SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

La respuesta inflamatoria a la lesión o infección incluye señalización celular, migración celular y liberación de mediadores. Las lesiones mínimas al hospedador instigan una respuesta inflamatoria local transitoria que en la mayoría de los casos es beneficiosa, sin embargo las agresiones importantes pueden propagar reacciones que se amplifican, lo que causa inflamación sistémica y respuestas que pueden ser nocivas.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) se caracteriza por una secuencia de respuestas fenotípicas y metabólicas del hospedador ante la inflamación sistémica. Incluye dos fases: un estado proinflamatorio agudo por parte del sistema innato y una fase antiinflamatoria que regula la anterior, ara mantener la homeostasis.

Criterios para diagnosticar el SRIS

Temperatura >38°C o <36°C FC >90 lpm FR >20 rpm o PaCO2 <32 mmHg o ventilación mecánica Cuenta de leucocitos >12000 mcL o <4000 mcL o >10% de formas en bandas

REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN POR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El SNC influye en múltiples órganos mediante señales neurohumorales y endocrinas. El SNC reconoce las señales de lesión o infección mediante vías de señalización aferentes y responde a estímulos inflamatorios periféricos mediante vías circulatorias y neuronales.

Vías antiinflamatorias colinérgicas

La actividad del sistema nervioso parasimpático transmite señales eferentes del nervio vago, sobre todo mediante el neurotransmisor acetilcolina. Esta vía antiinflamatoria mediada por mecanismos neurales permite una rápida respuesta a los estímulos inflamatorios y también la regulación potencial de la liberación temprana de mediador proinflamatorio, en particular el TNF.

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Clase de proteínas producidas por el hígado cuya concentración plasmática se eleva o disminuye como respuesta a estímulos inflamatorios como lesión traumática e infección.

Se ha estudiado la proteína C reactiva como marcador de la respuesta proinflamatoria en muchas situaciones clínicas, como apendicitis,vasculitis y colitis ulcerosa.

La proteína C reactiva no tiene variaciones diurnas y no se modula con la alimentación; las concentraciones de proteína de fase aguda son poco confiables como índice de inflamación en caso de insuficiencia hepática.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

Citocinas

Clase de proteínas de señalización, esenciales para las respuestas inmunitarias, tanto innatas como de adaptación. Median una amplia secuencia de respuestas celulares, incluidos migración celular, replicación de DNA, recambio celular y proliferación de inmunocitos.

En forma local, en el sitio de lesión e infección, las citocinas median la erradicación de los microorganismos invasores y también fomentan la cicatrización de heridas. Una respuesta exagerada de las citocinas proinflamatorias ante los estímulos inflamatorios podría causar inestabilidad hemodinámica (o sea, choque séptico) y trastornos metabólicos (p. ej., atrofia muscular).

También se liberan citocinas antiinflamatorias, al menos en parte como influencia opositora a la cascada proinflamatoria. Estos mediadores antiinflamatorios también pueden causar disfunción de los inmunocitos e inmunodepresión del hospedador.

Proteínas de choque térmico (HSP)

Grupo de proteínas intracelulares que se expresan durante periodos de estrés, como lesión por quemadura, inflamación e infección.

La formación de HSP requiere la inducción génica por parte del factor de transcripción de choque térmico. Se cree que las HSP protegen a las células de los efectos nocivos del estrés traumático y cuando las células dañadas las liberan, alertan al sistema inmunitario sobre el daño del tejido.

Especies reactivas del oxígeno (ROS)

Moléculas pequeñas con reactividad intensa por la presencia de electrones nones en los orbitales externos. Pueden causar lesión celular a las células hospedadoras y a los patógenos invasores mediante la oxidación de ácidos grasos saturados dentro de las membranas celulares.

Los radicales potentes: superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo. Las áreas principales de producción de ROS incluyen transporte de electrones mitocondriales, metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas, reacciones del citocromo P-450 y el brote respiratorio de células fagocíticas.

Las células hospedadoras están protegidas contra los efectos dañinos de ROS mediante la actividad de antioxidantes endógenos, como superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa. Durante periodos de estrés o isquemia, los mecanismos de eliminación enzimática se consumen y cuando se restaura la perfusión, la producción desequilibrada de ROS causa lesión por reperfusión.

