RECOMENDACIONES PRÁCTICAS PARA UN BUEN MANEJO DE LA ENFERMEDAD

Álvaro Montesa

Hospital Regional Universitario de Málaga

Revisiones en cáncerMadrid, 11 de febrero de 2015

Esquemas alternativos

Vacaciones terapéuticas

Tratamiento a la progresión

Esquemas alternativos

Vacaciones terapéuticas

Tratamiento a la progresión

Introducción

Objetivo: Aumentar supervivencia y minimizar toxicidad para maximizar adherencia.

Mantenimiento de dosis dificultoso por efectos adversos grado 3-4 como astenia (11%), hipertensión arterial (12%), síndrome mano-pie (9%) y diarrea (9%)1.

En estudio fase III sunitinib 19% de pacientes discontinuación de tratamiento y 50% reducciones de dosis2.

1.Motzer RJ. NEJM 2007;356(2):115-1242. Motzer RJ. JCO 2009;27:3584-90

Introducción II

Toxicidad suele aumentar a lo largo del ciclo de tratamiento siendo mayor en las semanas 3ª y 4ª.

Búsqueda de esquemas que mantengan la intensidad de dosis reduciendo la toxicidad: Esquemas 2/1 Tratamiento continuo 37.5 mg Otros

Esquemas 2/1: Toxicidad

Estudio Diseño

Esquema N Control

N Toxicidad

Bjarnason et al1

Observacional

50 mg1-2/1

72 50 mg4/2

38 Cambio por fatiga (39%), mucositis (22%), diarrea (17%), SMP (16%), hematológica (15%)

Neri et al2

Fase II 50 mg2/1

31 No No Mejor control de HTA y menor anemia y fatiga

Atkinson et al3

Observacional

82% 50mg 2/1

88 50 mg4/2

99 SAE fatiga 10%, SMP 8%, diarrea 5%) AE<30%

Kletas et al4

Observacional

37.5 DCNE 2/1

32/28

50 mg4/2

120

Bracarda et al5

Observacional

NE 2/1 de inicio o tras 4/2

41/208

50 mg4/2

27 EA≥3 8% vs 46% (fatiga 0 vs 10%; HTA 2 vs 9%) de 2/1 vs 4/2 inicial

Najjar et al6

Observacional

NE 2/1 30 No No SAE, SMP y fatiga significativamente menor2/1

SMP: síndrome mano-pie; HTA: hipertensión arterial; SAE: efectos adversos severos; AE: efectos adversos; DC: dosis continua; NE: no especificado

Esquemas 2/1: Eficacia

Estudio

Diseño Esquema N Control

N SLP (m)

SG (m)

Bjarnason et al1

Observacional

50 mg1-2/1

72 50 mg4/2

38 10.9 vs 5.3

23.8 vs 27.3

Neri et al2

Fase lI 50 mg2/1

31 No No 16.4 18.1

Atkinson et al3

Observacional

82% 50mg 2/1

88 50 mg4/2

99 14.5 vs 4.3

33 vs 17.7

Kletas et al4

Observacional

37.5 DCNE 2/1

32/28

50 mg4/2

120

9 vs 410 vs 4

13 vs 923 vs 9

Bracarda et al5

Observacional

NE 2/1 inicial o tras 4/2

41/208 50 mg4/2

27 9.6/ 38.6 vs 10.4

ND

Najjar et al6

Observacional

NE 2/1 30 No No 11.9 NDDC: dosis continua; NE: no especificado; ND: no disponible.

Bjarnasson et al.

Análisis retrospectivo un centro. Inicio en 50 mg 4/2. Modificaciones de esquema/dosis (MED)

para mantener toxicidad ≤ grado 2. MED 1: 50 mg 2/1 (aumentos

individualizados en días) MED 2: 50 mg 1/1 (aumentos

individualizados en días) MED 3: 37.5 mg (descansos personalizados

1 semana) MED 4: 25 mg (descansos personalizados 1

semana)Bjarnasson et al. Urol Oncol 2014;32:480-7.

Bjarnasson et al.

172 pacientes. Grupo pronóstico Heng: 20% bueno,

60% intermedio, 20% malo. Mediana edad 60 años, 80%

nefrectomía, 79% células claras, primera línea 60%.

Grupo SLP (m) SG (m)

Dosis estándar

5.3 (p<0.001) 14.4 (p<0.003)

MED 1-2 10.9 23.4

MED 3-4 11.9 24.5Bjarnasson et al. Urol Oncol 2014;32:480-7.

