HEMATOPOYÉSIS

DESARROLLO HEMAPOYÉTICO (Susana Herrera Lemus)

La hematopoyesis comprende la formación el desarrollo y la especialización de todas las células sanguíneas funcionales. Los sitios de la hematopoyesis cambian varias veces del embrión hasta el feto, hasta el adulto. En general se reconocen tres fases: mesoblástica, hepática, y medular o mieloide.

PERÍODO MESOBLÁSTICO

Durante muchos años se pensó que toda la hematopoyesis se originaba en los islotes del mesodermo extraembrionario del saco vitelino. Sin embargo se demostró que sólo los eritroblastos se desarrollan en el saco vitelino y que las células troncales (stem cells) hematopoyéticas que dan lugar a la hematopoyesis definitiva, de hecho surgen de una fuente intraembrionaria cerca de la aorta. Las células troncales siembran el hígado fetal a las 5 semanas de gestación. La hematopoyesis temprana es transitoria, cesando a las 6-8 semanas de gestación.

PERDÍODO HEPÁTICO

Entre las semanas de gestación 4-5, grupos de eritroblástos , granulocitos y monocitos aparecen en el hígado fetal. Este permanece como el sito principal de hematopoyesis durante la vida fetal y mantiene esta actividad hasta 1 a 2 semanas de nacimiento. Al tercer mes de desarrollo embrionario, el hígado alcanza su pico de actividad de la eritropoyesis y la granulopoyesis. Durante esta etapa de vida intrauterina, los eritrocitos se observan en todas las formas de madurez, evidencia de eritropoyesis definitiva. Los eritrocitos provienen de células endoteliales que revisten a los sinusoides y de los eritoblastos estrechamente asociados con ellos. Al final de tercer mes estas células primitivas desaparecen por completo.

Al poco tiempo se observa el desarrollo megacariocítica, junto con la actividad esplénica de eritropoyesis, granulopoyesis y linfopoyesis. En menor grado la actividad hematopoyética comienza en los ganglios linfáticos y el Timo. La actividad esplénica disminuye en forma gradual y concluye la granulopoyesis. El Timo es el primer órgano del sistema linfático que se desarrolla por completo en el feto. Continúa su crecimiento y se agranda hasta la niñez tardía y solo se involucra con la inspección y solo se involucra con la especialización del linfocito.

FASE MEDULAR

Alrededor del 5to mes de desarrollo fetal, los islotes dispersos de células mesenquimáticas comienzan a diferenciarse en células sanguíneas de todos los tipos, la producción medular comienza con la osificación y el desarrollo de médula en el centro del hueso.

La clavícula es el primer hueso que muestra actividad hematopoyética medular. A esto le sigue la osificación rápida del resto del esqueleto con el desarrollo ulterior de una médula activa. La actividad de la médula ósea aumenta lo que genera una médula roja en extremo hiperplásico. Al cabo del sexto mes la médula se convirtió en el sitio primario de hepatopoyesis. Entre los productos medibles en este momento se incluyen representantes de las diversas etapas de maduración de todas las líneas celulares, eritropoyetina hemoglobina fetal y formas adultas de hemoglobina.

TEJIDO HEMATOPOTÉTICO ADULTO: MEDULA ÓSEA.

En las primeras etapas de la formación ósea queda espacio, por la reabsorción primero de cartílago y luego del hueso endóstico. El mesénquima invade el espacio y se convierte en una entidad separada. El mesénquima se diferencia en tres tipos celulares que dan lugar al tejido retícular, al tejido adiposo y al tejido hematopoyético. Algunas células reticulares en la médula ósea se localizan en la superficie externa de los senos venosos, con ramificaciones estrechas largas que se extienden hacia el espacio perivascular, para proveer así un sostén para el desarrollo de células hematopoyéticas, macrófagos y mastocitos. Durante la niñez temprana la médula se mantiene exclusivamente roja. Entre los 5 y los 7 años a parece la grasa en los huesos largos, en las áreas antes ocupadas por la méddula roja. Se produce un retroceso por lo que la médula roja activa queda restringuida a los hueso planos.

Las células hematopoyéticas desaparecen en forma gradual de áreas específicas para dejar sólo tejido reticular y células grasas que constituyen la médula amarilla.

La médula amarilla en si es una mezcla de grasas y mesenquimáticas indiferenciadas y macrófagos, dispersas en la médula roja. Sirve como depósito de grasa y de reserva de tejido hematopoyético. En casos de pérdida excesiva de sangre o destrucción de médula ósea roja por químicos oo irradiación, con células mesenquimáticas que retuvieron la posibilidad de transformar y revertir médula roja forman parte de la hematopoyesis.

