Dr. Luis Enrique Soto RamírezProfesor de Medicina Interna, Infectología y VIH/SIDA

Jefe Laboratorio de Virología Molecular

Departamento Infectología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición

CONASIDA

Simposio MSD

Riesgo Cardiovascular en VIH en

Mexico

Disclosure

• Dr . Luis Enrique Soto Ramírez

- Empleado del Gobierno Federal México.

- Ponente de Abbott Molecular, Abbvie, BMS, GSK, Gilead, MSD y Roche

- Consultante para WHO, PAHO, IAS

- Miembro Advisory Board: GSK, MSD, Roche

Personas viviendo con VIH

183,021a

Conocen su estatus serológico

(Dx oportuno)

94,439

(51.6%)

Personas viviendo con VIH y Acceso a Tx, 2012

No conocen su estatus serológico

88,582

(48.4%)b

Personas que

requieren TAR

89,686a

(49% de las personas

viviendo con VIH)

Personas en TAR

79,947b

(89.1% de los que

requieren TAR)

Personas requieren TAR y no

acceden al mismo

9,739(10.1%de los

que requieren TAR)

Personas en TAR en control

virológico

63,718c

(79.7% de las personas en TAR)

Personas en TAR sin control

virológico

16,229(20.3% de las personas en TAR)

Sobreviven

63,718+11,186=

74,904(93.7% de las personas

en TAR)

Fallecend

5,043(31% de las personas sin control virológico)

a. ONUSIDA y CENSIDA. Spectrum 4.47. Datos proyectados para 2012 con base en la estimación puntual para 2011, que serán sujetos a modificación cuando se aplique el modelo a mediados del

año 2013 para obtener datos definitivos puntuales para el 2012. b. CONASIDA y CENSIDA. Actualización de información para el Reporte de progreso en la respuesta global al SIDA 2013. México,

2013 (versión preliminar). C. CONASIDA. Reporte de las instituciones de sector salud público para Primera Reunión Ordinaria 2013. México, abril, 2013. d. INEGI/SS. Defunciones por VIH 2011.

Últimos datos disponibles definitivos anuales.

Transmisión del 54% de los casos

Mortalidad en países de altos recursos

Creciente importancia

de enfermedades no-relacionadas a SIDA

después segundo año

de TARV

ART-CC CID 2010;50:1387

Causas de Muerte en Cohorte Suiza(SHCS)

• SHCS es una cohorte prospectiva observacional

• Características de participantes que murieron de 2005-2009

• 459 muertes/9,053 participantes (5.1%)

Ruppik M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 789.

Causes of Death in Participants in the Swiss HIV Cohort Study

in 3 different Time Periods, and in the Swiss Population in 2007

Years of Death of HIV+ Persons Versus Swiss Population

TARV en la próxima década

Complicaciones

No SIDA a largo

plazo

Cardiovasculares

Neuro-congnitivas

Hepáticas

Renales

SMART. NEJM 2006;355:2283

DAD NEJM 2007;356:1723

Óseas

References Size Outcome HIV+ vs HIV-

Klein, JAIDS, ’02 4,159/39,877 CAD (6.5 vs 3.8/1000 PY)

Klein, CROI, ’07 5,000/43000 CAD (4.5 vs 2.9/1000 PY)

Currier, JAIDS, ’03 28,513/3 mill CAD (only in young)

Triant, JCEM, ’07 3,851/1 mill MI (75%)

Obel, CID, ’07 3,953/0.4mill CAD (39-112%)

Klein, JAIDS, ’02 4,159/39,877 CAD (6.5 vs 3.8/1000 PY)

La incidencia de ECV se encuentra aumentada en personas infectadas por VIH en comparación con no

infectados

CAD: coronary artery disease; MI: myocardial infarction

• HIV* men more likely to have metabolic syndrome than HIV- men

– HDL, TGs, glucose more likely in HIV+

– waist circumference less likely in HIV+

Palella F et al. 3rd IAS Conference 2005 (abstract TuPe2.2B18)