Neri et al.

Fase II prospectivo con 31 pacientes. 10 con toxicidad ≥ grado 2 con esquema 4/2 21 de inicio

100% nefrectomía y células claras. Esquema: 50 mg 2/1 hasta progresión o

toxicidad inaceptable. Mediana de duración de tratamiento 16

meses.

Neri et al. Oncol Res 2012;20:259-64. Neri et al. Int J Urol 2013;20:478-83.

Neri et al.

42% respuestas objetivas, 32% estabilización, 26% progresión.

Efectos adversos: gastrointestinales, fatiga e hipertensión (controlables)

SLP 16.4 meses y SG 18.1 meses. Conclusión: similar eficacia, menor

toxicidad.

Neri et al. Oncol Res 2012;20:259-64. Neri et al. Int J Urol 2013;20:478-83.

Estudio

TR (%)

SLP (m)

SG (m)

Anemia(%)

Fatiga (%)

Mucositis (%)

HTA (%)

Reducción dosis (%)

Motzer

47 11 26 27 30 13 27 26

Neri n=21

43 13 20 19 13 12 19 9

Atkinson et al

Análisis retrospectivo centro único 187 pacientes (87% esquema tradicional de

inicio). Durante tratamiento:

88 (47%) esquema alternativo (82% 2/1) 99 (53%) esquema tradicional

Cambio de esquema por: Fatiga 64% SMP 38% Diarrea 32%

Atkinson BJ. J Clin Oncol 2010:28;e15115(abstract)

Atkinson et al

Mediana a esquema alternativo 5.6 meses.

Los pacientes del esquema estándar tenían mayor tasa de ECOG> 2 (20% vs 15%), características de mal pronóstico (49% vs 39%), neutrofilia (32% vs 9%) y trombocitosis (16% vs 12%).

SLP (meses)

SG (meses)

p

Esquema tradicional

4.3 17.7 P<0.0001

Esquema alternativo

14.5 33 P<0.0001

Atkinson BJ. J Clin Oncol 2010:28;e15115(abstract)

Ketlas et al

Análisis poblacional de 180 pacientes: 67% tratamiento estándar 18% tratamiento continuo 16% esquema 2/1

SLP (meses)

HR (p) SG (meses)

HR (p)

Esquema 4/2 4 9

Esquema continuo 9 0.61(0.025)

13 0.67 (0.088)

Esquema 2/1 10 0.61 (0.03)

23 0.55 (0.016)

Kletas et al. J Clin Oncol 2013:31;e15541(abstract)

Ketlas et al

El régimen 2/1 podría mejorar la SLP y SG respecto a esquema estándar, no obstante la alta tasa de pacientes sin estratificación pronóstica aconseja una interpretación cuidadosa de los resultados.

Kletas et al. J Clin Oncol 2013:31;e15541(abstract)

Bracarda et al (RAINBOW study) Análisis retrospectivo multicéntrico de

276 pacientes con esquema 2/1: Grupo A: esquema 2/1 por toxicidad con 4/2 Grupo B: esquema 2/1 de inicio por

situación clínica Grupo C: esquema 4/2 (control)

n Edad (mediana)

Grupo MSKCC % (B/I/M)

Células claras

Grupo A 208 62 47/46/6 94.7%

Grupo B 41 61 36/54/10 87.8%

Grupo C 27 59 22/70/7 96.3%

Bracarda et al. J Clin Oncol 2014:32;(abstract 471)

Bracarda et al (RAINBOW study) Mediana de duración de tratamiento:

Grupo A: 28.2 meses (4.3 meses en esquema 4/2 y 19.7 en 2/1.

Grupo B: 7.8 meses (más pacientes de riesgo intermedio o metástasis cerebrales.

Grupo C: 10.4 meses. Mediana de SLP:

Grupo A: 38.6 meses Grupo B: 9.6 meses

Bracarda et al. J Clin Oncol 2014:32;(abstract 471)

Bracarda et al (RAINBOW study) Toxicidad grupo A:

Conclusión: sunitinib en esquema 2/1 tiene un mejor perfil de seguridad y posiblemente mayor eficacia que el esquema 4/2. Es necesaria la evaluación prospectiva de este esquema.

Grupo A Toxicidad≥3 (%)

Fatiga (%) HTA (%)

Esquema 4/2 46 10 9

Esquema 2/1 8 (p<0.001) 0 (p<0.001) 2 (p<0.007)

Bracarda et al. J Clin Oncol 2014:32;(abstract 471)

Najjar et al

Análisis retrospectivo de 30 pacientes que cambian de esquema 4/2 a 2/1 por toxicidad.

