Identificación de QTLs involucrados en el metabolismo de las lipoproteínas del colesterol: estudios realizados en líneas puras de ratones

Alejandra Mora P. A23350

Se conoce el hecho de que aumentos en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuciones en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) confieren una mayor susceptibilidad a sufrir enfermedades cardiovasculares y afines. El metabolismo de HDL y LDL está determinado por una combinación de factores tanto genéticos como ambientales. El hecho de conocer los genes involucrados brinda un mejor entendimiento de la fisiología y patofisiología del metabolismo de las lipoproteínas y de esa manera, eventualmente reduce el riesgo de la enfermedad cardiovascular.

Estudios realizados en humanos se han dedicado a localizar por medio de ligamiento las regiones genómicas asociadas con la variación en los niveles de colesterol HDL y LDL. Pero resulta aún más fácil realizar estudios de mapeo de QTLs (Rasgos de Loci Cuantitativos) en organismos modelo donde se pueden obtener líneas puras, como lo son los ratones. Los resultados de ésta clase de estudios, se pueden extrapolar a la especie humana, donde la mayoría de QTLs para los niveles de lipoproteínas en ratones son concordantes con regiones homólogas en loci de humanos (Wittenburg et al, 2006). Por ejemplo la concordancia entre QTLs involucrados en LDL entre ratones y humanos es del 100%, para HDL es del 93% y para los triglicéridos del 80%. (Wang y Paigen, 2005)

Comparado a estudios realizados en humanos, la identificación de QTLs en ratones resulta mucho más sencilla debido a las ventajas ya conocidas de éstos organismos para estudios genéticos y por la disponibilidad tanto del genoma del ratón como de la estructura haplotípica basada en bases de datos de SNPs. La mayoría de estudios de este tipo que se realizan, pretenden identificar nuevos loci que influyen en el metabolismo de colesterol HDL y LDL, en líneas puras de ratones. (Wittenburg et al, 2006)

Por ejemplo, en el estudio realizado por Wittenburg y colaboradores (2006), se entrecruzaron la línea pura P con las líneas I y D, respectivamente. Las cuales habían sido previamente analizadas con respecto a los determinantes genéticos relacionados con colesterol. Cada individuo de la progenie fue alimentado con una dieta alta en grasas. Tanto para la F1 como para la F2 se realizó un genotipeo de una serie de marcadores y los polimorfismos fueron detectados. Con bases de datos de SNPs y mapas físicos posicionales de marcadores de genes candidatos, por medio de los cuales los QTLs se pueden identificar en regiones genómicas que difieren de las líneas parentales. Debido a que la mayoría de variabilidad genética entre las líneas puras de ratones es ancestral y el genoma de las líneas puras de ratones consisten en boques de haplotipos de Mus musculus y Mus domesticus, las regiones que son idénticas por estado entre las líneas parentales se pueden identificar utilizando datos de SNPs y éstas regiones no contienen genes de rasgos cuantitativos.

Es por lo anterior que es posible localizar QTLs excluyendo los segmentos que son idénticos por estado entre las líneas parentales de los cruces.

Resultados del estudio realizado por Wittenburg y colaboradores (2006):

Fig.1. Niveles de colesterol observados para las diferentes líneas parentales (I, P, D) después del consumo de una dieta alta en grasas durante 8 semanas. Las barras negras corresponden a hembras y las blancas a machos.

Fig.2. Distribución en los niveles de colesterol en la F2 de los cruces PxI (barras blancas) y PxD (barras negras) después de 8 semanas de consumir una dieta alta en grasas.

Cuadro.2. QTLs para niveles de lipoproteínas obtenidos en el estudio de Wittenburg et al (2006) y su concordancia en humanos.

Se conocen en la actualidad muchos genes que regulan tanto la función como el metabolismo de HDL, los cuales se categorizan en 5 grupos, (1) Apoliproteínas asociadas a HDL, (2) Enzimas y proteínas de transferencia asociadas a HDL, (3) Enzimas celulares y plasmáticas que afectan HDL, (4) Receptores celulares y transportadores que interactúan con HDL y (5) Factores de transcripción que afectan HDL. (Wang y Paigen, 2002 y Wang y Paigen 2005 )