Estimated Odds Ratio for HIV+ vs HIV- Pts (95% CI) P Value

Metabolic syndrome 1.50 (1.14-1.98) .004

fasting triglycerides 2.81 (2.25-3.52) <.001

fasting glucose 1.81 (1.38-2.38) <.001

waist circumference 0.38 (0.28-0.53) <.001

HDL cholesterol 3.15 (2.53-3.92) <.001

blood pressure 1.04 (0.84-1.29) .715

La prevalencia de Síndrome Metabólico está

aumentada en pacientes infectados por VIH

Multicenter AIDS Cohort Study

Brown TT et al. Arch Int Med 2005; 165: 1179-1184

Diabetes mellitus incidence is >4-fold higher in HIV-infected

patients on HAART as compared to the general population

No. of Patients

HIV Seronegative

HIV Infected Using HAART361

229

265

204

177

145

89

62

Pati

en

ts F

ree o

f

Dia

bete

s M

ellit

us,

%

100

80

60

40

200 1 2 3

Study Time, years

HIV Seronegative

HIV Infected Using HAART

Incidencia de DM está aumentada en pacientes

infectados por VIH en HAART

Incidencia de fumadores esta incrementando en pacientes VIH+ vs

Población general

• 223 HIV+ men and women on PI-based regimens vs 527 HIV- male subjects

• HIV+ patients had lower HDL and higher TG

• No difference in total cholesterol

• Predicted risk of CHD > in HIV+ men (RR: 1.2) and women (RR: 1.6); P < .0001

APROCO Cohort (HIV+) MONICA sample (HIV-)

Savès M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:292-298.

Blood Glucose

126 mg/dL

(6.99 mmol/L)

P = NS

0

10

20

30

40

50

60

70

P < .0001

Smoking

P <.01

Hypertension

Pa

tie

nts

(%

)

P = NSP < .0001

HDL-C

< 40 mg/dL

(1.04 mmol/L)

LDL-C

> 160 mg/dL

(4.14 mmol/L)

Hipertensión/Prehipertensión Asociadas con Riesgo Alto de IM

en Ptes VIH+

► 27,365 HIV-infected and 55,125 HIV-uninfected persons from Veterans Aging Cohort Study included in analysis

► 443 AMI events during median 4.6 yrs of follow-up

Armah K, et al. CROI 2012. Abstract 120.

< 120,

without BP meds

120-139,

without BP meds

< 140,

with BP meds

≥ 140, with/without

BP meds

SB

P C

ato

go

rie

s/m

m H

g

Model adjusted for age, sex, race/ethnicity, diabetes, LDL, HDL, triglycerides, statins, smoking,

hepatitis C, BMI, renal disease, cocaine, alcohol use, hemoglobin.

Hazard Ratio for AMI (95% CI)

HIV+

HIV-2.4*

1.6*

2.2*1.5

1.7*1.1

1.21.0 (HIV- ref)

*P < .05

Risk factors in LAC patients: Smoking

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral1900ral 1900ral

1900ral

1900ral

%

19-66% of LAC patients

regularly smoke

Slightly higher than HIV

negative: 30% (22-45%)1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Grinspoon, NEJM 2005, 3) Calvo Sanchez

HIV Med 2013.

“Smoking is the most

important modifiable

cardiovascular risk

factor among HIV

patients” 2

Double contribution to Acute MI in HIV vs in

HIV negative (54% vs 30%)

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral 1900ral

1900ral1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

1900ral

Risk factors in LAC patients: HTA

19-32% of HIV LAC

patients have HTA

Higher than HIV neg:

18% (9-29%)1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Balt, J:A.Nurs.Aids Care 2013,

3) Manner, J.Cl.Hipert.2013, 4) Manner, HIV Med 2013.

“No clear evidence as

to how HIV or

antiretroviral

therapy plays a role

under these

conditions” 2

• Low CD4 nadir predicts HTA development (aOR 2.31 for CD4 <50

cells/uL) 3

• Hypertension associated with bacterial translocation and

inflammation, as demostrated by high levels of sCD14 and LPS4

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00 1900ral 1900ral

1900ral1900ral 1900ral 1900ral

1900ral

Risk factors in LAC patients: Obesity

36%-55% of

LAC patients

have BMI >25

8% have BMI

>30.

Higher than HIV

negative : 23%

(18%-27%)1

1) Carmela Study, AJM, 2008, 2) Lakey, Aids Res, 2013,

3) Charter study, 4) Maia Leite, Nutrition Hosp 2010.