En esquema 2/1: No toxicidad grado 4 y <30% de toxicidad grado 3.

El 73% de la peor toxicidad en 2/1 era menos severa que en 4/2.

Fatiga y SMP significativamente menos severa con 2/1 (p<0.0003).

Mediana de duración de tratamiento en 4/2 y posteriormente 2/1: 12.6 y 11.9 meses.

Najjar et al. Eur J Cancer 2014:50; 1084-9.

Najjar et al

Conclusión: Los pacientes con toxicidad con esquema 4/2 pueden continuar tratamiento en esquema 2/1 con menor toxicidad y preservando la eficacia.

Limitaciones: retrospectivo, número pequeño de pacientes, efectos adversos recogidos en consulta (posible subestimación de efectos adversos leves).

Najjar et al. Eur J Cancer 2014:50; 1084-9.

Incidencia de efectos secundarios en estudios pivotales comparado con pacientes que inicia esquema 4/2 y pasan posteriormente a 2/1

Eficacia del tratamiento tras cambio de esquema de 4/2 a 2/1 por mala tolerancia

Conclusiones

El esquema y dosis óptimo de sunitinib no ha sido aún definido.

El esquema 2/1 parece ser efectivo, con mejor perfil de toxicidad, adherencia al tratamiento y mayor intensidad de dosis que el esquema habitual 4/2.

A pesar de que estos análisis retrospectivos incluyen más de 400 pacientes es necesaria información obtenida de manera prospectiva.

Actualmente estudio prospectivo fase II para evaluar la eficacia y seguridad del esquema 2/1 en comparación con información publicada con esquema estándar.

A Randomized Phase II Trial Of Sunitinib Administered Daily For 4 Weeks, Followed By 2-Week Rest Vs. 2-Week On And 1-Week Off In Metastatic Renal Cell Carcinoma

76 pacientes, 1ªlínea Objetivo primario: tiempo al fracaso

terapéutico Objetivos secundarios:

Tasa respuestas Calidad de vida SG SLP Efectos adversos

¿Falta de reclutamiento?

Dosis continuas (DC)

Varios estudios han comparado el régimen 4/2 con las dosis continuas principalmente con 37.5 mg.

Estudio Diseño

Dosis Esquema Objetivo

Resultado

Comentarios

Motzer et al

Fase II random.n=292

37.5 mg vs 50 mg

DC vs 4/2 TTP 7.1 vs 9.9meses (ns)

Sin ventajas en seguridad o eficacia

Escudier et al

Fase IIn=107

37.5 mg DC 2ª linea

ORR 20% (mDOR 7.2 meses)

Perfil de seguridad manejable

Barrios et al

Fase IIn=119

37.5 mg DC 1ª linea

ORR 35.5%(mDOR 10.4 meses)

Perfil de seguridad manejable

TTP: tiempo a la progresión tumoral; ORR: tasa de respuestas objetivas; mDOR mediana de duración de respuesta

EFFECT trial (Motzer)

Fase II randomizado 292 pacientes. 50 mg 4/2 vs 37.5 mg diario (dosis continua: DC) Sin diferencias significativas en tiempo a la

progresión, SLP, SG (23.1 vs 23.5 meses p=0.615) y tasa de respuestas (32 vs 28%).

Tendencia a superior tiempo a la progresión con esquema 4/2 (9.9 vs 7.1 meses, HR 0.77 p=0.09).

Esquema

Discontinuación

Interrupción

Reducción Intensidad

4/2 11% 65% 36% 91%

DC 15% 62% 43% 78%

Conclusión

Las dosis continuas presentan una eficacia similar y no presentan ventajas en toxicidad por lo que no consiguieron desplazar al régimen 4/2.

Esquemas alternativos

Vacaciones terapéuticas

Tratamiento a la progresión

Introducción

Se asume que el tratamiento con inhibidores de tirosin-kinasa (TKI) debe continuar hasta la progresión mientras la toxicidad sea aceptable, aunque no hay evidencia de que esta aproximación sea superior a un tratamiento intermitente.

La interrupción del tratamiento tras alcanzar la máxima respuesta y su reintroducción en caso de progresión podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes y abaratar los costes del tratamiento.

Johanssen et al

Análisis retrospectivo de 36 pacientes con respuesta completa tras tratamiento con TKIs con o sin metastasectomía.

Sunitinib 22, sorafenib 11, interferon/bevacizumab 2 y temsrolimus 1.

