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Volumen II – Número 1 – Marzo de 2009
Trastorno de la marcha en el anciano, como motivo de consulta en Neurología. Estudio etiológicoJ. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo Alcañíz, J. Vaamonde GamoServicio de Neurología. Hospital General.Ciudad Real.
Terapia celular en la enfermedad de ParkinsonMª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
1Laboratorio de Terapia Regenerativa, División de Neurociencias, CIMA-Universidad de Navarra. 2Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.
Enfermedad de Parkinson y sudoraciónLaura Martínez, Cristina González, Laura Ballester, Elena López, Luis Javier López del ValUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS
AGENDA DE CONGRESOS
Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento Sociedad Española de Neurología
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DirectorLuis Javier López del Val
Hospital Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Miquel Aguilar Barberà Juan Andrés Burguera Hernández Alfonso Castro García Víctor Campos Arillo José Chacón Peña Carmen Durán Herrera Rosario Luquin Puidó Gurutz Linazasoro Cristóbal Juan Carlos Martínez CastrilloLuis Menéndez Guisasola †Carlos Salvador Aguiar
José Ramón Ara Callizo Manuel Arias Gómez José Matías Arbelo González Ernest Balaguer Martínez Alberto Bergareche Yarza Matilde Calopa Garriga José María Errea Abad Ignacio Fernández Manchola Pedro García Ruiz Espiga Santiago Giménez Roldán Juan Gómez AlonsoJosé María Grau Veciana Francisco Grandas PérezAntonio Koukoulis Fernández Jaime Kulisevsky Bojarski Carlos Leiva Santana Elena Lezcano García Hugo Liaño Martínez Elena López García José Félix Martí Massó Pablo Mir RiveraAdolfo Mínguez CastellanosElena Muñoz Farjas José Obeso InchaustiJavier Pagonabarraga Mora José María Prats Viñas Isabel Pérez López-Fraile René Ribacoba MonteroAna Rojo Sebastián Ángel Sesar Ignacio Julia Vaamonde Gamo Lydia Vela Desojo Francesc Valldeoriola Serra Rosa Yáñez Baña
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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
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C/ Concha Espina, 8 - 1º Dcha. 28036 Madrid. Teléfono: 91 411 00 32 - Fax: 91 411 01 46E-mail: [email protected]
Depósito Legal: M-13448-2006 - ISSN: 1886-2268 - © 2009
Comité editorial
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Trastorno de la marcha en el anciano, como motivo de consulta en Neurología. Estudio etiológicoJ. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo Alcañíz, J. Vaamonde GamoServicio de Neurología. Hospital General.Ciudad Real. 6
Terapia celular en la enfermedad de ParkinsonMª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
1Laboratorio de Terapia Regenerativa, División de Neurociencias, CIMA-Universidad de Navarra. 2Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. 12
Enfermedad de Parkinson y sudoraciónLaura Martínez, Cristina González, Laura Ballester, Elena López, Luis Javier López del ValUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. 26
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AGENDA DE CONGRESOS 33
NORMAS DE PUBLICACIÓN 35
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EDITORIAL
El pasado 7 de febrero de 2009 falleció nuestro amigo y compañero Luis en un trágico atropello ocurrido en la autovía del Cantábrico, a la altura
de la localidad de Fabares (Villaviciosa).El Dr. Luis Menéndez Guisasola había nacido en Grado (Asturias) en el
año 19�8. Se formó como neurólogo y ejerció en el Hospital Central de As-turias de su ciudad, hasta este fatal desenlace. Casado con la dermatóloga Dra. Laura Campa Vigil, deja tres hijos.
Ejerció siempre como neurólogo general, hasta que en los últimos años focalizó su labor hacia los Trastornos del Movimiento, formando con su in-separable compañero de equipo una de las Unidades de Tratamiento Qui-rúrgico de la Enfermedad de Parkinson de mayor relieve en nuestro país, y orgullo para toda Asturias.
Destacado conversador, con una agilidad mental relevante y una cla-ridad de ideas personales y profesionales dignas de elogio, había partici-pado como ponente o como asistente en los más importantes eventos neurológicos nacionales e internacionales dedicados a los Trastornos del Movimiento. De una de estas reuniones volvía a su domicilio el día en que la muerte nos lo arrebató.
Autor de numerosos trabajos y comunicaciones en congresos de ámbi-to nacional e internacional, fue un destacado colaborador en esta Revista Española de Trastornos del Movimiento, de la que, además, era miembro del Comité Editorial desde su creación. Ex-profesor de la Facultad de Medi-cina de Oviedo y Profesor del Curso Nacional de Trastornos del Movimien-to, donde cada año dejaba la impronta de su saber profesional, de su capa-cidad docente y para el enfoque diagnóstico de los pacientes.
Pero al margen de los méritos profesionales sin duda, tengo la obli-gación de decir que Luis María era, además, una maravillosa persona y un gran amigo personal de quien estas líneas escribe, y expresar un profundo dolor por su pérdida y por la imposibilidad de recuperar a quien tan sabios consejos personales y profesionales supo dar a todos sus amigos a lo largo de su vida.
Querría poder enseñar a nuestros jóvenes neurólogos (y a los no tan jóvenes también) todo lo que el Dr. Menéndez Guisasola era y fue capaz de trasmitirnos a quienes tuvimos el honor de disfrutar de su compañía, conse-jo profesional, personal y de su amistad.
¡Que Dios te guarde amigo! Y que desde allá donde estés sigas ayu-dándonos a ser buenos neurólogos y buenas personas como tú lo fuiste. ¡Siempre te recordaremos!
Luis Javier López del Val
IN MEMORIAMProf. Dr. Luis María Menéndez Guisasola
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Trastorno de la marcha en el anciano, como motivo de consulta en Neurología. Estudio etiológico
J. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo Alcañíz, J. Vaamonde GamoServicio de Neurología. Hospital General.Ciudad Real.
RESUMEN. Los trastornos de la marcha condicionan considerablemente la calidad de la vida en los ancianos. Se estudiaron las causas implicadas en los primeros cincuenta pacientes, mayores de 65 años. Se recogió la anamnesis detallada y la exploración del paciente. En un 44% la etiología era multifactorial. Alta incidencia en el consumo de fármacos como factores agravantes o desencadenantes del trastorno de la marcha. El adecuado diagnóstico en estos pacientes permite una correcta orientación terapéutica y pronóstica. Palabras clave: marcha, caídas, parkinsonismo, anciano, psicofármacos.
ABSTRACT. Gait disorders are common in the elderly and can be a major cause of disability. The study population (n=50) was composed of sequential referrals of patients older than 65 years old. Detailed medical history and neurological assessments were recorded. A multiple causal diagnosis was made in 44% of the patients. The data reveal also the frequent use of drugs associated with the risk of gait disorders. A correct diagnosis in older adults with a gait disorders is important for therapeutic and prognosis implications. Key Words: gait, falls, arkinsonism, old, pshychoactive drugs.
ORIGINAL
CorrespondenciaJosé Manuel Flores
Hospital General de Ciudad Real Avenida de Tomelloso s/n – 13005 Ciudad Real
Teléfono: 926 27 80 00 – E-mail: [email protected]
Este trabajo ha recibido financiación por la Funda-ción para la Investigación Sanitaria en Castilla La Mancha (FISCAM).
Introducción
La marcha y la estabilidad son dos aspectos que condicionan considerablemente la calidad de vida en la especia humana1, y su alteración es motivo de consulta a diversos especialistas. Existen numerosas estructuras del sistema mús-culo-esquelético y del sistema nervioso central y periférico implicadas en un adecuado control de estas funciones2-�. Las caídas pueden ser, sin em-bargo, un problema debido a otras alteraciones, que deben tenerse en cuenta en el diagnósitco diferencial y que, en el anciano, pueden inter-pretarse como consecuencia de trastornos de la marcha; estas alteraciones incluyen fundamental-mente, drops-attacks5, �, crisis epilépticas7 o sínco-pes por problemas cardiovasculares8.
Clásicamente, a partir de un importante es-tudio de Nutt, Marsden y Thompson publicado en Neurology en 199� se consideran tres niveles funcionales que integrados permiten un adecua-do control de la estabilidad y la marcha: sistema músculo-esquelético y neuromuscular, estructu-ras subcorticales del Sistema Nervioso Central y estructuras corticales. Estas estructuras funcionan de manera integrada (sistema aferente, integrati-vo y eferente)9-11. El sistema aferente utiliza la in-formación aportada por los estímulos propiocep-tivos, vestibulares y visuales, el sistema aferente es el Sistema Nervioso Periférico y el Sistema Músculo-Esquelético y el Sistema Nervioso Cen-tral integra la información y establece los planes motores necesarios para mantener la estabilidad y la postura y desarrollar la marcha, con un pa-trón motor y una velocidad adecuados, para lo que son fundamentales estructuras subcorticales como ganglios basales y cerebelo y corticales, entre las que juega un papel fundamental el ló-bulo frontal y sus conexiones con las estrucutras subcorticales. Este enfoque del estudio de la marcha sigue el esquema de niveles jerárquicos de Hughlins Jackson.
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De todo lo antedicho se deduce que la pa-tología incluida en lo que genéricamente se de-nomina “trastorno de la marcha” es muy amplia y con frecuencia de difícil diagnóstico, sobre todo cuando la alteración corresponde a patologías de Sistema Nervioso Central. Sudarsky y cols. publicaron en 199012 un estudio sobre las causas de trastornos de la marcha en una consulta de neurología, siendo la alteración más frecuente el compromiso de las estructuras frontales, seguido por la alteración sensorial, la mielopatía cervical y el parkinsonismo, siendo desconocida en un 1�%.
Para el estudio de la marcha, junto a una anamnesis detallada (hay fármacos y tóxicos, así como problemas infeciosos, metabólicos, heredi-tarios… que pueden orientar al diagnóstico) y a la exploración general y neurológica del pacien-te, debe recurrirse a las técnicas de neuroimagen craneal y/o columna completa, a tests psicomé-tricos de funciones cognitivas relacionadas con el lóbulo frontal (praxias), al estudio neurofisiológi-co para poder conocer el funcionamiento del sis-tema neuromuscular y a técnicas más específicas para aproximarnos al estudio funcional de las es-tructuras subcorticales más directamente implica-das en el control de la marcha y la postura, como el DAT-scan (12�-IODOFLUPANO-SPECT) para el estudio del eje nigroestriado. Es importante te-ner en cuenta la posibilidad de la coexistencia de alteración a varios niveles, dato que en la litera-tura con frecuencia no se detalla, incidiéndose únicamente en la causa fundamental del trastor-no, sin considerar la posibilidad, frecuente a esta edad, de etiologías múltiples12.
La aproximación a los trastornos de la mar-cha cambia sustancialmente según el grupo de edad estudiado. Este trabajo se centra funda-mentalmente en enfermos de más de �� años con la sospecha de que en la mayoría de los ca-sos los trastornos de la marcha y de la estabilidad tienen una etiología multifactorial.