“Women with <200

CD4 starting a PI

based HAART at

higher risk to become

obese” 2

• Associated to higher frequency or HAND3

• 19% incidence in patients starting HAART 4

%

Enfermedad Cardiovascular

Paciente

Antirretroviral VIH

(otras infecciones)

Drug consumption

Tobacco

Alcohol

Cocaine

Other?

Existen muchos factores que contribuyen al elevado

riesgo cardiovascular en paciente infectados por VIH

Metabolic

abnormalities

Dyslipidemia

Insulin resistance /

DM

Body fat changes

Lipoatrophy

Lipoaccumulation

Degree of

immunedeficiency

CD4 cells/L

NRTIs

Dyslipidemia?

Insulin resistance ?

Body fat changes?

Other?

PIs

Dyslipidemia

Insulin resistance?

Body fat changes?

Other?

HIV, HCV, HBV?, other?

Dyslipidemia

Systemic inflammation

Inmune activation

Vascular infection

Aging

Organ

dysfunction:

cardiovascular,

kidney,

etc

En

re

su

me

n d

e la

fis

iop

ato

log

ía:

Lo que sugiere que el alcanzar una supresión completa de los niveles de RNA

VIH no disminuirá por completo la ateroesclerosis acelerada en esta población.

X²-test p-value < 0,001

CAC : Coronary artery calcium

Prevalence of coronary artery calcium score > 10

according to different phenotypes of lipodystrophy

n = 6 n = 38

n = 47 n = 108

n = 57 n = 73

n = 24 n = 19

La lipodistrofia es un predictor de

ateroesclerosis subclínica

Guaraldi G et al. Atherosclerosis 2009

No lipodystrophy

Lipoatrophy

Mixed form

Fat accumulation

DAD: Triglycerides and MI Risk

• Methods: Time from D:A:D enrollment to first MI by time-updated TG level

– Adjustments for associations of independence from other CAD risks

– TG without regard to fasting

– Subjects (n = 30,703): Age – 39; White – 54%; Current smoker – 37%; CD4+ 407; HIV RNA BLQ – 33%

• 580 MIs over 178,835 PY

• After adjustments for other CVD risks, doubling of TG associated with an 11% increased risk for MI

Worm S, et al. 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, 2010. Abst. 127.

PY = Patient-Years

Causas de muerte en pacientes

con VIH/SIDA

Mortalidad y Sx Metabólico de larga evolución

Law MG, et al. 11th CROI. 2004. Abstract 737.

Duration of HAART (years)

MI p

er

1000 P

YF

U

0

1

2

3

4

5

6

7

8

< 1 1-2 2-3 3-4 4+0

Observed

Predicted

Risk of myocardial infarction in HIV-infected patients

can be estimated with the Framingham score

DAD Study

Law MG et al. HIV Med 2006; 7: 218-230

Framingham score: gender, smoking, age, systolic BP, total and HDL cholesterol

Impact of 3rd drug in lipids (W96)

Lennox J, et al. Lancet 2009

Molina J, et al. JAIDS 2010

Mills A, et al. AIDS 2009

Ch

an

ge

(m

g/d

L)

TC

+10

+38*

STARTMRK

LDL-C HDL-C TG

+7

+21*

+3

+10*

-4

+40*

Raltegravir (n=281)

Efavirenz (n=282)

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

Ch

an

ge

(m

g/d

L)

+20

+36‡

CASTLE

+13

+17

+7+10

+14

+36‡

Atazanavir + RTV (n=441)

Lopinavir/r (n=437)

TC LDL-C HDL-C TG

0

20

40

60

80

100

Ch

an

ge

(m

g/d

L)

+26

+35*

ARTEMIS

+17+15

+5

+18

+66*

Darunavir + RTV (n=343)

Lopinavir/r (n=348)

TC LDL-C HDL-C TG

+8†

CAMBIOS EN LIPIDOS POR TARV SON FARMACO ESPECIFICOS, NO GRUPO

ESPECIFICOS

Adapted from: 1. Martin A and Emery S. Exp Rev Clin Pharmacol 2009;2:381–389; 2. Fautkenheuer G, et al. J AntimicrobChemother 2012;67:685–690; 3. Cohen C, et al. Lancet 2011;378:229–237; 4. Mills AM, et al. AIDS 2009;23:1679–1688