Eicosanoides

Provienen sobre todo de la oxidación del fosfolípido ácido araquidónico de la membrana (ácido eicosatetraenoico) y existen varios subgrupos que incluyen prostaglandinas, prostaciclinas, ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), tromboxanos y leucotrienos.

La síntesis de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos requiere la activación de la fosfolipasa A2. Los productos de la vía de la ciclooxigenasa (COX) incluyen todas las prostaglandinas y tromboxanos. La vía de la lipooxigenasa genera leucotrienos y HETE. Los eicosanoides no se almacenan en las células, sino que se generan con rapidez como respuesta a muchos estímulos, como lesión hipóxica, lesión hística directa, endotoxinas (lipopolisacárido o LPS), noradrenalina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina, serotonina, acetilcolina, citocinas e histamina.

La activación de la vía eicosanoide también conduce a la formación de los compuestos antiinflamatorios lipoxina, que inhibe la quimiotaxis y la activación del factor nuclear κB (NF-

κB). Los glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de leucotrieno bloquean los productos finales de las vías de los eicosanoides.

Se relacionan con lesión pulmonar aguda, pancreatitis e insuficiencia renal. Los leucotrienos son mediadores potentes de la fuga capilar, así como de la adhesión de leucocitos, activación de neutrófilos, broncoconstricción y vasoconstricción.

Los productos de la vía de la ciclooxigenasa inhiben la liberación de insulina en las células β del páncreas, mientras que los productos de la vía de la lipooxigenasa estimulan la actividad de las células β. Las prostaglandinas, como la prostaglandina E2, inhiben la gluconeogénesis mediante la unión con receptores hepáticos y también inhiben la lipólisis estimulada por hormonas.

Metabolitos de ácidos grasos

Los metabolitos de los ácidos grasos funcionan como mediadores inflamatorios. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 también influyen en la inflamación. Los eicosanoides se producen sobre todo por dos vías principales: 1) con ácido araquidónico (ácido graso omega-6) como sustrato y 2) con ácido eicosapentaenoico (ácido graso omega- 3) como sustrato.

La complementación nutricional con ácidos grasos omega-6 u omega-3 permite modular la respuesta inflamatoria, ya que el sustrato omega-6 se relaciona con mayor producción de mediadores anterógrados. Los ácidos grasos omega-3 tienen efectos antiinflamatorios específicos, incluida la inhibición de la actividad de NF-κB, liberación de TNF de las células hepáticas de Kupffer, así como adhesión y migración de leucocitos.

En estudios con seres humanos, la complementación con omega-3 se acompaña de menor producción de TNF, interleucina-1β e interleucina-6 en los monocitos estimulados por endotoxinas. La complementación preoperatoria con ácido graso omega-3 se relacionó con menor necesidad de ventilación mecánica, estancia hospitalaria más corta y menor mortalidad, con un buen perfil de seguridad.

Sistema calicreína-cinina

Grupo de proteínas que contribuye a la inflamación, control de la presión sanguínea, coagulación y las respuestas al dolor.

La precalicreína se activa por estímulos como el factor de Hageman, tripsina, plasmina, factor XI, superficies de vidrio, caolina y colágena para producir la proteasa de serina calicreína, que luego participa en la cascada de coagulación.

El cininógeno de alto peso molecular se produce en el hígado y se metaboliza por acción de la calicreína para formar bradicinina.

Las cininas son mediadores de varios procesos fisiológicos, como vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, edema hístico, activación de la vía del dolor, inhibición de la gluconeogénesis y aumento de la broncoconstricción.

También aumentan la vasodilatación renal y por consiguiente, disminuyen la presión de perfusión renal. El descenso de la presión de perfusión renal induce activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona y estimula la reabsorción activa de sodio, con el aumento consecuente del volumen intravascular.

Las concentraciones de bradicinina y calicreína aumentan durante la bacteriemia por gramnegativos, hipotensión, hemorragia, endotoxemia y lesión hística. Los antagonistas de la bradicinina muestran cierto beneficio en pacientes con septicemia por gramnegativos.

Serotonina

La serotonina es un neurotransmisor monoamina (5-hidroxitriptamina) derivado del triptófano. La serotonina se sintetiza en las neuronas del SNC, en las células enterocromafines del tubo digestivo y en las plaquetas.