Hematopoyesis Postnatal, Células Madre, progenitoras y precursoras (Nicolás Hidalgo Delgado)

Ocurre casi de manera exclusiva en Médula Ósea

Durante la Hematopoyesis las células madres sufren divisiones celulares y se diferencian a través de varias etapas intermedias, que al final dan lugar a las células maduras.

Las células madre son las células pluripotenciales (pueden diferenciarse a cualquiera de las estirpes celulares sanguíneas), esencialmente se encuentran en la fase G0 de la mitosis, por lo cual se encuentran en un estado de reposo; al existir un estímulo dado por factores de crecimiento o citosinas la célula entrará a la etapa G1 comenzando con la producción de macromoléculas para seguir con la fase Gs y comenzar su proliferación.

Las células madre darán lugar a diversos tipos de células llamadas células progenitoras, estas tienen una característica muy importante porque son unipotenciales, es decir, que ya no pueden diferenciarse en otro tipo de célula simplemente se irán por una línea celular. Las células progenitoras madurarán y se convertirán a células precursoras para después llegar a su célula madura.

Factores de crecimiento hematopoyéticos

Para que la hematopoyesis comience en la M.O deben existir diversos estímulos para el comienzo de la proliferación y diferenciación de las mismas.

Algunos de estos estímulos son Citocinas y factores de crecimiento.

Las celulas hematopoyéticas (sean pluripotenciales o unipotenciales) tienden a el proceso de apotosis sin el estímulo de los factores de crecimiento hematopoyéticos

Para llevar factores de crecimiento a sus células blanco utilizan 3 mecanismos de comunicación:

-torrente sanguíneo (endócrino)

-Secrecion por células estromales de M.O cerca de las celulashematopoyéticas (parácrino)

-Contacto directo Célula-Célula (Autócrino)

LEUCOPOYESIS (Diana Brito Bustillos)

Es el proceso de formación de glóbulos blancos o leucocitos. Se compone de tres eventos, que son la granulocitopoyesis, monocitopoyesis y linfopoyesis.

Todos los leucocitos derivan de una célula que le es común con todas las estirpes celulares hemáticas, la Célula madre hematopoyética pluripotencial (PHSC), la cual madurará para dar origen a dos tipos de células, las Células madre hematopoyéticas multipotenciales (MHSC), las cuales pueden ser del tipo células formadoras de colonias de unidades de linfocitos (CFU-Ly), o células formadoras de colonias de unidades de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos(CFU-GEMM), que madurarán en:

o CFU-GEMM:

• Célula formadora de colonias de granulocitos y monocitos (CFC-GM), de basófilos(CFC-Ba) y de eosinófilos(CFC-Eo)

• Mieloblastos en el caso de las CFU-Ba, CFU-Eo y las CFU-GM que darán origen a neutrófilos; o monoblastos en el caso de monocitos.

• Promielocito o promonocito

• Mielocitos o monocitos(los cuales pasan a circulación general).

• Metamielocitos

• Bandas(los cuales pasan a circulación general).

• segmentados

Para los polimorfonucleares (neutrófilos, basófilos y eosinófilos) los cambios morfológicos se resumen en la reducción de la relación nucleocitoplasmática, desaparición de los nucleolos, maduración de la cromatina nuclear, desaparición de la basofília citoplasmática, aparición de la granulación primaria o azurófila a partir del promielocito y aparición de la granulación secundaria o específica (neutrófila, eosinófila, basófila) a partir del mielocito. Por último tiene lugar la indentación y segmentación nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente.

o CFU-Ly: Célula formadora de colonias de linfocitos (CFU-Ly) CFU-LyB y CFU-LyT Prolinfocitos Prelinfocitos Linfoblastos linfocitos

Los linfocitos B, son llamados así porque en aves terminan su maduración en la Bolsa de Fabricio y los T porque en el humano terminan de madurar en el timo

MADURACIÓN DEL ERITROCITO (Carlos Torrejón Hernández)

Pronormoblasto o Proeritroblasto

Su núcleo es redondo y cuenta con uno o dos nucléolos , la cromatina tiene grumos finos, en el citoplasma hay captación de hierro y síntesis de hemoglobina, y hay penachos de citoplasma irregular característicos en toda la periferia de la membrana.

Este eritroblasto sufre mitosis y da origen a dos eritroblasto basofilos.

Normoblasto basofilo o Eritroblasto basofilo

En el nucleo la cromatina empieza a condenarse y forma grumos en toda la periferia de la membrana nuclear, las areas de paracromatina se hacen mas grandes, en el citoplasma aumenta la síntesis de hemoglobina pero sigue habiendo cantidades elevadas de RNA lo que no permite que se vea muy clara la hemoglobina.

Sufre igual mitosis y da origen a dos Normoblastos policromaticos.

