un individuo de tamaño medio requiere de 20 a 30 unidades de plasma fresco congelado para cada sesión de plasmaféresis. La terapia es suele administrarse diariamente, y el paciente es monitoreado para detectar signos de mejoría en trombocitopenia, hemólisis, síntomas neurológicos, fiebre y renal enfermedad. Pruebas de laboratorio diarios apropiados para monitorear al paciente son CBC, lactato deshidrogenasa, recuento de reticulocitos, y creatinina. Una vez que la trombocitopenia y la hemólisis se han corregido por unos pocos días, la plasmaféresis diaria puede ser ya sea suspendido o continua cada dos días durante varios días más. Una duración típica de la terapia es de 1 a 2 semanas, aunque algunos pacientes requieren un tratamiento mucho más allá de este curso hora habitual.

Aproximadamente un tercio de los pacientes recaen rápidamente después de la plasmaféresis es detenido. Estos pacientes requieren un reinicio de la plasmaféresis y quizás la adición de un fármaco inmunosupresor, tal como un glucocorticoide. Algunos los informes indican que los programas de rituximab prometen en la reducción de la incidencia de recaída. Sin embargo, dado que este medicamento no disminuye la producción de anticuerpos durante semanas a meses después de su administración, es probable que si el rituximab tiene ninguna beneficio en el tratamiento de TTP, es probablemente sólo para minimizar la incidencia recaídas de finales.

Las principales complicaciones de la plasmaféresis se producen y son a menudo atribuido al uso de un catéter venoso central. La hipotensión, bacteriemia, hemorragia, y trombosis son algunas de las complicaciones potencialmente mortales más comunes de la terapia de plasmaféresis. Dos complicaciones específicas merecen énfasis. En primer lugar, pacientes en enzima convertidora de angiotensina (ECA) antihipertensivos son susceptibles a la hipotensión inducida plasmaféresis-Debido a estas drogas " la interferencia con el catabolismo de la bradiquinina. En segundo lugar, un paciente que desarrolla trombocitopenia recurrente y la fiebre de varios días a una semana de tratamiento No se puede tener una exacerbación de TTP pero se puede desarrollar el centro line-indujo sepsis. En consecuencia, una investigación a fondo para la infección debe iniciarse en pacientes que parecen estar recurrente temprano.