Este neurotransmisor estimula la vasoconstricción, broncoconstricción y agregación plaquetaria. Aumenta el inotropismo y cronotropismo cardiacos a través de las vías noradrenérgicas del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Los receptores para serotonina se localizan en el SNC, tubo digestivo y monocitos.

Histamina

Se sintetiza mediante la descarboxilación del aminoácido histidina. Se libera con rapidez o se almacena en las neuronas, piel, mucosa gástrica, mastocitos, basófilos y plaquetas. La unión con H1 induce vasodilatación, broncoconstricción, motilidad intestinal y contractilidad miocárdica. La unión con H2 estimula la secreción de ácido en las células parietales gástricas. H3 es un autorreceptor que se encuentra en las terminaciones nerviosas presinápticas que contienen histamina y produce disminución de la liberación de histamina. H4 se expresa sobre todo en médula ósea, eosinófilos y mastocitos. No se han delineado bien las interacciones de la unión con H4, pero se relaciona con quimiotaxis de eosinófilos y mastocitos. Está documentado el aumento en la liberación de histamina en el choque hemorrágico, traumatismo, lesión térmica, endotoxemia y septicemia.

RESPUESTA DE CITOCINAS A LESIONES

TNF. Es una citocina que se moviliza con rapidez como respuesta a factores de estrés, como lesión e infección, y es un mediador potente de la respuesta inflamatoria subsiguiente, se sintetiza sobre todo en macrófagos, monocitos y células T. estimula la degradación muscular y caquexia mediante el aumento del catabolismo, resistencia a la insulina y redistribución de los aminoácidos a la circulación hepática como sustratos combustibles, activa la coagulación, migración celular y fagocitosis de los macrófagos; e intensifica la expresión de las moléculas de adhesión, prostaglandina E2, factor activador de plaquetas, glucocorticoides y eicosanoides.23

IL-1. Existe en dos subtipos: IL-1α e IL-1β. La forma alfa se relaciona con la membrana y funciona por contacto celular. La IL-1β es fácil de detectar en forma soluble y media una secuencia inflamatoria similar a la del TNF. Se sintetiza en monocitos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células epidérmicas. Se libera como respuesta a estímulos inflamatorios, incluidos citocinas (TNF, IL-2, [IFN-γ]). Las dosis altas de IL-1 o TNF producen compromiso hemodinámico profundo. Resulta interesante que en dosis bajas, tanto IL-1 como TNF combinados inducen fenómenos hemodinámicos similares

IL-2. Aumenta como respuesta a IL-1 y es un promotor de la proliferación y diferenciación de linfocitos T, de la producción de inmunoglobulina y de la integridad de la barrera intestinal. El bloqueo del receptor para IL-2 tiene efectos inmunosupresores y puede tener aplicaciones farmacológicas en el trasplante de órganos.

IL-4. Se libera de las células T cooperadoras y estimula la diferenciación de las células T; también estimula la proliferación de células T y la activación de células B, induce el cambio de clase de los linfocitos B en diferenciación para producir sobre todo inmunoglobulina G4 e inmunoglobulina E, aumenta la susceptibilidad de los macrófagos a los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides.

IL-6. Su liberación de los macrófagos se estimula por los mediadores inflamatorios como la endotoxina, TNF e IL-1. Se expresa más en los periodos de estrés, como en el choque séptico. La concentración plasmática de IL-6 es proporcional al grado de lesión durante la intervención quirúrgica.

IL-8. Se sintetiza en los macrófagos y células endoteliales, estimula la liberación de IFN-γ y funciona como quimioatrayente potente para los neutrófilos. Sus niveles plasmáticos altos también se relacionan con la gravedad de la enfermedad y causan disfunción de órganos blanco durante la septicemia

IL-10. Citocina antiinflamatoria sintetizada sobre todo por los monocitos su liberación se intensifica sobre todo por IFN e IL-1. Funciona como regulador de la retroalimentación negativa de la cascada inflamatoria. El aumento en los niveles plasmáticos de IL-10 también se relaciona con la mortalidad y la gravedad de la enfermedad después de una lesión traumática. Es probable que contribuya en forma significativa al estado inmunodeprimido subyacente durante la septicemia por la inhibición y anergia consecuente de los inmunocitos.