Pacientes y métodos
Se ha realizado un estudio prospectivo de los primeros cincuenta pacientes que acudieron en-tre junio de 200� y enero de 200� a la consulta de neurología de un área de �00.000 habitantes para consultar por primera vez por trastorno de la marcha, como principal queja neurológica del paciente. Se excluyeron pacientes menores de �� años, los casos que consultaron primariamente por deterioro cognitivo, trastorno visual, senso-rial o caídas aisladas y casos de parkinsonismos conocidos, y aquellos cuya causa del trastorno de la marcha no sea neurológica. La mayoría eran remitidos por el médico de atención primaria.
La metodología incluía la anamnesis deta-llada, con especial atención a los antecedentes personales del paciente: cardiacos, respiratorios, articulares, hipertensos, dislipémicos, neurológi-cos, otorrinolaringológicos, oftalmológicos, dia-béticos y consumo de alcohol. También se reco-ge de manera exhaustiva el tratamiento habitual del paciente con antidepresivos, neurolépticos, ansiolíticos e hipotensores.
Se realiza una exploración general del pa-ciente atendiendo a la patología cardiaca, respi-ratoria y de extremidades. Asimismo, se realizó una exploración neurológica estruturada comple-ta, donde cada ítem fue valorado como normal o alterada, valorando la fuerza motora, la función sensitiva (vibratoria, posicional tacto-algésica), los reflejos osteotendinosos, los reflejos cutaneo-plantares, prueba de Romberg, la presencia de trastorno cognitivo, apraxia, signo de liberación frontal y signos extrapiramidales. Se realizó una valoración clínica de la marcha, incluyendo mar-cha con base amplia, marcha taloneante, latera-lización evidente, caída hacia atrás, caída hacia delante, marcha a pequeños pasos sin braceo y tándem.
La anamnesis y la exploración orientaron el protocolo del estudio, según la sospecha diag-nóstica.
Se realizó un protocolo analítico que incluía hematología, proteinograma, serología, bioquí-mica, vitaminas, hormonas tiroideas, marcadores tumorales, anticuerpos onconeuronales y pun-ción lumbar.
Se siguió como mínimo de una prueba de neuroimagen estructural craneal y/o de columna completa. En algunos pacientes seleccionados se solicitó neuroimagen funcional del tipo SPECT de Perfusión, DAT-Scan o IBZM. Para completar el estudio se solicitó, cuando la sospecha diag-nóstica lo indicaba, técnicas neurofisiológicas: potenciales evocados somatosensoriales (PESS) o electromiograma (EMG), y estudio neuropsico-lógico de funciones cognitivas relacionadas con el lóbulo frontal, muy implicado en el control de la postura y de la marcha.
Resultados
La edad media era de 7�,7� años con un rango de edad de ��-92 años. El �0% varones y el �0% mujeres. Destacan claramente los antecedentes personales en relación a patología cardiaca, pa-tología articular, patología neurológica, hiperten-sión, dislipemia y diabetes. Recordemos que es un grupo de una avanzada edad, donde predo-minan los factores de riesgo vasculares.
En relación al tratamiento habitual del pa-
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ciente, llama la atención un alto porcentaje de consumo de ansiolíticos (22%) y antidepresivos (2�%) en una población de tan avanzada edad.
Atendiendo a la exploración neurológica es-tructurada completa se objetivó alteración de la fuerza motora en un �%, de la función cerebelosa en un �%, de la función sensitiva tacto-algésica en un �%, de la función sensitiva vibratoria en un �% y de la función sensitiva posicional en un 1%. Los reflejos osteotendinosos fueron normales en
un ��%, aumentado en un 1�% y disminuido en un 22%. El reflejo cutaneoplantar fue extensor en un �%. La prueba de Romberg fue positiva en un solo paciente. Se hallaron signos de liberación frontal en un 22%, signos extrapiramidales en un ��%, apraxia en un �% y signos de demencia en un 1�%. La valoración clínica de la marcha se re-coge en la Tabla I. En el protocolo analítico sólo se objetivó un déficit de vitamina B 12. A todos los pacientes se les realizó una prueba de neu-roimagen estructural craneal (Tabla II y Figuras 1 y 2), y a un ��% pruebas de neuroimagen de co-lumna completa estando alterada en el 88%. La realización de pruebas de neuroimagen funcional del tipo de SPECT cerebral de perfusión se reali-zó a un �% (n = �) de pacientes, estando alterada en un ��,�%; el DAT-Scan (Figura �) se realizó a un 2�% (n = 1�) de pacientes, estando alterada en un �0,7%, y, por último, el IBZM se realizó a un solo paciente en el que se encontró alterada.
Con respecto a los estudios neurofisiológicos se realizaron PESS a un 8% (n = �) de pacientes, estando alterados en un 2�%; y EMG a un 22% (n = 11) de pacientes, estando alterada en un 81,8%. Se realizó el estudio neuropsicológico a �% (n = 2) de pacientes, estando alterado el es-tudio en los dos pacientes.
El análisis de este estudio mostró una clara confirmación de que la etiología de los trastor-nos de la marcha (Tabla III) es multifactorial, des-tacando con un ��%, y cuyos principales respon-sables en orden decreciente de frecuencia son: el síndrome rígido-acinético principalmente de origen parkinsoniano, la hidrocefalia normoten-siva, la encefalopatía vascular crónica, la mielo-patía crónica, la radiculopatía, la polineuropatía diabética, el consumo de fármacos y la estenosis de canal. Destacando por causas individuales y en orden decreciente de frecuencia: sin filiar, un 1�%; enfermedad de Parkinson, un 1�%; hidroce-falia normotensiva, un 8%; polineuropatía diabé-tica, un 6%; síndrome cerebeloso, uno sin filiar y otro una atrofia cerebelosa ADCA tipo 3 que con-tribuían a la etiología en un �%, un caso de her-nia discal L�-S1 que contribuía en un 2%, un caso de aplastamiento medular que contribuía en un 2% y un caso por déficit de vitamina B12, 2%.
Discusión
Los trastornos de la marcha son una causa fre-cuente de incapacidad en los ancianos. Aumen-tan el riesgo de caídas, limitan sus actividades de la vida diaria, conducen al aislamiento, y, como consecuencia, empeoran su calidad de vida1�, 1�.
En función del estudio realizado, cabe desta-car, como causa más frecuente del trastorno de
Valoración clínica de la marcha
Pacientes n = 50
Marcha base amplia 82% (41)
Marcha taloneante 4% (2)
Lateralización evidente 6% (3)
Caída hacia atrás 8% (4)
Caída hacia delante 14% (7)
Marcha tándem 78% (39)
Freezing 4% (2)
Marcha a pequeños pasos sin braceo 46% (23)
Neuroimagen estructural cranealn = pacientes a los que se les realizó la prueba
TAC craneal Normal Atrofia cortical Atrofia subcortical Atrofia córtico-subcortical Hidrocefalia Vascular
n = 3713,5% (5)10,8% (4)2,7% (1)43,24% (16)21,62% (8)8,11% (3)
RMN craneal Normal Atrofia cortical Atrofia córtico-subcortical Hidrocefalia Vascular
n = 1811,11% (2)16,6% (3)38,8% (7)11,11% (2)22,22% (4)
Etiología trastorno de la marcha
Pacientes n = 50
Multifactorial 44% (22)
Sin filiar 16% (8)
Enfermedad de Parkinson 16% (8)
Hidrocefalia normotensiva 8% (4)
Polineuropatía diabética 6% (3)
Síndrome cerebeloso 4% (2)
Hernia discal L5-S1 2% (1)
Aplastamiento medular 2% (1)
Déficit de vitamina B12 2% (1)
TABLA I
TABLA II
TABLA III
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la marcha de nuestra serie, la etiología multifac-torial, como también apuntan otros autores1�-17. Individualizando las etiologías, la enfermedad de Parkinson es la causa más frecuente tanto en su contribución a la etiología multifactorial, como de manera individual. La causa multifactorial es frecuente en esta patología debido a que el estudio recoge a una población de una avanza-da edad, con una edad media de 7�,7� años. En nuestro estudio, como en otros estudios de la literatura18, el consumo de psicofármacos es una
causa importante de inestabilidad y trastorno de la marcha en el anciano.
Respecto al 16% de pacientes sin filiar etio-logía, es similar a otras series12 a pesar de un estudio etiológico exhaustivo. Gilaldi y colabo-radores19 estudiaron las características de la mar-cha en un grupo de 2� ancianos con trastorno de la marcha de etiología no filiada. En todos ellos el trastorno de la marcha era similar, los ancianos de este grupo tenían una marcha lenta e inesta-ble y un gran miedo a caer, y en todos existían signos y síntomas sugestivos de alteraciones frontales, extrapiramidales y límbicas, tanto más evidentes cuanto mayor era el trastorno de la marcha. En ningún caso la neuroimagen objetivó anomalías que pudiesen justificar el problema. Los autores señalan la existencia en estos casos de un síndrome neurodegenerativo multisistema que provoca una alteración de la marcha distinta a la que se observa en el proceso de envejeci-miento normal.
Krishnamurthy y colaboradores20 analizaron la marcha en �1 ancianos de más de 90 años y no encontraron diferencias significativas al com-pararlos con 170 controles de entre 70 y 8� años, señalando que el envejecimiento, sin patologías, fármacos, tóxicos, etc., añadidos, no altera los parámetros de la marcha de forma sustancial. De hecho hay autores21 que señalan que la modifica-ción en las características normales de la marcha en los ancianos, por ejemplo en la velocidad o
FIGURA 1
AXIAL DP: pérdida de señal en acueducto de Silvio.
SAGITAL T1: disminución del grosor del cuerpo calloso y abombamiento.
Dat Scan patológico con afectación de capta-ción de transportadores de dopamina, de pre-dominio derecho.
FIGURA 2
FIGURA 3
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la amplitud del paso, puede ser un marcador de riesgo para el desarrollo posterior de demencia.
En cuanto a la realización del protocolo de diagnóstico del trastorno de la marcha se dedu-ce de este estudio que con la recogida de datos de los antecedentes personales, una exploración neurológica estructurada y completa, una valora-ción clínica de la marcha -incluyendo marcha con base amplia, marcha taloneante, lateralización evidente, caída hacia atrás, caída hacia delan-te, y tándem- un protocolo analítico que incluya hemograma, bioquímica, vitaminas, y hormonas tiroideas, y por último una prueba de neuroima-gen estructural, se puede conseguir filiar la etio-logía del trastorno de la marcha. La importancia de la neuroimagen estructural craneal a todo pa-ciente con trastorno de la marcha radica en es-tudios que intentan relacionar el trastorno de la marcha en el anciano con la edad y la afectación de la sustancia blanca subcortical de supuesto origen isquémico (leucoaraiosis)22, 2�. En principio, el resto de pruebas utilizadas en este estudio -neuroimagen funcional, PESS, EMG y estudio neuropsicológico- se reservan en función de la orientación diagnóstica del clínico.