Recurrencia en 24 pacientes (66.7%). Reexposición a TKI efectiva en el 87% de los casos.

12 pacientes (33.3%) sin recurrencia a los 12 meses.

Mediana de tiempo sin tratamiento 7 meses.

Johannsen M. Ann Oncol 2011:22(3); 657-663.

Rini et al

Rini et al. J Clin Oncol 2013;31:(abstract 4515)

Rini et al

37 pacientes, 20 elegibles para la fase intermitente. 16 pacientes (80%) presentaron aumento de

tamaño tumoral ≥ 10% durante el período sin sunitinib.

4 pacientes (20%) no tuvieron aumento ≥10% (3 en el primer período:12, 9 y 5 meses sin tratamiento hasta la fecha y 1 en el segundo período 8 meses sin tratamiento).

Mediana de tiempo en fase intermitente 7.7 meses. En fase intermitente han recibido 61 ciclos de los

156 que corresponderían en tratamiento continuo.

Rini et al. J Clin Oncol 2013;31:(abstract 4515)

Rini et al

Conclusión: el tratamiento con intervalos sin sunitinib es factible, con descensos mantenidos de la carga tumoral para la mayoría de los pacientes.

Rini et al. J Clin Oncol 2013;31:(abstract 4515)

Powles et al

Evaluación prospectiva que combina 3 estudios fase II de tratamiento con TKIs previo a nefrectomía.

62 pacientes interrumpieron tratamiento de forma programada para nefrectomía tras beneficio clínico y posteriormente lo reiniciaron.

23 (37%) progresaron en primer TC tras descanso.

Estabilización en 16 (70%) tras reintroducción.

La progresión durante el descanso se asocia con aumento del riesgo de muerte (HR 5.56; p<0.01).

Powles T et al. Ann Oncol 2013:24(8):2098-2103.

Powles et al

Powles T et al. Ann Oncol 2013:24(8):2098-2103.

Conclusión: la progresión tras la interrupción de tratamiento con TKIs es frecuente y se asocia con peor pronóstico. Las interrupciones deben realizarse con cautela.

STAR trial

Estudio fase II/III en primera línea que compara un tratamiento continuo con tratamiento con períodos de descanso programado para evaluar la supervivencia a los 2 años y los años/calidad de vida (QALY).

Esquemas alternativos

Vacaciones terapéuticas

Tratamiento a la progresión

Introducción

En la clínica se observa como algunos pacientes presentan una aceleración del crecimiento tumoral tras la interrupción del tratamiento con TKIs.

Algunos estudios han analizado la tasa de crecimiento tumoral durante y tras la interrupción del tratamiento y su relevancia clínica.

Efecto “flare”

Análisis de 63 pacientes tratados con sunitinib o pazopanib. SLP 11 meses, SG 41 meses.

Razones para la interrupción: Respuesta mantenida en 16% Toxicidad en 22% Progresión en 62%

Tasa de crecimiento (TC) previa (TC1) y posterior (TC2) a la interrupción del tratamiento fue de 0.16 y 0.70 cm/mes.

Iacovelli R et al. Eur Urol 2014.doi: 10.1016/j.eururo.2014.10.034.

Se define “tumor flare” como la diferencia entre TC1 y TC2 (TF=TC2-TC1).

TF fue de: 0.15 cm/mes 0.95 cm/mes 1.66 cm/mes Además el TF tenía implicación pronóstica

(HR 1.11 IC 1(.001-1.225) p=0.045).

Iacovelli R et al. Eur Urol 2014.doi: 10.1016/j.eururo.2014.10.034.

Burotto et al

Objetivo: demostrar que la tasa de crecimiento permanece estable a pesar de progresión por criterios RECIST.

Analizó la tasa de crecimiento/reducción del tumor en los pacientes del estudio pivotal de sunitinib.

Observaron que la tasa de crecimiento en tratamiento permaneció estable una mediana de 275 días y más allá de los 300, 600 y 900 días en 122, 65 y 27 pacientes. Burotto M et al .PLoS One 2014; 9(5): e96316

Burotto et al

Calcularon que la mediana de SLP por criterios RECIST, tras una primera progresión sería de 7.3 meses, lo cual es competitivo con los estándares actuales en segunda línea.

Burotto M et al .PLoS One 2014; 9(5): e96316

Conclusión

Habría que plantear , en los estudios con fármacos con dianas específicas, mantener un brazo control que fuese continuar el mismo tratamiento que estaba recibiendo.

¡Muchas gracias!