IL-12. Regulador de la inmunidad mediada por células, que se libera de los fagocitos activados. Estimula a los linfocitos para aumentar la secreción de IFN-γ con el estímulo concurrente de interleucina-18; también fomenta la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales y la diferenciación de las células T cooperadoras. A pesar de la evidencia de activación de las vías proinflamatoria y antiinflamatoria, la mayor parte de la evidencia sugiere que IL-12 contribuye a una respuesta proinflamatoria general.

IL-13. Tiene muchos de los mismos efectos inmunomoduladores que IL-4. IL-13 inhibe la liberación de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 de los monocitos, al tiempo que aumenta la secreción de antagonista de IL-1R. Es mediador de neutropenia, monocitopenia y leucopenia. Además inhibe la interacción de los leucocitos con las superficies endoteliales activadas. Similar a IL-4 e IL-10, tiene un efecto neto antiinflamatorio.

IL-15. Se sintetiza en muchos tipos celulares, incluidos macrófagos y músculo esquelético después de la administración de endotoxina. Actúa como un inhibidor potente de la apoptosis de linfocitos porque intensifica la expresión de moléculas antiapoptósicas, como Bcl-2.

IL-18. Se sintetiza sobre todo en los macrófagos. El nivel de IL-18 también se eleva en la septicemia. Activa NF-κB mediante una vía dependiente del gen para respuesta primaria de diferenciación mieloide (88) (MyD88), con liberación subsiguiente de mediador proinflamatorio. Un hecho interesante es que en un modelo murino de inflamación sistémica, se observó reversión de la disfunción ventricular izquierda con el bloqueo de IL-18, lo que sugiere que esta interleucina podría contribuir al compromiso hemodinámico durante el choque séptico.

INTERFERONES. Mediadores solubles que inhiben la replicación vírica mediante la activación de genes antivíricos específicos en las células infectadas. se clasifican en dos subtipos principales con base en la especificidad del receptor y la homología de la secuencia. Los interferones tipo I incluyen IFN-α, IFN-β e IFN-ω. Los interferones tipo I influyen en las respuestas inmunitarias de adaptación mediante la inducción de maduración de células dendríticas y por estimulación de la expresión de MHC clase I. Muchos de los efectos fisiológicos observados con los niveles altos de IL-12 e IL-18 están mediados por IFN-γ, que es un interferón tipo II secretado por linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales y células presentadoras de antígeno. En los macrófagos estimulados por IFN-γ se intensifica la

fagocitosis y la destrucción de microbios; también aumenta la liberación de radicales del oxígeno, en parte por una oxidasa fagocítica dependiente del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina. IFN-γ estimula a los macrófagos, por lo que contribuye a la lesión pulmonar aguda después de una cirugía mayor o traumatismo.

GM-CSF. Aumenta las líneas celulares de granulocitos y monocitos a partir de las células primordiales de la médula ósea hematopoyética. Aumentan con rapidez como respuesta a estímulos inflamatorios, como TNF. Inhibe la apoptosis de monocitos y neutrófilos, y aumenta la liberación de citocina de macrófagos. Potencia la liberación de superóxido de neutrófilos y la citotoxicidad de los monocitos.

HMGB1. La caja 1 del grupo de alta movilidad es un factor de transcripción del DNA que facilita la unión de complejos proteínicos reguladores con el DNA. Las células que secretan HMGB1 de manera activa incluyen macrófagos, linfocitos citolíticos naturales y enterocitos. Las células necróticas liberan HMGB1 en forma pasiva. Por tanto, HMGB1 solo o combinado con otras moléculas podría contribuir a la regulación de la inflamación después de la lesión hística. Los receptores para HMGB1 son receptores para productos finales de la glucosilación avanzada y el receptor similar a peaje-4. La unión induce una respuesta proinflamatoria mediante la activación de NF-κB.

VÍAS CELULARES DE SEÑALIZACIÓN

Receptores para proteínas G

Receptores transmembrana. Se unen con ligandos (p. ej., adrenalina, bradicinina, leucotrieno) y participan en la transducción de la señal durante la respuesta inflamatoria.

Los dos segundos mensajeros principales de la vía de proteínas G son: 1) cAMP y 2) calcio, que se libera del retículo endoplásmico. El aumento del cAMP activa la transcripción génica a través de la actividad de transductores de señales intracelulares como la proteína cinasa A. El aumento del calcio intracelular puede activar al transductor de señal intracelular fosfolipasa C.