Debido a que, según nuestro estudio, la etiología más frecuente es el síndrome rígido-acinético, parece interesante la utilización de la neuroimagen funcional, y más concretamente del Dat-Scan, para la correcta filiación y diagnóstico diferencial del parkinsonismo vascular y la en-fermedad de parkinson, como así se ha recogi-do recientemente en la literatura2�, 2�. Ambrose y colaboradores2� señalan en un estudio las carac-
terísticas de la marcha en �88 ancianos, que el trastorno de la marcha tipo parkinsoniano pue-de distingirse del trastorno de la marcha de tipo “frontal”, aparte de por aspectos semiológicos, a veces no claros, por el estudio neuropsicológico de las funciones frontales, como ocurrió con uno de nuestros pacientes.
En definitiva, los trastornos de la marcha son un motivo de consulta muy frecuente entre la población mayor de �� años; así, la inciden-cia en la población entre �7 y 7� años es del 1�%, de 72 a 8� años del 29% y en mayores de 8� años del �9%. Su prevalencia va en aumento a medida que se incrementa el envejecimiento de la población1�, 27. Sus consecuencias perso-nales y socioeconómicas son muy importantes. Son causa de incapacidad y de una alta morbi-mortalidad por el riesgo de caídas que asocian. Debe realizarse una exhaustiva búsqueda de su etiología porque a veces son curables y otras muchas tratables. Patologías frecuentes y a ve-ces de fácil tratamiento en la población ancia-na, como es la hiponatremia28 o la hidrocefalia a presión normal29, pueden ser la causa de un trastorno muy invalidante para el enfermo. No debe olvidarse tampoco que en el 8%-10% de los casos de trastornos del movimiento de ori-gen psicógeno está afectada la marcha�0. De-ben potenciarse los tratamientos fisioterápicos y rehabilitadores de la marcha, adaptados al origen del trastorno, realizados en condicio-nes óptimas, para poder estabilizar y mejorar la evolución clínica que de otro modo conduce a una incapacidad grave�1.
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Terapia celular en la enfermedad de Parkinson
Mª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
1Laboratorio de Terapia Regenerativa, División de Neurociencias, CIMA-Universidad de Navarra.2Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.
RESUMEN. La ausencia de un tratamiento curativo junto a la falta de respuesta de muchos de los síntomas parkinsonianos a la terapia dopaminérgica sustitutiva, ha llevado al desarrollo de nuevas terapias para el tratamineto de la enfermedad de Parkinson (EP) entre las que destaca la terapia celular. En este artículo se revisan y discuten los resultados clínicos más importantes obtenidos en pacientes parkinsonianos tratados mediante terapia celular. Palabras clave: enfermedad de Parkinson, terapia celular, mejoría motora, anciano, psicofármacos.
ABSTRACT. The lack of curative therapies for Parkinson disease patients along with the failure of dopaminergic drugs to improve some of the motor manifestations of the disease have lead to the development of new strategies for the treatment of this disease. Among them, cell therapy is emerging as a promising option. In this article we review the most relevant findings reported in PD patients grafted with dopamine releasing cells. Key words: Parkinson disease, cell therapy, motor improvement.
CorrespondenciaRosario Luquin Piudo
Departamento de Neurología y Laboratorio de Terapia Regenerativa CIMA – Universidad de Navarra. Clínica Universitaria de Navarra
Avda. Pío XII, 36 – 31008 Pamplona (Navarra)Teléfono: 948 255 400 – E-mail: [email protected]
La relativa especificidad de la degeneración neuronal (neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra pars compacta (SNpc)), junto a la mayoritaria proyección de estas neuronas al es-triado y su fácil accesibilidad quirúrgica, ha hecho de la enfermedad de Parkinson (EP) la entidad neurológica por excelencia y del núcleo estriado la principal diana para el ensayo de los trasplan-tes de células neurales en las enfermedades de-generativas (Olanow y cols., 1997).
En general, la terapia celular como trata-miento para la EP ha estado orientada a implan-tar células con capacidad de sintetizar y liberar dopamina en el estriado de animales de experi-mentación o en pacientes con EP. Sin embargo, el término terapia celular hace referencia también al trasplante de cualquier tipo celular manipula-do genéticamente para que sintetice determina-das moléculas (Ej.: neurotransmisores, factores tróficos) con la finalidad de prevenir o detener la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc.
Los primeros traspantes de células dopami-nérgicas en modelos animales de EP se realiza-ron a finales de los años 70 y desde entonces se han utilizado múltiples tipos de células “donan-tes”, desde células dopaminérgicas adultas hasta células madre embrionarias, pasando por el tras-plante de células modificadas genéticamente. La Tabla I resume las características y los resultados de los implantes realizados en pacientes con EP.
Células cromafines de médula adrenal
A partir de 198�, tras las primeras evidencias en modelos animales, se publicaron los primeros estudios clínicos en pacientes con EP utilizando médula adrenal autóloga (Backlund y cols., 198�, Lindvall y cols., 1987, Madrazo y cols., 1987, Ma-drazo y cols., 1990). Posteriormente, los resulta-dos espectaculares publicados por Madrazo y co-laboradores, utilizando médula adrenal, hicieron que un gran número de pacientes fueran interve-nidos en todo el mundo siguiendo esta técnica. Sin embargo, los estudios multicéntricos llevados a cabo en EEUU y Canadá mostraron una esca-sa mejoría sintomática, que desaparecía a los 12 meses (Penn y cols., 1988, Allen y cols., 1989, Goetz y cols., 1989, Kelly y cols., 1989, Apuzzo y cols., 1990, Cahill y Olanow, 1990, Goetz y cols.,
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1990, Goetz y cols., 1991, Lopez-Lozano y cols., 2000). Posteriormente, los estudios post mortem y de neuroimagen funcional, como la tomografía por emisión de positrones (PET), con fluorodopa (18F-DOPA) confirmaron que este beneficio tran-sitorio era debido a la escasa (Guttman y cols., 1989, Hurtig y cols., 1989, Waters y cols., 1990, Kordower y cols., 1991) o nula (Jankovic y cols., 1989, Peterson y cols., 1989, Hirsch y cols., 1990, Forno y Langston, 1991) superviviencia de las cé-lulas adrenales implantadas en el estriado, tal y como se había observado en los estudios en mo-delos animales (Freed y cols., 198�, Bankiewicz y cols., 1988, Hansen y cols., 1989). Recientemente, el estudio neuropatológico realizado a una pa-ciente con implante de médula adrenal autóloga 1� años después de la cirugía muestra una au-sencia de células positivas para la enzima tirosina hidroxilasa (TH), marcador de células dopaminér-gicas, en el lugar del implante, confirmando que las células adrenales implantadas no sobreviven a largo plazo (Kompoliti y cols., 2007).
La supervivencia de las células adrenales se mejoró con la utilización de factores tróficos ad-ministrados directa o indirectamente a las célu-las de médula adrenal (Olson y cols., 1991, Date
y cols., 199�, Watts y cols., 1997, Lopez-Lozano y cols., 1999). Sin embargo, la elevada morbi-mor-talidad, el escaso beneficio motor y el desarrollo de otras alternativas de tratamiento contribuye-ron a que los trasplantes de médula adrenal ha-yan sido abandonados por la comunidad cien-tífica.
Células de mesencéfalo fetal humano
Estudios en roedores y monos tratados con 1-metil-�-fenil-1,2,�,�-tetrahidropiridina (MPTP) han demostrado que los implantes de mesencéfalo ventral fetal eran capaces de inervar más de 2/� del estriado denervado (Bjorklund y Stenevi, 1979, Perlow y cols., 1979, Freund y cols., 198�, Dunnett y Annet, 1991, Annett y cols., 199�). Además, las células implantadas establecen conexiones sináp-ticas con las células estriatales, son capaces de sintetizar y liberar dopamina, muestran un patrón de descarga neuronal normal y revierten los sínto-mas motores derivados del déficit DAérgico (Sch-midt y cols., 1982).
En 1989, Lindvall y colaboradores realizaron el primer implante de mesencéfalo fetal huma-no en 2 pacientes con EP. Posteriormente, este
Características y resultados de los estudios de terapia celular más relevantes en pacientes con enfermedad de Parkinson
Fuente celular Control clínico
Inmunosupresión Mejoría clínica
Discinesias inducidas por el implante
PET con 18F-DOPA
Supervivencia del implante
Inconvenientes/limitaciones
Médula adrenal(Goetz y cols., 1999,López-Lozano y cols., 2000)
12 meses
No (implante autólogo)
Escasa y transitoria
No Aumento de capacidad estriatal
Escasa o nula Alta morbi-mortalidad
Mesencéfalo fetal humano(Freed y cols., 2001,Olanow y cols., 2003)
24/12 meses
Sí/No Moderada y a largo plazo
Sí Aumento de capacidad estriatal
Moderada Mayor mejoría en pacientes jóvenes o con parkinsonismo moderado
Mesencéfalo porcino(Deacon y cols., 1997,Schumacher y cols. 2000,Stocchi y Olanow, 2003)
12 meses
Sí Escasa y a largo plazo
No Sin cambios Escasa Riesgo de infecciones (xenotrasplante)
Células del epitelio pigmentario de las retinas encapsuladas(Stover y cols., 2005)
24 meses
No Moderada y a largo plazo
No N.D. N.D. No es posible la integración funcional del implante
Cuerpo carotídeo(Mínguez-Castella-nos y cols., 2007)
12 meses
No (implante autólogo)
Moderada y a largo plazo
No Sin cambios N.D. Pocas células para implantar
TABLA I
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mismo grupo publicó que los pacientes con tras-plantes fetales presentaban una mejoría motora progresiva que se iniciaba a los 2-� meses y con-tinuaba durante los � años siguientes (Lindvall y cols., 1990, Hoffer y cols., 1992, Lindvall y cols., 1992, Lindvall y cols., 199�). Desde entonces di-versos grupos de investigadores comenzaron a realizar implantes de mesencéfalo fetal humano en pacientes con EP con una metodología hete-rogénea (Ej., selección de pacientes, selección de donantes, metodología utilizada) aunque el método de valoración clínica ha sido muy similar en todos los grupos de pacientes trasplantados (Goetz y cols., 2002).
A) Estudios abiertos
A pesar de que estos estudios no incluyeron un grupo control y se realizaron en series reducidas de pacientes, proporcionaron datos convincentes que mostraban que las neuronas nigrales fetales humanas pueden sobrevivir, integrarse y funcio-nar durante un largo periodo de tiempo tras im-plantarse en el cerebro humano (Kordower y cols., 199�, Kopyov y cols., 1997, Wenning y cols., 1997, Hagell y cols., 1999, Hauser y cols., 1999, Piccini y cols., 1999, Brundin y cols., 2000, Mendez y cols., 2000, Nakamura y cols., 2001, Cochen y cols., 200�). A pesar de la diferente metodología, todos los trabajos mostraron una mejoría motora de dis-tinto grado, especialmente en la rigidez y la bra-dicinesia, en la mayoría de los pacientes.
