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Diseño sintético y grupos protectores
Se denomina grupo protector acualquier modificación reversibleque se realiza sobre un grupofuncional para protegerlo, inactivarlode otras condiciones de reacción.
La complejidad de los productosnaturales y de las diversasmoléculas hace que existan gruposprotectores para casi todos losgrupos funcionales, aquíestudiaremos la protección delgrupo carbonilo y del grupo alcohol.
Grupos protectores, requisitos para un buengrupo protector:
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Grupos protectores, diferentes condicionesde reacción utilizadas en las desprotección:
Solvólisis ácida obásica.
Desprotección conmetales pesados.
Desprotección concompuestosfluorados.
Desprotección porreacciones deeliminación.
Desprotección porhidrogenólisis.
Desprotección poroxidación.
Desprotección porreducción.
Grupos protectores
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Grupos protectores del grupo carbonilo:acetales
• Los mas comunes son los acetales cíclicos formados porreacción de una cetona o el aldehído con un diol.
• Se forman en condiciones ácidas anhidras y remueven encondiciones ácidas acuosas.
1,2 diol
1,3 diol
Mecanismo de protecciónEs un mecanismo catalítico en medio ácido por lo que:
• Se regenera el ácido utilizado.• No se forman aniones.• Se observan reacciones SN1 (primer orden).
En la reacción se pierde una molécula de agua.
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Mecanismo de desprotección• El mecanismo es exactamente inverso al de formación del acetal.• Es una hidrólisis por lo que una molécula de agua se consume enla reacción.
O
HO O
OHOH
OH OH
OH
HO
HO
OH2
OHO
OHO
H2OO O
abi
H
H
Grupos protectores de alcoholes: ésteres• Los ésteres se forman en condiciones básicas y se remueven encondiciones ácidas o básicas acuosas. El grupo protector mas comúnes el acetato y la reacción se denomina: acetilación.
Mecanismo normal dehidrólisis de ésteres
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Grupos protectores de alcoholes: éteresLos éteres se forman en condiciones básicas fuertes (Reacción deWilliamson) y se remueven o hidrolizan únicamente condiciones ácidasfuertes o en algunos casos particulares mediante hidrogenólisis. Losgrupos protectores mas comunes son el metilo y el bencilo.
R1 R2
OH NaH / MeI
R1 R2
OMe
R1 R2
OHHBr o HI
MeBr o MeI
R1 R2
OH
Br
NaHR1
R2
OH2/Pd R1
R2
OH
CH3
Mecanismos normales SN2
Grupos protectores de alcoholes: sililéteres• La formación de sililéteres ocurre en medio básico suave en frío y se vefavorecida por la gran estabilidad del enlace O-Si y por a la precipitación de unasal orgánica que generalmente es cloruro de imidazolinio.• El reactivo protector mas usado es el tert-butilclorodimetilsilano (TBDMSCl oTBSCl).• Estos compuestos son razonablemente estables en medio ácido pero sehidrolizan selectivamente en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)
tert-butilclorodimetilsilano(TBDMSCl o TBSCl)
fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)
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Mecanismo de protección con siliéteres
Se consume unmol de imidazolpor cada mol deproducto formado.
EjemplosO
OO
OH
OH
O
O H OH
OH(1 eq)
OH
OH
O
H+
OH OH
O
imidazol(1 eq.)HO OH
H
H
OO
OO
O H
OO
OH OH
O O H
TBSClOH OTBS
O
O
O
NaH, MeIOMe
OMe
NaH, BnBr
OH
OBn
producto mayoritariopero no exclusivo
Solo reaccionan con aldehídos y cetonas
Aldehídos son más reactivos que cetonas
Con los grupos protectoresvoluminosos, los alcoholesprimarios son mas reactivosque los secundarios y estosque los terciarios.
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Ejemplos de uso de grupos protectores ensíntesis
El uso de grupos protectores permitió sintetizar un compuesto queno era posible obtener por redución directa ni con NaBH4 ni LiAlH4
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Ejemplos de uso de grupos protectores en síntesis (2)
Ejemplos de uso de grupos protectores en síntesis (2)
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Estrategia sintéticaUtilizando los reactivos que se muestran a la izquierda y las bases oácidos que desee, diseñe una síntesis de no más de 5 pasos para elcompuesto de la derecha (molécula blanco).
OO
PhPh
OO
PhPhOH
OH2_
OO
PhPh
O+
OO
+ NaOH OH
PhPh
PCC
Material departida
O
OMe
O O+
Material departida O
+ LDA
Material departida
10
OO
PhPh
OO
PhPhOH
OH2_
PhPh
O
OO
PCC
OH
PhPhMaterial de
partida
O
OMe+Material de
partida
O+ LDA
Material departida
NaOH
1
2
3
Knoevenagel
H O
H
1
2
3
45 PPh3
O
OH
HO+
Wittig
6
O
OH
H
desprotección
OHOH
O
HO
O+
Material de partida protección
O
O
HO
O
LiAlH4 +
reducción
O
OH
HOHPCC +
oxidaciónBr
PPh3 +
Material de partida
11
1
3
4
PPh3 H
HO
O+
WittigH
H
O
2
H
HOH
OHPCC +
oxidaciónBr
PPh3 +
Material de partida
HO
O O
LiAlH4 +
reducción
Material de partida
1 equivalente
2 equivalentes
2 equivalentes