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Diseño sintético y grupos protectores

Se denomina grupo protector acualquier modificación reversibleque se realiza sobre un grupofuncional para protegerlo, inactivarlode otras condiciones de reacción.

La complejidad de los productosnaturales y de las diversasmoléculas hace que existan gruposprotectores para casi todos losgrupos funcionales, aquíestudiaremos la protección delgrupo carbonilo y del grupo alcohol.

Grupos protectores, requisitos para un buengrupo protector:

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Grupos protectores, diferentes condicionesde reacción utilizadas en las desprotección:

Solvólisis ácida obásica.

Desprotección conmetales pesados.

Desprotección concompuestosfluorados.

Desprotección porreacciones deeliminación.

Desprotección porhidrogenólisis.

Desprotección poroxidación.

Desprotección porreducción.

Grupos protectores

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Grupos protectores del grupo carbonilo:acetales

• Los mas comunes son los acetales cíclicos formados porreacción de una cetona o el aldehído con un diol.

• Se forman en condiciones ácidas anhidras y remueven encondiciones ácidas acuosas.

1,2 diol

1,3 diol

Mecanismo de protecciónEs un mecanismo catalítico en medio ácido por lo que:

• Se regenera el ácido utilizado.• No se forman aniones.• Se observan reacciones SN1 (primer orden).

En la reacción se pierde una molécula de agua.

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Mecanismo de desprotección• El mecanismo es exactamente inverso al de formación del acetal.• Es una hidrólisis por lo que una molécula de agua se consume enla reacción.

O

HO O

OHOH

OH OH

OH

HO

HO

OH2

OHO

OHO

H2OO O

abi

H

H

Grupos protectores de alcoholes: ésteres• Los ésteres se forman en condiciones básicas y se remueven encondiciones ácidas o básicas acuosas. El grupo protector mas comúnes el acetato y la reacción se denomina: acetilación.

Mecanismo normal dehidrólisis de ésteres

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Grupos protectores de alcoholes: éteresLos éteres se forman en condiciones básicas fuertes (Reacción deWilliamson) y se remueven o hidrolizan únicamente condiciones ácidasfuertes o en algunos casos particulares mediante hidrogenólisis. Losgrupos protectores mas comunes son el metilo y el bencilo.

R1 R2

OH NaH / MeI

R1 R2

OMe

R1 R2

OHHBr o HI

MeBr o MeI

R1 R2

OH

Br

NaHR1

R2

OH2/Pd R1

R2

OH

CH3

Mecanismos normales SN2

Grupos protectores de alcoholes: sililéteres• La formación de sililéteres ocurre en medio básico suave en frío y se vefavorecida por la gran estabilidad del enlace O-Si y por a la precipitación de unasal orgánica que generalmente es cloruro de imidazolinio.• El reactivo protector mas usado es el tert-butilclorodimetilsilano (TBDMSCl oTBSCl).• Estos compuestos son razonablemente estables en medio ácido pero sehidrolizan selectivamente en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)

tert-butilclorodimetilsilano(TBDMSCl o TBSCl)

fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)

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Mecanismo de protección con siliéteres

Se consume unmol de imidazolpor cada mol deproducto formado.

EjemplosO

OO

OH

OH

O

O H OH

OH(1 eq)

OH

OH

O

H+

OH OH

O

imidazol(1 eq.)HO OH

H

H

OO

OO

O H

OO

OH OH

O O H

TBSClOH OTBS

O

O

O

NaH, MeIOMe

OMe

NaH, BnBr

OH

OBn

producto mayoritariopero no exclusivo

Solo reaccionan con aldehídos y cetonas

Aldehídos son más reactivos que cetonas

Con los grupos protectoresvoluminosos, los alcoholesprimarios son mas reactivosque los secundarios y estosque los terciarios.

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Ejemplos de uso de grupos protectores ensíntesis

El uso de grupos protectores permitió sintetizar un compuesto queno era posible obtener por redución directa ni con NaBH4 ni LiAlH4

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Ejemplos de uso de grupos protectores en síntesis (2)

Ejemplos de uso de grupos protectores en síntesis (2)

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Estrategia sintéticaUtilizando los reactivos que se muestran a la izquierda y las bases oácidos que desee, diseñe una síntesis de no más de 5 pasos para elcompuesto de la derecha (molécula blanco).

OO

PhPh

OO

PhPhOH

OH2_

OO

PhPh

O+

OO

+ NaOH OH

PhPh

PCC

Material departida

O

OMe

O O+

Material departida O

+ LDA

Material departida

10

OO

PhPh

OO

PhPhOH

OH2_

PhPh

O

OO

PCC

OH

PhPhMaterial de

partida

O

OMe+Material de

partida

O+ LDA

Material departida

NaOH

1

2

3

Knoevenagel

H O

H

1

2

3

45 PPh3

O

OH

HO+

Wittig

6

O

OH

H

desprotección

OHOH

O

HO

O+

Material de partida protección

O

O

HO

O

LiAlH4 +

reducción

O

OH

HOHPCC +

oxidaciónBr

PPh3 +

Material de partida

11

1

3

4

PPh3 H

HO

O+

WittigH

H

O

2

H

HOH

OHPCC +

oxidaciónBr

PPh3 +

Material de partida

HO

O O

LiAlH4 +

reducción

Material de partida

1 equivalente

2 equivalentes

2 equivalentes