*Effects shown are for ritonavir-boosted drugs

†Atazanavir not licensed for unboosted use in the UK or EU

ARV class DrugEffect

Total cholesterol Triglycerides HDL-C LDL-C

NNRTIs

Nevirapine ↑ ↓ ↑ ↑

Efavirenz ↑ ↑ ↑ ↑

Etravirine2 ↑ ↑ ↑ No change

Rilpivirine3 No change No change No change No change

NRTIs

Stavudine ↑ ↑ ↓ ↑

Zidovudine ↑ ↑ ↑ No change

Lamivudine ↑ ↑ ↑ No change

Abacavir No change No change ↓ No change

Abacavir/lamivudine ↑ ↑ ↑ No change

Abacavir/lamivudine/zidovudine ↑ ↑ ↑ No change

Didanosine No change ↑ ↓ No change

Emtricitabine ↑ ↑ ↑ No change

Tenofovir No change No change No change No change

IIs Raltegravir No change No change No change No change

PIs

Indinavir* ↑ ↑ No change ↑

Nelfinavir ↑ No change No change ↑

Saquinavir* ↑ ↑ ↓ ↑

Lopinavir/ritonavir ↑ ↑ No change ↑

Fosamprenavir* ↑ ↑ No change ↑

Atazanavir*† No change No change No change No change

Darunavir/ritonavir4 ↑ ↑ No change ↑

Ritonavir (full dose) ↑ No change No change ↑

Fusion/entry inhibitors

Enfurvitide No change No change No change No change

Maraviroc No change No change No change No change

Manejo de Dislipidemia & Riesgo de ECV: Guía para Pacientes con TARAA

Modificado de Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.

Perfil de lipidos en ayuno pre-TARV y durante los 3-6 meses de

iniciado un nuevo esquema ARV y durante el desarrollo de TARV

Intervenir para Modificar factores de riesgo no-lipidicos,

incluyendo ejercicio, dieta y tabaquismo (estilo de vida)

Cuantos Factores de Riesgo de Enf Coro Card y determinar nivel de riesgo;

Si es 2 factores de riesgo, calcular riesgo a 10 años

Si a pesar de la Intervencion Vigorosa en el Estilo de Vida,

los valores de lipidos lo mantienen en riesgo

Considerar Farmacos

Hipolipemientes

Considerar Modificar

TARV (riesgo ≥20%)

LDL ≥ 100 mg/dL o TGs

200-500 mg/dL con no-

HDL elevado: ESTATINAS

TGs > 500 mg/dL (5.65

mmol/L): FIBRATOS

Cambio de un IP a NNRTI vs Adición de un hipolipemiante en pacientes infectados

por VIH

Colesterol total a los 12 meses

Switch to Raltegravir†

(N = 142) BaselineContinue with boosted PI

(N = 140)

* Raltegravir 400mg BID (maintaining other antiretrovirals unchanged).

Study Population (n=282)Patients on current PI/r + at least 2 ARV

for > 6 months

VL<50 cp/mL within 180 days

Analysis, Week 48

1:1 RandomizationStratified by presence or not of lipid lowering agents

Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707

SPIRAL Study:

Design

Free of Virologic Failure (≥ 50 cp/mL)Free of Treatment Failure

RAL PI/r

Difference (95% CI) 2.6% (–5.2%, 10.6%)

89% 87%

Difference (95% CI) 1.8% (–3.5%, 7.5%)

97% 95%

Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707

SPIRAL Study: Patients free of Treatment Failure

and Virologic Failure (≥ 50 cp/mL) through Week 48

SPIRAL Study:

Change (mean) in Fasting Lipids though Week 48

Martinez E et al. AIDS 2010; 24: 1697-1707

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Ch

an

ge in

In

su

lin

-Sti

mu

late

d G

luco

se

Dis

po

sa

l R

ela

tive

to

Pla

ce

bo

(%

)

< -1

- 24

P = NS

P = . 008

n = 20 n = 20

ATV400 mg

LPV/RTV400/100 mg

P = .023-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Ch

an

ge

in

In

su

lin

-Sti

mu

late

d

Glu

co

se

Dis

po

sa

l R

ate

at

Da

y 1

0 (

%)

- 9

- 25

P = .132

P < . 001

n = 23 n = 24

ATV/RTV300/100 mg

LPV/RTV400/100 mg

Boosted ATV Study[1] Unboosted ATV Study[2]

1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16.