Supervivencia de las células implantadas
La supervivencia y funcionalidad de las células implantadas han podido demostrarse in vivo con técnicas de neuroimagen y en el estudio post mortem con técnicas histológicas. Mediante el PET con 18F-DOPA se ha descrito un incremento progresivo de la captación estriatal de 18F-DOPA, correspondiente con la zona del implante y que, en algunos casos, se correlaciona con la mejoría clínica observada (Freeman y cols., 199�, Remy y cols., 199�, Hauser y cols., 1999).
B) Estudios doble ciego comparados con cirugía placebo
Con el fin de evaluar los efectos biológicos del trasplante y su eficacia clínica real en pacientes con EP avanzada, se diseñaron dos estudios clí-nicos controlados con placebo en los que pudo estudiarse el posible efecto placebo de los tras-plantes fetales (Freed y cols., 2001, Olanow y cols., 200�).
En el estudio Denver-Columbia (Freed y cols., 2001) se cultivó tejido mesencefálico ventral du-
rante � semanas y, posteriormente, se implantó en el putamen de los pacientes con EP, pero una cantidad menor que en los estudios abiertos, y los pacientes no recibieron tratamiento inmuno-supresor. A los 12 meses, aunque no alcanzó la significación estadística, se observó una mejo-ría moderada en el grupo trasplantado (19,�%), mientras que el subgrupo de pacientes más jóve-nes (60 años) mostró una mejoría motora signifi-cativa de un �0-��%.
En el estudio Tampa-Mount Sinai (Olanow y cols., 200�), sin embargo, se implantaron frag-mentos de tejido mesencefálico fetal humano de 1 ó � donantes en el putamen post-comisural de cada lado. Los pacientes trasplantados se com-pararon con un grupo de pacientes que fueron sometidos a cirugía con vehículo. El tratamiento inmunosupresor consistió sólo en ciclosporina, que se administró durante � meses después de la cirugía. Tras un periodo de seguimiento de 2 años no se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones motoras de la UPDRS entre los pacientes implantados y los no implantados (placebo). No obstante, aquellos que recibieron tejido de � donantes mostraron una mejoría pro-gresiva a los � meses de la cirugía que, desafor-tunadamente, fue desapareciendo.
Aunque los pacientes que recibieron im-plante de células dopaminérgicas fetales no mostraron una mejoría significativa de sus es-calas de incapacidad funcional, los estudios de PET mostraban un incremento significativo en la captación de 18F-DOPA en el lado implanta-do, y, además, en los pacientes que fallecieron se observó un gran número de células dopami-nérgicas funcionantes en el lugar del implante (Freed y cols., 2001, Olanow y cols., 200�). Estos datos indican que la supervivencia y funcionali-dad de las células implantadas no son suficien-tes para que se produzca una mejoría clínica significativa.
Por ello, estudios recientes han analizado los factores que predicen una mejoría funcio-nal de los pacientes tras el implante y han de-mostrado que la preservación de la inervación dopaminérgica del estriado ventral es uno de los factores determinantes en la recuperación funcional de los pacientes (Piccini y cols., 200�). Este hecho explicaría por qué en los estudios controlados con placebo, los pacientes con ma-yor alivio sintomático fueron aquellos más jóve-nes (Freed y cols., 2001) o con un menor grado de parkinsonismo (Olanow y cols., 200�), ya que el área tegmental ventral, que es la estructura que inerva el estriado ventral, se afecta más tar-díamente en la EP (Schneider y cols., 1987, Hirsch y cols., 1988).
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Inesperadamente, en ambos estudios doble ciego, un porcentaje importante de los pacientes implantados con tejido mesencefálico fetal de-sarrollaron discinesias invalidantes en “off” (1�% en el estudio de Denver-Columbia, ��% en el es-tudio de Tampa-Mount Sinai). Se han planteado varias hipótesis acerca del origen de estas disci-nesias. Algunos autores han propuesto que po-drían deberse a un exceso de dopamina estriatal liberada por el trasplante (Freed y cols., 2001). Sin embargo, parece improbable ya que no se ha podido demostrar una correlación positiva con la cantidad de tejido trasplantado ni con la capta-ción de 18F-DOPA (Hagell y cols., 2002, Olanow y cols., 200�). También se ha sugerido que podría tratarse de un desequilibrio regional en la fun-ción dopaminérgica estriatal (Ma y cols., 2002), pero estos hallazgos no se han confirmado en otros estudios (Olanow y cols., 200�). Reciente-mente, se ha demostrado en modelos animales de EP que factores como el tamaño del implan-te (Carlsson y cols., 200�, Lane y cols., 200�), la localización del implante (Maries y cols., 200�) o su contenido en células serotonérgicas (Carlsson y cols., 2007, Carta y cols., 2007) están implicados en el desarrollo de las discinesias inducidas por el implante. De esta forma, los implantes de gran tamaño, colocados en el estriado dorsolateral y con alto contenido en células serotonérgicas, se-rían los que con mayor probabilidad desarrolla-rían discinesias.
Supervivencia de las células implantadas
En los dos estudios controlados con placebo se ha podido constatar la supervivencia de las cé-lulas fetales implantadas (Freed y cols., 1992, Olanow y cols., 200�). Dos estudios post mortem muy recientes han demostrado la presencia de inclusiones muy similares a los cuerpos de Lewy en las células dopaminérgicas fetales implanta-das en pacientes que habían sido trasplantados hacía 9 y 1� años (Kordower y cols., 2008, Li y cols., 2008). Estos hallazgos han creado una alar-ma entre la comunidad científica ya que indica-rían que el sustrato patológico del huésped es capaz de inducir el proceso patológico degene-rativo en células dopaminérgicas procedentes de otro individuo.
Los autores sugieren que, aunque las células implantadas son jóvenes (entre 9 y 1� años) para contener cuerpos de inclusión (Chu y Kordower, 2007), podrían haber sufrido un proceso de de-generación acelerado tras el implante y desarro-llar las inclusiones similares a cuerpos de Lewy (Kordower y cols., 2008). Además, el hecho de que las células de mesencéfalo ventral fetal se implanten en un ambiente desfavorable como
puede ser un estriado parkinsoniano y/o la pre-sencia de una reacción microglial alrededor del implante pueden haber contribuido a la agre-gación de α-sinucleína (Li y cols., 2008). Sin em-bargo, en el mismo número de la revista Nature Medicine, otros autores describen cómo las célu-las dopaminérgicas implantadas hace 9 y 1� años no contienen agregados proteicos sugestivos de cuerpos de Lewy (Mendez y cols., 2008).
En resumen, los estudios controlados con cirugía placebo han demostrado que, aunque el trasplante de mesencéfalo fetal humano tiene claros efectos biológicos y clínicos en los pacien-tes con EP, no modifica sustancialmente la situa-ción clínica global a medio o largo plazo, se aso-cia con la aparición de discinesias en situación “off” en una alta proporción y las células fetales implantadas podrían verse afectadas por la pato-logía del mismo modo que las neuronas dopami-nérgicas nigrales adultas.
Células de mesencéfalo embrionario porcino
Las limitaciones para la obtención de tejido me-sencefálico fetal humano y las connotaciones ético-legales relacionadas limitan enormemente el uso más amplio de este tipo de tejido como tratamiento de la EP. En este sentido, los tras-plantes entre especies (xenotrasplantes) podrían suponer una solución a los problemas de dispo-nibilidad de tejido. En modelos animales de EP, las células del mesencéfalo ventral del cerdo en desarrollo, de gran similitud con el humano, son capaces de sobrevivir en el estriado y corregir los déficit motores (Freeman y cols., 1988, Isac-son y cols., 199�, Galpern y cols., 199�).
Sin embargo, los estudios realizados en pa-cientes con EP mostraron una escasa y heterogé-nea mejoría motora de los síntomas parkinsonia-nos que, además, no se reflejaba en los estudios de PET con 18F-DOPA (Schumacher y cols., 2000). El estudio necrópsico de un paciente que falleció a los 7 meses del implante mostró escasas célu-las TH-inmunorreactivas (TH-ir) en el sitio del im-plante (Deacon y cols., 1997). Por otra parte, se ha realizado un estudio doble ciego controlado con placebo en el que no se han encontrado di-ferencias significativas entre ambos grupos (Stoc-chi y Olanow, 200�).
Células dopaminérgicas encapsuladas
El trasplante de células con capacidad de libe-rar dopamina, mediante la encapsulación con membranas poliméricas, proporciona una forma controlada de liberar dopamina en el cerebro,
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impidiendo su posible expansión y reduciendo la respuesta inmunológica. Al no estar directamen-te expuestas al tejido del huésped y estar encap-suladas en polímeros biocompatibles, la reacción inmune que se produce en el tejido del huésped es mínima (Christenson y cols., 1992).
Aunque son varios los tipos celulares que han sido encapsulados con esta finalidad, las células del epitelio pigmentario de la retina han sido las que han demostrado mejores resultados en los modelos animales de EP (Watts y cols., 200�) y en pacientes jóvenes con EP avanzada (Stover y cols., 200�).
Estas células microencapsuladas podrían fun-cionar durante un tiempo como “bombas” de do-pamina. Sin embargo, debido a la barrera física que supone la cápsula, no es posible una verda-dera integración funcional y tampoco existen evi-dencias de que ejerzan efectos tróficos sobre el cerebro del huésped.
Otras estirpes celulares
Además de las anteriores, se han estudiado otras fuentes de células dopaminérgicas adultas como terapia celular en la EP.
- Ganglio cervical superior: los resultados ob-tenidos tras el trasplante de células dopaminér-gicas de ganglio cervical superior en pacientes con EP no muestran evidencias básicas ni clínicas para suponer que estos autotrasplantes constitu-yan una alternativa viable. Además, la extirpación de este ganglio simpático origina en todos los pacientes un síndrome de Horner como secuela permanente (Itakura y cols., 1997).
- Paraganglio de Zuckerkandl: el trasplante de las células cromafines de esta estructura in-duce una mejoría funcional progresiva en ratas hemiparkinsonianas (Espejo y cols., 2001), sobre todo si el trasplante es en agregados y no como células disgregadas (Galan-Rodriguez y cols., 2008). Estos autores atribuyen la recuperación motora observada en los animales a la produc-ción in vivo de factores tróficos por las células transplantadas, como el factor neurotrófico deri-vado de la glía (GDNF) o el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) (Espejo y cols., 2001, Galan-Rodriguez y cols., 2008).
- Células testiculares de Sertoli: estas células pueden sobrevivir y mejorar los déficit motores en ratas con lesión unilateral por �-hidroxido-pamina (�-OHDA) (Borlongan y cols., 1997, Liu y cols., 1999). Asimismo, han demostrado capaci-dad para ejercer efectos tróficos sobre otras cé-lulas dopaminérgicas (Othberg y cols., 1998), y para inducir la reinervación del estriado huésped (Sanberg y cols., 1997).