La unión con GPR también induce la actividad de la proteína cinasa C, la cual estimula luego el NF-κB y otros factores de transcripción.

Canales iónicos activados por ligando (LGIC)

Receptores transmembrana permite la entrada rápida de iones (p. ej., sodio, calcio, potasio, cloro) y son cruciales para la transducción de señal de los neurotransmisores.

Cuando se une el ligando, los LGIC convierten de manera efectiva una señal química en una señal eléctrica. Ejemplo receptor nicotínico para acetilcolina.

Tirosina cinasas receptoras (RTK)

Receptores transmembrana que participan en la señalización celular para varios factores de crecimiento, incluidos el factor de crecimiento derivado de plaquetas, similar a la insulina, epidérmico y endotelial vascular. La activación de RTK es importante para la transcripción génica y para la proliferación celular, y es posible que influya en el desarrollo de muchos tipos de cáncer.

Señalización de cinasa Janus/transductores (JAK) y activadores de transcripción de señal.

Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que median la transducción de la señal de varias citocinas, incluidos IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-2 e IL-13. Las JAK se unen con las citocinas; las JAK activadas atraen y fosforilan moléculas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT). Las proteínas STAT activadas se dimerizan también y se trasladan

al núcleo, donde modulan la transcripción de genes determinados.

El sistema JAK/STAT es una vía rápida para la transducción de señales de la membrana al núcleo. La vía JAK/STAT se inhibe por la acción de la fosfatasa, por la exportación de las STAT fuera del núcleo y por la interacción de proteínas antagónicas.

Inhibidores de señales de las citosinas. (SOCS)

Las moléculas supresoras de la señalización de citosina son proteínas inducidas por la citosina que funcionan como circuito de retroalimentación negativa mediante la regulación en descenso de la vía JAK/STAT. Las SOCS ejercen un efecto inhibidor, en parte porque se

unen con JAK y compiten con STAT. La actividad deficiente de las SOCS podría volver a una célula hipersensible a ciertos estímulos, como las citosinas inflamatorias y hormonas del crecimiento.

Proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK)

Contribuyen a la señalización inflamatoria, así como a la regulación de la proliferación y muerte celulares. Las vías de MAPK incluyen etapas secuenciales de fosforilación de mediadores que conducen a la activación de efectores posteriores, incluida la cinasa N-terminal c-Jun

(JNK), proteína cinasa regulada por señal extracelular (ERK) y cinasa p38, con la modulación génica subsiguiente. La desfosforilación de mediadores de la vía MAPK inhibe su función.

JNK se activa por TNF e IL-1, y es un regulador de la apoptosis. En un modelo de isquemia y reperfusión, el bloqueo farmacológico de JNK se acompañó de disminución de la lesión pulmonar y secreción de TNF e IL-1. La cinasa p38 se activa como respuesta a endotoxinas, virus, IL-1, IL-2, IL-7, IL-17, IL-18 y TNF.

Factor nuclear κB (NF-κB)

Es un factor de transcripción con un papel central en la regulación de los productos génicos expresados después de estímulos inflamatorios. NF-κB está compuesto por dos p50 y p65. En estado de reposo, este factor se encuentra en el citosol, sobre todo por la unión del inhibidor de κB (I-κB). Como respuesta a un estímulo inflamatorio, como TNF, IL-1 o endotoxinas, una secuencia de reacciones de fosforilación de mediadores intracelulares conduce a la degradación de I-κB con la liberación consecuente de NF-κB. Cuando queda libre, NF-κB viaja al núcleo y promueve la expresión génica. También estimula la expresión génica para I-κB, lo que produce la regulación por retroalimentación negativa.

Receptores tipo Toll y CD14 (TLR)

Son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se activan por los PAMP y funcionan como efectores del sistema inmunitario innato, pertenecen a la superfamilia de IL-1. El reconocimiento de los inmunocitos por parte de LPS está mediado sobre todo por

TLR4. En contraste con TLR4, TLR2 reconoce a las PAMP de bacterias grampositivas, incluidas lipoproteínas, lipopéptidos, peptidoglucanos y modulina soluble en fenol de las especies Staphylococcus.