2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144.

Current PIs decrease insulin sensitivity:

Higher effect with LPV/r than with ATV/r

Healthy volunteers

Randall P , et al. ADRL London Nov 2008

No impact of RAL vs. Reduction in insulin sensitivity

with LPV/r in healthy volunteers

Respuesta Subóptima a Terapia Hipolipemiante en Ptes VIH+ vs Ptes

VIH-

• Retrospective, age-matched study of HIV+ and HIV- veterans with dyslipidemia

– BL TC or TGs > 200 mg/dL

– On lipid-lowering therapy > 2 months

– HIV+ subjects on HAART

• HIV+ subjects less frequently met NCEP goals after 6 months of treatment for dyslipidemia

• HIV+ subjects may not be receiving optimal care for dyslipidemia

– 85% of HIV- received simvastatin vs 23% of HIV+

– Difference in usage likely due to interactions b/w simvastatin and PIs

Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338.

P = .033

P = .014

Pa

tie

nts

Ach

ievin

g N

CE

P G

oa

l a

t 6

Mo

nth

s (

%)

TG LDL HDL

0

20

40

60

TC

80

100 HIV-HIV+

28

60

25

64

43

58

11 11

Manejo de Dislipidemia & Riesgo de ECV: Guía para Pacientes con TARAA

Modificado de Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.

Perfil de lipidos en ayuno pre-TARV y durante los 3-6 meses de

iniciado un nuevo esquema ARV y durante el desarrollo de TARV

Intervenir para Modificar factores de riesgo no-lipidicos,

incluyendo ejercicio, dieta y tabaquismo (estilo de vida)

Cuantos Factores de Riesgo de Enf Coro Card y determinar nivel de riesgo;

Si es 2 factores de riesgo, calcular riesgo a 10 años

Si a pesar de la Intervencion Vigorosa en el Estilo de Vida,

los valores de lipidos lo mantienen en riesgo

Considerar Farmacos

Hipolipemientes

Considerar Seleccionar

Inicialmente Mejor TARAA

LDL ≥ 100 mg/dL o TGs

200-500 mg/dL con no-

HDL elevado: ESTATINAS

TGs > 500 mg/dL (5.65

mmol/L): FIBRATOS

Y NECESITARAN EL MISMO TARV?

Y NECESITARAN EL MISMO TARV?

EFICACIA

RESISTENCIA

LIPOATROFIA

DAÑO RENAL

???

Are HIV Specialists treatingCo-Morbidities?

Freiberg MS, et al. J Gen Intern Med 2009;24:334-340.

p<0.01

0

10

20

30

40

50

60

70

HIV+ HIV-P

ati

en

ts w

ho

me

t c

rite

ria

wh

o r

ec

eiv

ed

tr

ea

tmen

t (%

)

• US study explored use of lipid-lowering therapy in HIV+ or HIV- veterans:

– HIV+, n=926; HIV-, n=651

– NCEP/ATP III factor criteria guidelines used to assess need for lipid-lowering therapy

•Receipt of therapy lower in eligible HIV+ vs. HIV- patients (39% vs. 61%)

NCEP: National Cholesterol Education Program.

Underutilization of ASA for primary prevention of

CVD among HIV patients

Burkholder GA et al. Clin Infect Dis 2012

Among 397 HIV patients who qualified for primary CVD prevention,

only 66 (17%) were prescribed AAS

Mortalidad en pacientes que reciben tratamiento ARV en los Servicios Estatales de Salud, CAPASITS y Servicios de

Atención Integral (SAI), 2008-2013

7.0

5.0

3.4 3.162.65

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

8.0

Total:20292008/2009

Total:16912009/2010

Total:13082010/2011

Total:13732011/2012

Total:1332*2012/2013

Porcentaje de defunciones

El impacto del envejecimiento