Células modificadas genéticamente (terapia génica ex vivo)
La terapia génica ex vivo consiste en introducir ma-terial genético en células in vitro y obtener los pro-ductos genéticos específicos deseados. De esta forma se podrían obtener células que liberen dife-rentes neurotransmisores o factores tróficos antes de trasplantarse. Esta metodología presenta una ventaja adicional ya que con ella se pueden pro-ducir las células deseadas en gran cantidad en el laboratorio, bajo unas condiciones que garanticen su uniformidad. En modelos animales de EP se ha ensayado el trasplante de distintas células modifi-cadas genéticamente. Entre ellas hay que señalar:
- Fibroblastos: podrían obtenerse del mismo individuo a través de una biopsia de piel y trans-formarse en células productoras de dopamina (Bencsics y cols., 199�, Leff y cols., 1998, Chen y cols., 2003), de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Frim y cols., 199�, Levivier y cols., 199�) o productoras de GDNF (Duan y cols., 200�). Sin embargo, la integración funcio-nal de estas células en el cerebro es muy escasa (Bencsics y cols., 199�).
- Astrocitos: pueden manipularse para expre-sar TH humana, y se integran con facilidad en el cerebro (Hida y cols., 1999, Cortez y cols., 2000). El implante estriatal de estos astrocitos induce una mejoría motora en ratas lesionadas con �-OHDA (Cortez y cols., 2000).
- Células de la médula ósea: una vez transdu-cidas para producir GDNF, la administración in-travenosa de estas células en modelos animales de EP reduce el parkinsonismo e induce un au-mento de las fibras y las células TH-ir nigroestria-das (Park y cols., 2001).
- Líneas celulares inmortalizadas: algunas de estas líneas celulares se han modificado para pro-ducir GDNF, y su posterior implante en ratas lesio-nadas con �-OHDA protege a las neuronas TH-ir de la SNpc (Nakao y cols., 2000, Yasuhara y cols., 200�).
- Células madre: en la actualidad, las células madre o progenitoras se perfilan como una fuen-te idónea para terapia génica ex vivo. Estas cé-lulas podrían expandirse y manipularse genética-mente para obtener un fenotipo dopaminérgico (Wagner y cols., 1999) o para transformarse tam-bién en células productoras de factores tróficos como el GDNF (Akerud y cols., 2001, Capowski y cols., 2007) o el factor de crecimiento análogo a insulina (IGF) (Ebert y cols., 2008).
Células madre
Las células madre o troncales son células indife-renciadas con capacidad para autorrenovarse y
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transformarse en diferentes tipos celulares espe-cializados en respuesta a los estímulos adecua-dos, por lo que una de sus posibles aplicaciones es la medicina regenerativa. Estas células se cla-sifican según su origen en: células madre embrio-narias (CME), que se obtienen de la masa celular interna del blastocisto preimplantatorio (�-� días post-concepción), y células madre somáticas, que se encuentran en tejidos desarrollados fetales o adultos.
Los grupos de células madre que se han utili-zado como fuente donante de células para la te-rapia en EP son tres: las CME, las células madre neurales (CMN) y las células madre mesenqui-males (CMM). Las CMN, aisladas de cerebros de embrión o adulto, están restringidas a regenerar líneas celulares del sistema nervioso, mientras que las CMM, aisladas de la médula ósea o del cordón umbilical, son capaces de dar lugar a múl-tiples líneas celulares incluido células neurales.
A) Células madre embrionarias
Estas células presentan una capacidad única para autorrenovarse indefinidamente in vitro y formar células de las tres capas embrionarias en las condi-ciones adecuadas. La optimización del aislamiento, expansión y diferenciación a células TH-ir a partir de CME, así como el implante en modelos anima-les de EP, se realizó en primer lugar con CME de ratones y, posteriormente, con CME humanas (Hall y cols., 2007, Deierborg y cols., 2008).
Células madre embrionarias de ratón
Uno de los mayores obstáculos para la aplica-ción clínica de estas células reside en la dificultad para diferenciarlas a un tipo celular específico de una manera eficiente. Existen dos estrategias principales para obtener células dopaminérgicas a partir de CME: el co-cultivo de CME con célu-las estromales, con el que se obtiene un 1�% de neuronas dopaminérgicas (Kawasaki y cols., 2000, Zeng y cols., 200�) o mediante la generación y posterior diferenciación de cuerpos embrioides (similares a neuroesferas), con el que se obtie-ne sólo un �% de células TH-ir (Lee y cols., 2000, Park y cols., 200�). Aunque los rendimientos de diferenciación son bajos, existen otras estrategias para aumentar el número de células TH-ir obteni-das in vitro mediante la manipulación genética o el co-cultivo con otros tipos celulares.
Diferentes estudios han demostrado que la sobreexpresión en CME de ratón de factores de transcripción determinantes del fenotipo dopa-minérgico en el desarrollo, como Nurr1, Pitx� o la combinación de ambos, aumenta la proporción de células TH-ir (Kim y cols., 2002, Nunes y cols.,
200�, Martinat y cols., 200�). Los co-cultivos de CME de ratón con células de Sertoli (Yue y cols., 200�), con astrocitos inmortalizados (Roy y cols., 200�) o con la matriz de la membrana amniótica humana (Ueno y cols., 200�) también mejora la obtención de células dopaminérgicas.
Las CME de ratón sobreviven y son capaces de inducir una recuperación del parkinsonismo tras implantarse en el estriado de roedores con lesión del sistema nigroestriado (Kawasaki y cols., 2000, Barberi y cols., 200�, Rodriguez-Gomez y cols., 2007). De hecho, en un estudio reciente de Rodríguez-Gómez y colaboradores (2007), con ra-tas lesionadas unilateralmente con �-OHDA, las TH-ir derivadas de CME de ratón implantadas en el estriado sobreviven y revierten completamente el déficit motor a largo plazo (32 semanas).
Sin embargo, en la mayoría de los estudios, la recuperación motora en los animales con im-plantes derivados de CME de ratón es moderada (Kim y cols., 2002, Inden y cols., 200�) o, incluso, no se recuperan (Yurek y Fletcher-Turner, 200�). De hecho, la modificación genética de las células CME de ratón para sobreexpresar Nurr1 potencia la recuperación motora inducida por estas células al implantarlas en ratas parkinsonianas (Kim y cols., 2002). Es importante destacar que se ha demos-trado que las células TH-ir derivadas de CME de ratón obtenidas mediante transferencia nuclear de células somáticas (clonación terapéutica), además de inducir una recuperación motora, provoca una reacción inflamatoria leve, lo que elimina la posi-bilidad de rechazo inmunológico por parte del huésped (Barberi y cols., 200�, Tabar y cols., 2008).
Células madre embrionarias de humano
En el caso de las CME de humano se han apli-cado las mismas estrategias de diferenciación y la experiencia adquirida en los estudios con rato-nes (Deierborg y cols., 2008). Así, en 200�, Perrier y colaboradores obtuvieron una alta proporción de neuronas TH-ir (19-�0%) derivadas de CME humanas mediante el co-cultivo con células es-tromales. Este rendimiento se vio mejorado (�7%) al co-cultivar las CME humanas con astrocitos hu-manos inmortalizados (Roy y cols., 200�).
Actualmente, son escasos los estudios con implante de CME humanas y, en general, los re-sultados han sido menos alentadores que los ob-tenidos con las CME de ratón, ya que se observa una mejoría moderada del déficit motor y una es-casa supervivencia de las células implantadas tan-to en roedores (Ben-Hur y cols., 200�, Brederlau y cols., 200�) como en primates no humanos (Takagi y cols., 200�). En el estudio de Roy y colaborado-res (200�) se describe una supervivencia elevada de las células TH-ir derivadas de CME humanas y
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una recuperación motora del 9�% diez semanas después del implante. Sin embargo, se ha suge-rido que estos resultados han de interpretarse con cautela, ya que el modelo de lesión con �-OHDA intraventricular que utilizaron no está bien estable-cido (Christophersen y Brundin, 2007).
B) Células madre neurales
Diversas razones hacen de las CMN, también co-nocidas como progenitores o precursores neura-les (Gage, 2000, Seaberg y van der Kooy, 200�), una fuente celular interesante. Estas células se encuentran tanto en el cerebro en desarrollo como en los nichos neurogénicos del cerebro adulto (Palmer y cols., 2001). Si se consigue ais-larlas del organismo adulto, serían una fuente de células autóloga, con lo que se evitarían los problemas éticos que implican las células em-brionarias o fetales. Sin embargo, se ha sugerido que existen CMN específicas de cada región con una capacidad predefinida para generar subgru-pos especializados de neuronas (Nern y Momma, 200�), por lo que, para obtener el mayor rendi-miento de células dopaminérgicas nigrales lo más adecuado sería aislar CMN de mesencéfalo embrionario o fetal.
En cuanto a los implantes en modelos ani-males de EP, los mejores resultados se han ob-tenido implantando CMN que sobreexpresan Nurr1 y Mash1 en ratas parkinsonizadas (Shim y cols., 2007). Sin embargo, excepto en el estudio de Shim y colaboradores, la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas derivadas de CMN tras el implante ha sido muy baja (Kim y cols., 200�, Kim y cols., 2007, Bjugstad y cols., 2008). A la vis-ta de estos resultados, no parece que, en este momento, las CMN sean una buena fuente de neuronas dopaminérgicas para la terapia celular, y por ello se ha sugerido que podrían ser más adecuadas como vehículos de factores de neuro-protección en la EP (Liu y cols., 2007, Redmond y cols., 2007, Sanberg, 2007).
C) Células madre mesenquimales
Las células madre adultas han sido exploradas como fuente celular para la diferenciación a neu-ronas dopaminérgicas (Hall y cols., 2007). Las más estudiadas han sido las CMM de la médula ósea. Estas células pueden diferenciarse no sólo a cé-lulas de músculo esquelético o cardíaco derivado del mesodermo (Ferrari y cols., 1998, Orlic y cols., 2001), sino también dar lugar a células derivadas del ectodermo como son las células hepáticas o pulmonares (Theise y cols., 2000, Theise y cols., 2002).
El término “transdiferenciación” describe la habilidad de las CMM de diferenciarse a tejidos de líneas celulares diferentes a aquella en la que residen. Varios estudios muestran que las CMM de ratas y humanos se diferencian a células con características neuronales in vitro (Woodbury y cols., 2000). Sin embargo, resulta más interesan-te el hecho de que las CMM administradas por vía intravenosa sean capaces de alcanzar el SNC y diferenciarse a neuronas (Orlic y cols., 2001). Se ha demostrado que CMM implantadas en rato-nes parkinsonizados sobreviven y mejoran el défi-cit motor � meses después de la cirugía. También se han conseguido células con fenotipo neural a partir de células madre de la sangre del cordón umbilical (Zigova y cols., 2002), células estroma-les derivadas de tejido adiposo (McCoy y cols., 2008) y células amnióticas (Kong y cols., 2008). Estas últimas también son capaces de inducir una mejoría del parkinsonismo, tras implantarlas en el estriado de ratones tratados con MPTP.