Como receptores para ligandos múltiples, los TLR también se unen con moléculas de patrón molecular relacionado con el daño (DAMP), que son productos celulares endógenos liberados durante periodos de estrés o lesión. Las DAMP incluyen productos como HMGB1, proteínas de choque térmico y ácido hialurónico. La activación inmunitaria innata por DAMP estimula la atracción de células inflamatorias al sitio de lesión y también induce la señalización proinflamatoria.

APOPTOSIS

Es un mecanismo organizado, dependiente de energía, para eliminar células viejas o disfuncionales sin promover una respuesta inflamatoria. Por el contrario, la necrosis celular produce una secuencia desorganizada de liberación de moléculas intracelulares con activación inmunitaria y respuesta inflamatoria subsiguientes.

La apoptosis procede por dos vías principales: la extrínseca y la intrínseca. La vía extrínseca se activa mediante la unión de receptores de muerte (Fas, TNFR), lo cual conduce a la atracción de proteína del dominio de muerte relacionada con Fas y la activación ulterior de la caspasa 3. Cuando se activan, las caspasas son efectoras de la señalización apoptósica porque fomentan la degradación organizada del DNA nuclear. La vía intrínseca procede a través de mediadores proteínicos (Bcl-2, promotor de muerte relacionado con Bcl-2, proteína X relacionada con Bcl-2, Bim) que influyen en la permeabilidad de la membrana mitocondrial. El aumento en la permeabilidad de la membrana conduce a la liberación del citocromo C mitocondrial, lo que al final activa la caspasa 3 y esto induce la apoptosis.

RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA POR CÉLULAS

Plaquetas. Son estructuras sin núcleo que contienen mitocondrias y mediadores de la coagulación y la señalización inflamatoria. Las plaquetas activadas en el sitio de lesión liberan mediadores inflamatorios que sirven como quimioatrayente principal para los neutrófilos y los monocitos La migración de las plaquetas y los neutrófilos a través del endotelio vascular ocurre en las tres horas siguientes a una lesión y se intensifica por la liberación de serotonina, factor activador de plaquetas y prostaglandina E2. Un rasgo distintivo de la respuesta séptica es la trombocitopenia,

Inmunidad por linfocitos. Los linfocitos son células inmunitarias circulantes, sobre todo células B, células T y linfocitos citolíticos naturales. Los linfocitos T cooperadores se clasifican en dos grandes grupos: TH1 y TH2. Las células TH1 favorecen las respuestas inmunitarias celulares y secretan IFN-γ, IL-2 e IL-12, este es crucial en la defensa contra patógenos bacterianos, mientras que las células TH2 favorecen las respuestas humorales y producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-

9, IL-10 e IL-13, y en enfermedades graves inducidas por traumatismos o septicemia predominan las respuestas de estas citocinas.

Eosinófilos. Son inmunocitos cuyas funciones principales son antihelmínticas. Se encuentran sobre todo en tejidos como los pulmones y tubo digestivo, lo cual sugiere que tienen participación en la vigilancia inmunitaria. Induce la liberación de mediadores tóxicos, incluidas especies reactivas del oxígeno, histamina y peroxidasa.

Mastocitos. Son importantes en la respuesta primaria a la lesión porque se localizan en los tejidos. La liberación de TNF de los mastocitos es crucial para la atracción de neutrófilos y la eliminación de patógenos. Se cree que son importantes en la señalización conjunta para las células efectoras del sistema inmunitario mediante la liberación de IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-14, además de factor inhibidor de la migración de macrófagos

Monocitos. Son fagocitos mononucleares que circulan en la sangre y pueden diferenciarse en macrófagos, osteoclastos y células dendríticas cuando migran a los tejidos. Durante la septicemia, los macrófagos experimentan reprogramación fenotípica marcada por la disminución del antígeno DR leucocítico humano de superficie (un receptor crucial para la presentación de antígenos), lo cual también podría contribuir al trastorno inmunitario durante la septicemia.

Neutrófilos. Las primeras células que llegan a los sitios de infección y lesión, y por tanto, son mediadores potentes de la inflamación aguda. Los mediadores quimiotácticos provenientes de un sitio de lesión inducen la adhesión de los neutrófilos en el endotelio vascular y fomentan la migración celular final al tejido lesionado. Son capaces de fagocitar, liberar enzimas líticas y generar grandes cantidades de especies reactivas del oxígeno.