Normoblasto policromatico o eritroblasto policromatico

En el nucleo la condensación de cromatina hace que la celula reduzca de tamaño, en el citoplasma ya hay mayor hemoglobina que RNA y sufre mitosis y produce normoblastos ortocromáticos.

Normoblasto ortocromático o eritroblasto ortocromático

En el el nucleo ya es casi ovalado y ya no se observa el nucléolo y general en esta etapa es cuando se elimina de la celula.

En el citoplasma se observa que la producción de hemoglobina ya esta completa.

Reticulocito

El citoplasma prácticamente se encuentra lleno de hemoglobina y el RNA ya es minimo, este reticulocito atraviesa las paredes e ingresa al sistema vascular donde ahí se convierte en eritrocito

Eritrocito

El eritrocito circulante maduro es un disco bicóncavo que mide de 7 a 8 μm de diámetro y un grosor de 1.5 a 2.5μm, aquí se realiza el intercambio gaseoso para que asi pueda realizar su función principal que es promover oxigeno a todo el organismo.

Se estima que en el interior de un eritrocito hay 90% hemoglobina y 10%agua

Eritropoyetina (EPO) (Ricardo Morales Moreno)

Es una glicoproteína plasmática de entre 20000 y 30000 Da que estimula la eritropoyesis, Presenta una unidad carbohidrato que sirve para el reconocimiento de los receptores en las células blanco. Se encuentra en el plasma en una cantidad de entre 10 y 20 mU/mL.

Es secretada en el epitelio tubular renal (85-90%), ya que los capilares peritubulares no proporcionan aporte suficiente de oxígeno lo que estimula la liberación de EPO, aunque también se sintetiza una pequeña cantidad en el hígado (10-15%), el principal estímulo para su secreción es la hipoxia tisular, y su principal función es aumentar la masa de glóbulos rojos.

Se une con receptores de membrana de los precursores eritroides y estimula la síntesis de RNA

Puede estimular a las CFU-E y estimular la producción de eritrocitos mediante:

1) El acortamiento en el tiempo en el proceso de división y maduración2) Favorece la salida de los eritrocitos maduros hacia los sinusoides3) Aumenta la velocidad de síntesis de hemoglobina mediante la transferencia de

hierro de la transferrina a los precursores eritroides

Otros factores que estimulan la liberación de EPO son la testosterona, los quistes o tumores, la adrenalina, NA y prostaglandinas.

La hipovolemia producida por la hemorragia disminuye la presión arterial y, en consecuencia, se activa el sistema renina-angiotensina. La angiotensina II aumenta la producción de eritropoyetina en el riñón y además es un factor de crecimiento de las células progenitoras hematopoyéticas.

SN y piel hipoxia eritropoyetina

La eritropoyetina es un factor antiapoptótico para las células progenitoras de la serie roja. En presencia de eritropoyetina proliferan y experimentan diferenciación. Al cabo de 3 o 4 días de actuar la eritropoyetina, empieza a observarse el aumento de reticulocitos.

PLAQUETAS (Alejandro Casas Hernández)

Las plaquetas o trombocitos son fragmentos citoplasmáticos pequeños, irregulares y carentes de núcleo, de 2-3 µm de diámetro, derivados de la fragmentación de sus células precursoras, los megacariocitos; la vida media de una plaqueta oscila entre 8 y 12 días. Las plaquetas juegan un papel fundamental en la hemostasia y son una fuente natural de factores de crecimiento. Estas circulan en la sangre de todos mamíferos están involucradas en la hemostasia iniciando la formación de coágulos o trombos.

Características

• Son discos diminutos de 1 a 4 µm de diámetro

• La concentración normal en sangre es de 300000 a 150000 µl.

• Tienen una vida media en el plasma sanguíneo de 8 a 12 días. Después de esto se eliminan de la circulación principalmente por el sistema de los macrófagos tisulares.

Características funcionales

Las plaquetas liberan un gran número de factores de concentración incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, por plateletderivedgrowth factor), un potente agente quimiotáctico, y el el factor de crecimiento beta (TGF-beta, por transforminggrowth factor) el cual estimula el depósito de matriz extracelular; Estos dos factores de crecimiento han demostrado jugar un papel significativo en la regeneración y reparación del tejido conectivo; Otros factores de crecimiento producidos por las plaquetas y asociados a los procesos curativos incluyen: factor de crecimiento básico del fibroblasto (basicfibroblastgrowth factor), factor de crecimiento-1 asociado a la insulina (IGF-1 del inglés insulin-likegrowth factor-1), factor de crecimiento del epitelio (EGF del inglés epithelialgrowth factor), factor de crecimiento del hepatocito (HGF del inglés hepatocytegrowth factor) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF del inglés vascular endothelialgrowth factor). La aplicación local de estos factores de crecimiento en altas concentraciones a través del plasma rico en plaquetas (PRP del inglés platelet-rich plasma) ha sido utilizada, por varias décadas, para acelerar el proceso curativo de diferentes lesiones.