Reprogramación celular
Cada célula del organismo, con muy pocas ex-cepciones, contiene el mismo código genético. El destino celular de cada una de ellas está dic-tado por un código epigenético específico de metilación del ADN y de modificaciones de las histonas establecido durante el desarrollo y la di-ferenciación celular. Por ello, las células embrio-narias tempranas, que son pluripotentes, se ven gradualmente restringidas mediante modificacio-nes epigenéticas, a un destino celular específico y generalmente irreversible (Kondo, 200�, Kiefer, 2007).
El principal objetivo del campo de investi-gación de las células madre pluripotentes (CMP) isogénicas (genéticamente idénticas) es revertir o reprogramar este código epigenético diferen-ciado (somático) a un estado similar al de célula madre embrionaria pluripotente. Una vez epi-genéticamente reprogramadas, estas CMP iso-génicas serían capaces de proliferar indefinida-mente en cultivo y de diferenciarse a cualquiera de los más de 200 tipos celulares del organismo adulto. Al ser genéticamente idénticas al do-nante, si éste sufriera una enfermedad degene-rativa, los derivados terapéuticos diferenciados de las CMP isogénicas podrían, teóricamente, ser trasferidos de nuevo al paciente de manera autóloga para curar o aliviar los síntomas de la enfermedad, sin que exista riesgo de rechazo in-munológico (Byrne, 2008). Mediante técnicas de reprogramación celular podrían generarse neu-ronas dopaminérgicas para la terapia celular de pacientes con EP.
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Recientemente, se ha demostrado el poten-cial terapéutico de fibroblastos reprogramados directamente para terapia celular en un modelo animal de EP (Wernig y cols., 2008). Los autores indujeron la expresión de los factores de trans-cripción Oct�, Sox2, Klf�, y c-Myc, mediante transducción retroviral, en fibroblastos aislados de la piel del ratón. La expresión de estos facto-res de transcripción “reprograma” los fibroblas-tos, devolviéndolos a un estado pluripotente (cé-lulas madre pluripotentes inducidas o CMPi) en el que pueden dar lugar a cualquier tipo de cé-lula. Posteriormente, estas CMPi se diferenciaron a neuronas dopaminérgicas y fueron implantadas
en el estriado de ratas lesionadas con �-OHDA. Cuatro semanas después del implante estas cé-lulas fueron capaces de integrarse funcionalmen-te en el estriado y de revertir el déficit motor de los animales (Wernig y cols., 2008).
Sin embargo, aunque los resultados son muy alentadores, los autores indican que es necesario resolver cuestiones de seguridad importantes, como la aparición de teratomas por reactivación del retrovirus o la degeneración de las células re-programadas y trasplantadas por factores causa-les de la enfermedad, antes de que esta terapia pueda considerarse de aplicación clínica (Wernig y cols., 2008).
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Enfermedad de Parkinson y sudoración
Laura Martínez, Cristina González, Laura Ballester, Elena López, Luis Javier López del ValUnidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
RESUMEN. Los trastornos de la sudoración en la enfermedad de Parkinson (EP) son un dato frecuente de disfunción autonómica. A pesar de haber sido descritos hace ya más de un siglo es poco lo que se sabe sobre ellos. Parecen estar relacionados con los periodos off de la enfermedad y en menor medida con las discinesias severas. Pueden ser estudiados de forma sencilla mediante la respuesta sudomotora simpática cutánea (RSSC). Su tratamiento debe ir encaminado principalmente a la corrección de las fluctuaciones motoras. Palabras clave: trastornos de la sudoración, enfermedad de Parkinson (EP), respuesta sudomotora simpática cutánea (RSSC), fluctuaciones motoras.
ABSTRACT. Sweating disturbances are a frequent complaint in Parkinson’s disease (PD) that may reveal autonomic dysfunction. Their etiopathogenia and characteristics remain unclear. Sweating fluctuates with wearing-off phenomenon and with dyskinesias. They can be evaluated by the sympathetic sudomotor skin reflex response (SSR). Motor fluctuations may be treated in order to improve sweating dysfunction.Key words: sweating disturbances, Parkinson disease (PD), sympathetic sudomotor skin reflex response (SSR), motor fluctuations.
CorrespondenciaLaura Martínez Martínez
Hospital Clínico Universitario Lozano BlesaAvenida San Juan Bosco, nº 15 – 50009 Zaragoza
Teléfono: 976 76 88 73 – E-mail: [email protected]
Ya en 1817, cuando el doctor James Parkinson hizo la primera descripción de las caracterís-
ticas de la enfermedad que llevaría su nombre, se habló de que dichos pacientes podían presentar rasgos de disfunción autonómica, centrándose especialmente en el estreñimiento y problemas urinarios1. No fue hasta 189� cuando se mencio-nó por primera vez que estos enfermos referían en ocasiones una especial sensibilidad al frío y se había podido objetivar una sudoración selectiva en las partes del cuerpo en las que predominaba la “agitación”2. Por lo tanto, pese a ser una pe-culiaridad de esta enfermedad conocida desde hace más de un siglo, lo cierto es que clásica-mente se le ha prestado poca atención y todavía hoy día no conocemos con exactitud los meca-nismos fisiopatológicos que concurren.
No obstante, dado el momento actual de conocimiento que vivimos, en el que cada vez se controlan mejor los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson (EP) y en el que el ob-jetivo de los profesionales no sólo es prolongar la supervivencia sino mejorar la calidad de vida, nos ha permitido que cada vez se preste más atención a los síntomas no motores de la enfer-medad y especialmente aquellos que producen stress emocional y disrupción en la vida de los enfermos de Parkinson. Es por esto por lo que el estudio de los trastornos de la sudoración, entre otros, está adquiriendo relevancia.
Está bien documentado que los trastornos de la sudoración son mucho más frecuentes en la enfermedad de Parkinson que en la población general, si bien sus características todavía entran en discusión en las diferentes publicaciones que versan sobre ellos.
De forma esquemática podríamos dividir los trastornos de la sudoración en:
- Cambios en la regulación de la temperatura corporal.
- Trastornos de la sudoración per se: hipohi-drosis e hiperhidrosis.
Siendo éstos últimos los más tratados en los diversos estudios y por lo tanto en los que nos centraremos en esta revisión.
Etiopatogenia (cómo funciona la sudora-ción en humanos y qué ocurre en EP)
La sudoración fisiológica en el ser humano está regulada por el sistema nervioso autónomo sim-pático. A nivel central es la estimulación prin-
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cipalmente del área pre-óptica del hipotálamo anterior la que va a regular la sudoración trans-mitiendo los impulsos allí generados por las vías autónomas de la médula y desde allí por las fi-bras simpáticas de los nervios espinales hacia las glándulas sudoríparas de la piel�.
Todavía se debate si en la EP se produce una alteración a nivel central, periférico o am-bos. Parece ser que estudios post-morten han identificado cambios patológicos en toda la red autonómica, incluyendo hipotálamo, vías sim-páticas, pero también vías parasimpáticas�-�. Po-dría deberse a la inclusión de estos trabajos no sólo de EP sino también de otras enfermedades, tipo atrofias multisitémicas (AMS), donde la dis-función autonómica es más difusa. En contrapo-sición, algunos autores sugieren que la anormal sudoración de los pacientes parkinsonianos re-fleja únicamente una disfunción pre-ganglionar7,
8 de las fibras simpáticas periféricas. Otros, sin embargo, localizan la lesión a un nivel post-gan-glionar9. Incluso hay trabajos que van más allá y sugieren que la afectación pre-ganglionar se da-ría en EP de inicio y que conforme avanza la en-fermedad la lesión se extendería también a fibras post-ganglionares10.
Por tanto, como se puede comprobar des-pués de revisar los principales trabajos publica-dos en la literatura, se puede concluir que no hay un consenso en cuanto a los mecanismos fisiopa-tológicos que subyacen en los trastornos de la sudoración y que es necesario ampliar estudios en este sentido.
Características clínicas
Como se ha comentado previamente los tras-tornos de la sudoración se podrían clasificar en: cambios en la regulación de la temperatura cor-poral y trastornos de la sudoración: hipohidrosis e hiperhidrosis. Otros autores basan sus trabajos en otras denominaciones, igualmente válidas, como por ejemplo2:
- Sudoración mental.- Sudoración termal. La sudoración mental sería aquella que pre-
domina en palmas y plantas, y se ve tremenda-mente influida por las emociones del sujeto. La sudoración termal, en cambio, se puede producir en todo el cuerpo y viene determinada por los cambios de temperatura externos que hacen que nuestro propio cuerpo regule su temperatura y sudoración en función de ellos. Dado que la hi-perhidrosis es la manifestación más frecuente de este trastorno la revisaremos con mayor precisión.
La hiperhidrosis es un motivo frecuente de queja no motora que implica disfunción autonó-
mica. Según los estudios publicados que se revi-sen, su frecuencia en la EP varía de unos a otros. De forma general podríamos concluir que la ci-fra de pacientes con EP que en algún momento de la evolución aquejan algún tipo de trastorno de la sudoración oscila entre un �0-��%10, 11. La mayoría de los trabajos (pero no todos12, 1�) pa-recen de acuerdo en afirmar que la hiperhidrosis de estos pacientes predomina en cabeza, cue-llo y tronco, y se produce como un mecanismo compensatorio de la hipohidrosis de palmas y plantas por alteración nerviosa periférica, con el fin de mantener una termorregulación propor-cionada1�, 1�. Por lo tanto, no es de extrañar que en un mismo paciente pueden coexistir hipo e hiperhidrosis.
Muchas veces es asimétrica o localizada7, como se ha demostrado al estudiar la sudoración no sólo comparando EP y controles sino también teniendo en cuenta por separado el lado corpo-ral motóricamente más afectado en los casos.
Se ha comprobado que los episodios de hi-persudoración aparecen principalmente con los periodos off de la enfermedad o cuando el pa-ciente está disquinético10, 1�. La sudoración de los periodos off puede deberse a un inadecuado control dopaminérgico central. En estos casos la sudoración es mayor cuando el paciente alcanza la puntuación más alta de UPDRS en su subesca-la motora�.
La hiperhidrosis de las disquinesias puede corresponderse con la excesiva actividad física que en esos momentos presentan.
Al parecer, los pacientes que no presentan fluctuaciones motoras no difieren, al menos sig-nificativamente, de los controles en cuanto a al-teraciones de la sudoración.
No se ha demostrado que haya relación es-tadísticamente significativa entre trastornos de la sudoración y duración de la enfermedad, estadio de Hoehn & Yahr o puntuación global de UPDRS. Tampoco parecen estar directamente asociados a los diferentes tratamientos anti-parkinsonianos17.
Se han relacionado los trastornos de la sudo-ración con otros síntomas de disfunción autonó-mica. De este modo se dice que la hipohidrosis aparece o es más pronunciada en pacientes que a su vez aquejan hipotensión ortostática o impo-tencia7, 9. Por el contrario, la hiperhidrosis parece asociarse más a hipersalivación o edemas de ex-tremidades inferiores.
Pruebas diagnósticas
Para nuestra práctica diaria preguntas directas sobre si el paciente ha percibido trastornos en su sudoración o algunas preguntas existentes en al-
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gunos cuestionarios de calidad de vida, pueden ser suficientes para hacernos una idea de si el pa-ciente está presentando este tipo de disfunción o no, y en cuyo caso ahondar más en ello.
Pero si queremos ser más rigurosos pode-mos ayudarnos de una prueba neurofisiológica fácilmente aplicable: la respuesta sudomotora simpática cutánea (RSSC). Cualquier estímulo que provoque una reacción emocional puede generar cambios en la resistencia galvánica de la piel. En el caso de esta técnica en concreto se colocan dos electrodos, uno en la palma de la mano y otro en el dorso. Si se produce sudora-ción ante un estímulo sensorial aplicado, el po-tencial de acción se invertirá por el acúmulo de iones extravasados y podremos valorar esa inver-sión, medir su amplitud y la latencia desde que hemos aplicado el estímulo hasta que ha apare-cido el potencial18.
Diversos estudios han demostrado que los pacientes con AMS presentan latencias más alar-gadas y amplitudes de potencial significativa-mente menores que los pacientes con EP y éstos a su vez que los controles7.
Importancia en calidad de vida
A pesar de que los trastornos de la sudoración podrían tener un claro impacto en los aspectos psicológicos, sociales e incluso estéticos de la vida de los pacientes con EP no se han encon-
trado claras relaciones con las escalas genéricas de calidad de vida utilizadas en los diversos es-tudios (PDQ-�9, EQ-�D). Esto puede deberse a que una vez más este dato de disfunción au-tonómica no es bien valorado y únicamente se incluyen preguntas genéricas o equívocas sobre esta cuestión (ejemplo: sensaciones desagrada-bles de calor o frío).
Tratamiento
El tratamiento de los trastornos de la sudoración puede ser complejo, y, además, no disponemos de guías claras a seguir. Lo primero es recomen-dar medidas generales como evitar ambientes muy calurosos o mal ventilados, evitar ejercicios intensos, utilizar ropas adecuadas y mantenerse bien hidratados19.
Posteriormente, hay que intentar identificar la “causa”. Es decir, en los pacientes en los que la hipersudoración sea una manifestación más de un periodo off habrá que intentar incrementar el tratamiento dopaminérgico. Si ésta se produce como consecuencia de discinesias severas el tra-tamiento irá encaminado a reducirlas.
Si no somos capaces de relacionar la hipersu-doración con la fluctuación se podrá intentar tratar el síntoma en sí mismo. Para ello se han utilizado fármacos bloqueantes β-adrenérgicos10, 20. En ca-sos severos con mal control farmacológico el uso de toxina botulínica podría ser una opción10, 21.
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Comentarios bibliográficos
Síntomas no motores como queja inicial en enfermedad de Parkinson: estudio clínico-patológicoSean S. O´Sullivan, David R. Williams, David A.Gallagher, Luke A. Massey, Laura Silveira-Moriyama, Andrew LeesMovement Disorders 2008; 2� (1): 101-10�.
Realizan los autores un estudio retrospectivo de ��� pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) y confirmación anatomopatológica (Banco de cerebros de Londres), identificando aquellos que debutan ex-clusivamente con síntomas no motores (SNM) en los � años previos al diagnóstico de EP.
Se recogieron las siguientes variables: edad de inicio, duración de la enfermedad, historia fami-liar de EP, caídas, simetría de los síntomas al inicio, temblor, rigidez, bradicinesia, reflejos posturales, respuesta a levodopa, momento de inicio de aluci-naciones y discinesias y tiempo de latencia hasta el diagnóstico. Entre los SNM incluyen: dolor, síntomas disautonómicos (disfunción urinaria, estreñimiento, disfunción eréctil, hipotensión postural, trastornos de la sudoración), sintomatología afectiva (depresión o ansiedad) y “otros SNM” (alteraciones sensitivas o visuales, letargia y disfunción cognitiva sin criterios de demencia).
ResultadosEl 21% de los pacientes debutan exclusivamente
con SNM, siendo el más frecuente el dolor (1�%), se-guido de síntomas urinarios (�,9%) y afectivos (2,�%). El debut con SNM supone un retraso medio en el diagnóstico de � meses con respecto a los pacientes con clínica motora. Sólo un 1�,�% de los pacientes con SNM de inicio son diagnosticados del EP desde el inicio frente al �7,�% de los pacientes que debu-tan con síntomas motores. Los diagnósticos erróneos más frecuentes fueron: osteoartritis, enfermedad de-generativa de raquis, hombro congelado, depresión y ansiedad.
Un �9,�% de los pacientes del grupo “no mo-tor” son remitidos inicialmente a un especialista no neurólogo y 1� de ellos fueron sometidos a técnicas intervencionistas antes del diagnóstico de EP. A los 2 años del inicio de los SNM el 9�,�% de los pacien-tes tenían alguno de los síntomas cardinales de EP. Una vez realizado el diagnóstico sólo los síntomas disautonómicos son más frecuentes en el grupo “no motor”, mientras que el temblor es más frecuente en el “grupo motor”. No se encuentran diferencias
significativas entre ambos grupos en el resto de va-riables analizadas, incluyendo la latencia de inicio y respuesta a l-dopa, uso de agonistas dopaminérgi-cos o antidepresivos. El debutar con SNM se asocia de manera significativa a una duración más corta de la enfermedad.
Conclusiones Entre las limitaciones del estudio, destacar: su
carácter retrospectivo, el sesgo de selección y la variabilidad según los facultativos en recoger e in-terpretar los SNM. Además, algunos de los casos de dolor incluidos podrían ser debidos a la rigidez inicial de la EP no detectada en un primer examen. Asimismo, en la mayoría de los casos no se recogen trastornos de olfacción o de sueño REM, considera-dos síntomas prodrómicos frecuentes.
Hipotetizan que, el hecho de que los síntomas disautonómicos sean más frecuentes en el grupo no motor podría estar relacionado con la supervivencia más corta de este subgrupo; sin embargo, no puede concluirse puesto que no se analiza la gravedad de los mismos ni las causas de muerte.
Aunque los pacientes con SNM sufren un retraso en el diagnóstico, a los 2 años ambos grupos tienen síntomas y signos similares, y el diagnóstico final co-rrecto es similar en los dos. A pesar de las evidencias de que los SNM responden peor a los fármacos do-paminérgicos, la respuesta a l-dopa es parecida en los dos grupos, pero debe tenerse en cuenta que se analiza la impresión clínica global y no la respuesta a cada síntoma.
El estudio demuestra que los SNM pueden apa-recer en estadios precoces de la EP, que su grado de reconocimiento es bajo, siendo necesario un mayor nivel de alerta en la detección de estos síntomas. Se sugiere que la validación de un cuestionario de “síntomas no motores” ayudaría a los facultativos a identificar y tratar estos síntomas en fases iniciales.
Quality of life in Parkinson’s disease: therelative importance of the symptomsShibley Rahman, Hall J. Griffin, MA, Niall P. Quinn, Marjan JahanshahiMovement Disorders 2008; 2� (10): 1�28-1���.
A lo largo de los últimos años se ha producido un cambio en la valoración de enfermedades neu-rológicas crónicas como la enfermedad de Parkinson (EP). Ahora, no sólo se examinan los síntomas mo-tores de la enfermedad, también se valoran el im-
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pacto de la enfermedad y los tratamientos médicos y quirúrgicos en la vida diaria, el bienestar psicológ-ico del paciente y la capacidad para realizar su tra-bajo y vida social. Esto ha llevado al surgimiento de medidas de calidad de vida (QoL) como herramienta importante para cuantificar el verdadero impacto de la enfermedad crónica.
ObjetivoSe pretende con el estudio considerar la impor-
tancia relativa de los síntomas específicos de la EP en la calidad de vida de los pacientes. El estudio se realizó en 1�0 pacientes, quienes contestaron un cuestionario enviado por correo, que incluía al PDQ39, como medida específica para la calidad de vida. Lista de los 29 síntomas que incluían motores, relacionados con la medicación, cognitivo/psiquiátri-cos, autonómicos y sensitivos. Lista de síntomas re-lacionados con la movilidad. Medidas de depresión y ansiedad mediante las escalas de Beck, BDI y BAI. Para la valoración del estadio de la enfermedad y capacidad funcional se usaron las escalas de Hoehn y Yahr (H&Y) y Schwab e England (S&E), respectiva-mente.
ResultadosLos cuestionarios muestran que los pacientes
en estadios más avanzados de la enfermedad tenían puntuaciones más altas (peor QoL) que los pacientes en estadios iniciales en todos los apartados de la PDQ�9 y la PDQ�9-SI, excepto en las molestias cor-porales. Los predictores de QoL fueron identificados a través de múltiples análisis de regresión. Se realizó un análisis de regresión lineal final con todos los fac-tores que habían mostrado ser predictores de QoL en análisis de regresión previos, como variables in-dependientes. Éstos fueron los siguientes: escala de H y Y, BDI, BAI, de la lista de síntomas de EP (en on): caídas, dificultad en vestirse, depresión, confusión, fatiga, cambios on-off impredecibles, incontinencia urinaria, estreñimiento, cefalea y dolor, de los sín-tomas de movilidad (en on) dificultad para darse la vuelta y marcha con arrastre de pies.
En este estudio se valora la contribución relativa de los síntomas de la enfermedad de Parkinson a la calidad de vida. Los hallazgos muestran la influencia de los síntomas físicos, autonómicos, complicaciones de la medicación y problemas cognitivos/psiquiátri-cos en la calidad de vida de los pacientes con EP. Se han corroborado hallazgos previos del deterioro de la QoL en estadios avanzados de la enfermedad, y además ha mostrado la peor calidad de vida en to-dos los campos de la PDQ�9 excepto en el malestar corporal. La escala de S y E emergió como un pre-dictor significativo de QoL. Los problemas de movi-lidad, los síntomas relacionados con la medicación (on-off impredecibles) y la depresión fueron los que
más influenciaron la calidad de vida. También con-tribuyen la confusión, los problemas de memoria, alucinaciones visuales, disminución de la libido y los dolores. Ningún síntoma autonómico tiene un efecto significativo alto en la QoL.
ConclusionesLos resultados sugieren que los síntomas no mo-
tores serán objeto de intervención, bien médica o con terapias alternativas, que mejoren la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Quantitation of non-motor symptoms in Parkinson´s diseaseChaudhuri KR, Martínez-Martín P.Eur J Neurol 2008; 1� (2): 2-8.
Desde el año 200� un grupo multidisciplinario de expertos y pacientes han desarrollado dos cues-tionarios específicos para medir de forma estructura-da las manifestaciones no motoras de la enfermedad de Parkinson (EP), hasta entonces inexistentes:
- El primero fue un cuestionario de detección (screening) de síntomas no-motores, denominado NMSQuest.