La función plaquetaria consiste en el mantenimiento del corazón; Esto es alcanzado primariamente por la formación de trombos, cuando existe lesión del endotelio de los vasos sanguíneos. Por el contrario, la formación de trombos es inhibida en el caso de no existir daño en el endotelio.

Activación

La superficie interna de los vasos sanguíneos está revestida por una capa delgada de células endoteliales las cuales en circunstancias normales actúan inhibiendo la activación plaquetaria mediante la producción de monóxido de nitrógeno, ADPasa endotelial, y PGI2; la ADPasa endotelial despeja la vía para la acción del activador plaquetario ADP.

Las células endoteliales producen una proteína llamada factor de von Willebrand (FvW),un ligando que media la adhesión celular, el cual ayuda a las células endoteliales a adherir el colágeno a la membrana basal; en condiciones fisiológicas, el colágeno no está expuesto al

flujo sanguíneo; el FvW es secretado esencialmente en el plasma por las células endoteliales, y almacenado en gránulos dentro de las células endoteliales y plaquetas.

Cuando la capa endotelial es lesionada, el colágeno, el FvW y el factor tisular del endotelio son expuestos al flujo sanguíneo.

Cuando las plaquetas hacen contacto con el colágeno o el FvW, son activadas; estas son activadas también por la trombina (formada con la ayuda del factor tisular). También pueden ser activadas por una superficie cargada negativamente, como el vidrio.

La activación plaquetaria posterior resulta en el transporte mediado por la escramblasa, de fosfolípidos cargados a la superficie plaquetaria(plaquetas); estos fosfolípidos proporcionan una superficie catalítica (con la carga provista por la fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) para los complejos tenasa y protrombinasa. Los iones de calcio son esenciales para la activación de los factores de coagulación.

Cambio de forma

Las plaquetas activadas cambian su forma haciéndose más esféricas, y formando pseudopodos en su superficie. De esta forma toman una forma estrellada.

Secreción de gránulos

Las plaquetas contienen gránulos alfa y gránulos densos. Las plaquetas activadas excretan el contenido de estos gránulos dentro de sus sistemas canaliculares y en la sangre circundante. Existen dos tipos de gránulos:

Gránulos densos (contienen ADP o ATP, calcio, y serotonina)

Granulos-α (contienen factor 4 plaquetario, factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF beta 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibronectina, B-tromboglobulina, FvW, fibrinógeno, y factores de coagulación factor V y XIII).

Síntesis de tromboxano A2

La activación plaquetaria inicia la vía del ácido araquidónico para producir Tromboxano A2; el tromboxano A2 está involucrado en la activación de otras plaquetas y su formación es inhibida por los inhibidores de la COX, como el ácido acetilsalicílico.

Adhesión y agregación

La agregación plaquetaria, usa el fibrinógeno y el FvW como agentes conectores. El receptor de agregación plaquetaria más abundante es la glicoproteinaIIb/IIIa (gpIIb/IIIa); se trata de un receptor para el fibrinógeno dependiente del calcio, fibronectina, vitronectina, trombospondina, y factor de von Willebrand (FvW). Otros receptores incluyen el complejo GPIb-V-IX (FvW) y GPVI (colágeno).ó Las plaquetas activadas se adherirán, via glicoproteína (GP) Ia, al colágeno expuesto por el daño epitelial. La agregación y adhesión actúan juntos para formar el tapón plaquetario. Los filamentos de Miosina y actina en las plaquetas son estimuladas para contraerse durante la agregación, reforzando todavía más el tapón.

La agregación plaquetaria es estimulada por el ADP, tromboxano, y la activación del receptor-α2, pero inhibido por agentes antiinflamatorios como las prostaglandinas PGI2 y PGD2. La agregación plaquetaria se ve aumentada por la administración exógena de esteroídes anabólicos.

Endomitosis

UFC- Megacarioblasto

Megacarioblasto

Megacariocitos

Se empieza a granular la célula, se torna azurófila.

Replicación cromosómica (núcleo poliploide 64 N) por lo que se se

vuelve más grande la celula

Tromboproyetina

Trombopoyesis

Se forman los

El nucleo y el citoplasma sobrante del megacariocitos se degenera y fagocita al dividirse

para formar las plaquetas.Un megacariocito pueden originar en 6000 o 12000

plaquetas

Se fragmenta en racimos plaquetarios. Se forman indagaciones estrechas

llamadas canales de demarcación. (proplaquetas)

Aprox. 6 proplaquetas