- El segundo fue una escala unificada de sínto-mas no-motores dedicada a ser correlacionada con la calidad de vida: NMSS.
Este artículo sintetiza los resultados de los es-tudios a ellos referidos intentando enfatizar en que están disponibles y validados como nuevos instru-mentos para detectar y expresar adecuadamente parámetros básicos en la calidad de vida del pacien-te con EP.
Material y métodosNMSQuest: consta de �0 preguntas autoadmi-
nistradas referidas al último mes previo a la consul-ta y puede completarse en �-7 minutos en la espera previa.
Los investigadores del estudio inicial multinacio-nal previamente publicado y ahora analizado (perte-necientes al Reino Unido, EEUU, Alemania, España e Italia) incluyeron datos de 9� sujetos controles sanos y 12� pacientes de EP (rango de edad de �1-87 años) en diferentes estadios de Hoehn y Yahr. Se calculó la puntuación total sumando las respuestas positivas (“Sí”) que representaban el número de síntomas no motores declarado por cada individuo. La puntua-ción total NMSQuest se asoció significativamente al estadio de Hoehn y Yahr con una débil pero signifi-cativa correlación con la duración de la enfermedad; sin embargo, no con la edad o con el subtipo de presentación de EP (rígido-acinético, predominante-mente tremórico o acinesia-temblor).
Con posterioridad se extendió a ��8 pacientes en todos los estadios, incluyendo EP pretratamiento
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y en grado � de Hoehn y Yahr. Una de sus conclusio-nes fue una alta prevalencia de los síntomas no mo-tores en la EP usando este instrumento (síntomas no motores “mayores”: nicturia: �9,�%, urgencia urina-ria: ��,�%, estreñimiento: �0,2%).
La mayoría de los pacientes y cuidadores comu-nicaron que el cuestionario era claro y que se ajusta-ba adecuadamente a los parámetros que valoraban en su vida diaria. Se confirmó que el test comporta-ba viabilidad, validez y aceptabilidad y se concluye su utilidad.
NMSS: se compone de �0 preguntas, distribui-das en 9 apartados, diseñadas para medir la fre-cuencia y severidad de los síntomas. El primer estu-dio clinimétrico de validación incluyó 2�2 pacientes con EP sin demencia de todos los grupos de edad, y se aplicaron, además, el NMSQuest, la UPDRS, la Cumulative Illness Rating Scale Geriatric -CIRS-G- y escalas de depresión, fatiga y calidad de vida. Los más puntuados fueron el apartado de sueño, segui-do de ánimo y de sistema urinario. Se encontró co-rrelación entre la progresión de la enfermedad y la
importancia de los síntomas no motores, así como de la forma predominantemente acinética de la EP frente a la tremórica en este aspecto. De acuerdo a la habilidad de la escala para predecir otras medidas y a su validez convergente se encontró una muy alta correlación entre la calidad de vida y el NMSQuest. La potencia de la escala NMSS para predecir calidad de vida fue más robusta que la de la UPDRS actual.
Sus resultados clinimétricos demuestran una ca-lidad de datos, aceptabilidad, asunción de escalas, consistencia interna, validez convergente y validez entre grupos conocidos, satisfactoria.
ConclusionesEstán ya disponibles estas dos escalas, una de
screening validada y otra de medición holística; asimismo, también válida para detectar sintomato-logía no motora en la EP. Los resultados confirman que el NMSQuest detecta con seguridad las mani-festaciones no motoras y que NMSS correlaciona adecuadamente con los parámetros de calidad de vida en la EP.
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National Ataxia Foundation Annual Membership MeetingCiudad: Seattle (USA).Fecha: 20-22 marzo 2009.Más información: www.ataxia.org
4th Meeting of the UK PK NonMotor Group: NonMotor Symptoms of PDCiudad: London (Reino Unido).Fecha: 21 marzo 2009.Más información: www.pdnmg.com/new-mtgs.htm
24th Conference of Alzheimer’s Disease InternationalCiudad: Singapur (República de Singapur)Fecha: 2�-28 marzo 2009.Más información: www.adi2009.org/
Marseille Neurosurgery 2009 Joint Annual Meeting (EANS-SFNC). Ciudad: Marsella (Francia). Fecha: 27-�1 marzo 2009.Más información: www.kenes.com/eans-sfnc
37ème Réunion de la Société Européenne de Neurologie PédiatriqueCiudad: Madrid (España)Fecha: 2-� abril 2009.Más información: www.senp-neuropediatrie.org/
2nd International Conference on Psychogenic Movement Disorders and Other Conversion DisordersCiudad: Washington (USA).Fecha: 2-� abril 2009.Más información: www.movementdisorders.org/education/pmd/
National Spasmodic Dysphonia Association Annual SymposiumCiudad: Charlotte (USA).Fecha: � abril 2009.Más información: www.dysphonia.org
International Congress of Neurology and Neurological Surgery NEUROCUBA 2009 Ciudad: La Habana (Cuba).Fecha: 1�-17 abril 2009.Más información: www.surgytech.com/eventde-tails.php?congressid=���8
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XXIV Seminario Nacional Neurológico de InviernoCiudad: Candanchú, Huesca (España).Fecha: 1�-17 abril 2009.Más información: www.sen.es/pdf/2009/semina-rio_invierno_2009.pdf
Asian and Oceanian Congress of Clinical NeurophysiologyCiudad: Seúl (Korea). Fecha: 1�-18 abril 2009.Más información: www.aoccn2009.com
A Tribute to Mahlon DeLong, MD: Basal ganglia: Function, Movement Disorders and Treatment OptionsCiudad: Atlanta (USA).Fecha: 17 abril 2009.Más información: www.movementdisorders.org/announcements
VI Reunión Anual de la Sociedad Andaluza de EpilepsiaCiudad: Almería (España).Fecha: 17-18 abril 2009.Más información: www.sade2009.es
The 3rd Congress Association of Southeast Asian Pain Societies (ASEAPS) and Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) Ciudad: Bali (Indonesia).Fecha: 17-20 abril 2009.Más información: www.aseaps2009.net
20th National Meeting Of The British Neuroscience AssociationCiudad: Liverpool (Reino Unido).Fecha: 19-22 abril 2009.Más información: www.bna.org.uk/bna2009
IV-Neurotoxicity Society Meeting: Neurochemical Mechanisms for Neurodegenerative DisordersCiudad: Arica (Chile).Fecha: 2�-2� abril 2009.Más información: http://nts.med.uchile.cl/2009
61st annual meeting American Academy of NeurologyCiudad: Seattle (USA).Fecha: 2� abril - 2 mayo 2009.Más información: www.aan.com/go/am
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AGENDA
Cusco-Machupichu Satellite Meeting: Neurotoxins and neurodegenerationCiudad: Cuzco (Perú).Fecha: 27 abril - 1 mayo 2009.Más información: http://nts.med.uchile.cl/2009/progmachu.pdf
77th AANS Annual MeetingCiudad: San Diego (USA).Fecha: 2-� mayo 2009.Más información: www.aans.org
Cursos Magistrales, Premiados Cátedra Santiago Grisolía 2009Ciudad: Valencia (España).Fecha: �-� mayo 2009.Más información: www.sen.es/pdf/2009/griso-lia_2009.pdf
6th Baltic Congress of NeurologyCiudad: Vilnius (Lituania).Fecha: 1�-1� mayo 2009.Más información: www.balcone2009.com
XI Curso para Residentes: “Enfermedades desmielinizantes”. Grupo de Estudio de Enfermedades Desmielinizantes de la SEN Ciudad: San Sebastián (España).Fecha: 21-22 mayo 2009.
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Más información: www.sen.es/pdf/2009/desmieli-niz_mir09_programa.pdf
Neurología al DíaCiudad: Barcelona/Madrid (España).Fecha: 22-29 mayo 2009.Más información: www.lubeck99.com/NAD09/In-dex.htm
European Stroke Conference (ESC)Ciudad: Estocolmo (Suecia).Fecha: 2�-29 mayo 2009.Más información: www.eurostroke.eu
XXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de ArteriosclerosisCiudad: Pamplona (España).Fecha: 27-29 mayo 2009.Más información: www.searteriosclerosis.org/web/contenidos/secciones/90/xxii-congreso-na-cional-pamplona-2009
XXXIV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología PediátricaCiudad: Bilbao (España)Fecha: 28-29 mayo 2009.Más información: www.suportserveis.es/cgi-bin/veucongresCas.asp?id=20�
19th Alzheimer Europe ConferenceCiudad: Bruselas (Bélgica).Fecha: 28-�0 mayo 2009.Más información: www.alzheimer-europe.org
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Envío dE manuscritos
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publi-cación a Revista Española de Trastornos del Movimiento. Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 280�� Madrid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con una copia im-presa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publica-ción siempre en el supuesto de no haber sido ya publi-cados, aceptados para publicación o simultáneamente sometidos para su evaluación en otra revista. Los ori-ginales aceptados quedarán en propiedad de la revis-ta y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Española de Trastornos del Movimiento.
�.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo es-time oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo los autores remitir el origi-nal corregido en un plazo de 1� días a partir de la re-cepción del citado informe.
sEccionEs dE la rEvista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actuali-dad, donde el autor estudia el tema y revisa la biblio-grafía escrita hasta la fecha sobre éste.
oRiginales: trabajos de tipo prospectivo, de investiga-ción clínica, farmacológica o microbiológica, y las con-tribuciones originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensión máxi-ma del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/o tablas, equivalente a � páginas de revista incluyen-do figuras, tablas, fotos y bibliografía.
ORiginales bReves (notas clínicas): trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéu-ticos o casos clínicos de particular interés, cuya exten-sión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.
caRtas al diRectoR: comentarios relativos a artículos recientes de la revista, así como observaciones o ex-periencias que, por su extensión o características, pue-dan ser resumidas en un texto breve; se admite una ta-bla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.
otRas secciones: crítica de libros: textos breves (una página de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.
PrEsEntación y Estructura dE los traBajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (�0 líneas, �0 pulsaciones), en DIN-A� por una sola cara, con un margen no inferior a 2� mm, y con las páginas numeradas correlativamente.
estRuctuRa: el trabajo, en general, deberá estar es-tructurado en diversos apartados: Introducción, Ma-terial y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del estudio.
PRimeRa página: en la primera página figurarán en el orden que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.2.- Nombre completo - sin abreviaturas - y apellidos
del autor o autores.�.- Centro y Departamento en que se realizó el
trabajo.�.- Nombre del autor y dirección postal.�.- Título corto, inferior a �0 caracteres.
Resumen con palabRas clave: se acompañará un resu-men en castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.
bibliogRafía: las citas se presentarán según el orden de aparición en el texto, con numeración correlativa en superíndices, vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se ordenarán según las normas de Vancouver disponibles en http://www.icmje.org
ilustRaciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es necesario tener la autorización para su publicación. Las microfotografías deben incluir es-cala de medidas.
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