Síntesis de nuevas 5-hidroxiimidazo[1,2-a]pirimidinas N-

alquilsustituidas

Delascar Camargo Torres, Qco.

Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de Magister en Química

Director: Jaime Antonio Portilla Salinas, Dr. Sc.

Palabras clave: imidazo[1,2-a]pirimidinas, pirimidinas, microondas, N-alquilación, sonoquímica.

Universidad de los Andes - Facultad de Ciencias Departamento de Química - Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos

Bogotá, Diciembre 1 de 2014

Lista de abreviaturas

ADN Ácido desoxirribonucleico

ARN Ácido ribonucleico

CC Cromatografía de columna

CCD Cromatografía de capa delgada

DBU 1,8-Diazbiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1,2-dicloroetano

DCM Diclorometano

DMF Dimetilformamida

EtOH Etanol

h Horas

HMBC Espectroscopia de Correlación Heteronuclear de Múltiples Enlaces

HOMO High Occupied Molecular Orbital

HSQC Coherencia Heteronuclear Cuántica Simple

IR Infrarrojo

LUMO Low Unoccupied Molecular Orbital

RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear Protónica

RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13

min Minutos

MW Microondas(MicroWave)

Ph Radical fenilo

t.a. Temperatura ambiente

TFA Ácido trifluoroacético

Ts Radical tosilo

Tabla de contenido

1. Justificación 1

2. Marco Teórico 1

2.1. Pirimidinas 1

2.2. imidazo[1,2-a]pirimidinas 4

2.3. Métodos no convencionales de calentamiento 7

2.3.1. Sonoquímica 7

2.3.2. Reacciones asistidas por microondas 9

3. Planteamiento del problema 12

4. Metodología 13

4.1. Consecución de los materiales de partida 13

4.2. Síntesis del núcleo imidazo[1,2-a]pirimidina 13

4.3. O-alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas 13

4.4. Funcionalización del núcleo imidazo[1,2-a]pirimidinas 14

5. Objetivos 15

5.1. Objetivo General 15

5.2. Objetivos específicos 15

6. Resultados y discusión 15

6.1 Síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas 15

6.2 Estudio de la alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas 17

6.3 Bromación de las las imidazo[1,2-a]pirimidinas 22

7. Conclusiones 25

8. Perspectivas 25

9. Procedimiento Experimental 26

10. Bibliografía 31

11. Anexos 33

Resumen

Las imidazo[1,2-a]pirimidinas son moléculas con potenciales aplicaciones farmacológicas debido a

que son análogos sintéticos de las purinas, además que pueden servir como núcleo básico en el

diseño de materiales orgánicos. Sin embargo, casi no existen reportes de la síntesis de 5-

hidroxiimidazo[1,2-a]pirimidinas especialmente porque tanto sus precursores como los mismos

productos poseen una solubilidad muy baja que afecta su reactividad en disolución.

En este trabajo se propuso la síntesis de nuevas 5-hidroxiimidazo[1,2-a]pirimidinas N-

alquilsustituidas y su funcionalización con el uso de metodologías no convencionales de

calentamiento para disminuir los tiempos de reacción, el uso de reactivos tóxicos y el número de

etapas para el proceso respecto de métodos análogos ya reportados.

La síntesis propuesta se ejecuto casi en su totalidad logrando obtener imidazo[1,2-a]pirimidinas

funcionalizadas, que permitirán la síntesis de moléculas de mayor complejidad estructural. En el

trabajo se sintetizaron un total de 18 compuestos (más 5 α-bromoacetofenonas precursoras), de

los cuales 5 corresponde a las 5-hidroxiimidazo[1,2-a]pirimidinas previamente reportadas con

métodos tradicionales de reflujo, pero sin un análisis estructural detallado; mientras que 12 de estos

productos aun no se encuentran reportados en la literatura y el número 18 resulto ser un producto

de hidrólisis inesperado también previamente reportado.

Así, 17 compuestos contienen el núcleo imidazo[1,2-a]pirimidínico y fueron sintetizados utilizando

metodologías no convencionales para inducir el proceso, tales como radiación de ultrasonido y de

microondas. De este modo, se logró llegar hasta los derivados bromados de este heterociclo, por lo

que partiendo de estos nuevos precursores se podrían llegara a obtener compuestos con

configuración π-extendida vía reacciones de acoplamiento carbono-carbono.

1

1. Justificación

Las imidazo[1,2-a]pirimidinas son análogos sintéticos de las purinas, por lo que se han destacado

en el desarrollo de compuestos con marcada actividad biológica y se conocen un gran número de

procedimientos sintéticos en los que se describe la obtención de este tipo de estructuras

nitrogenadas y de sistemas análogos. Algunos de estos compuestos ya están siendo probados en

animales y se ha encontrado que poseen propiedades antinflamatorias y analgesicas.1

De otro lado, es posible extender la conjugación de electrones π en estos heterociclos para favorecer

la transferencia de carga entre los sustituyentes introducidos y el centro heteroaromático. Esta

característica se logra utilizando síntesis orgánica, mediante la introducción de grupos sustituyentes

aromáticos, vinílicos y acetilénicos, ya que la presencia de orbitales pz adyacentes en esta

funcionalidad, facilita la superposición de orbitales atómicos que generan orbitales moleculares de

gran extensión. Ahora bien, para mejorar la transferencia de carga sobresalen las estructuras

heteroaromáticas nitrogenadas, dado que el tamaño y electronegatividad del nitrógeno generan

una distribución de carga diferencial y cambios en la polarizabilidad de la estructura, lo que potencia

una transferencia de carga más efectiva favoreciendo el efecto push-pull dentro del sistema π-

extendido, además de que los pares libres del nitrógeno tienden a favorecer el rendimiento cuántico

en los sistemas que lo contienen.2

2. Marco Teórico

Para poder razonar de la mejor manera este trabajo de investigación, es conveniente hacer una

revisión general sobre las estructuras heterocíclicas que se trabajaron y sobre algunas de las

reacciones que sirven para extender la conjugación en los nuevos compuestos. Por lo tanto, en esta

sección se hará mención a compuestos heterocíclicos tipo pirimidinas, hidroxipirimidinas e

imidazo[1,2-a]pirimidinas, además que se describirá el uso de métodos alternativos para inducir una

reacción química como los son la radiación por ultrasonido y de microondas.

2.1. Pirimidinas y su uso en síntesis

La pirimidina es un compuesto heteroaromático de seis eslabones con dos heteroátomos de

nitrógeno en las posiciones 1,3. Esta estructura hace parte de las bases nitrogenadas presentes en

los ácidos nucleicos, por lo que compuestos conteniendo el anillo de pirimidina son de amplio

estudio desde el punto de vista sintético, biológico y fisicoquímico.2 Las correspondientes bases

nitrogenadas se dividen en dos grupos, las pirimidinas y las purinas (imidazo[4,5-d]pirimidinas). La

citosina, adenina y guanina se encuentran tanto en el ADN como en el ARN. La diferencia radica en

el azúcar (el ARN contiene ribosa y el ADN deoxiribosa) y en la cuarta base, debido a que el ADN

posee timina, mientras que en el ARN se encuentra el uracilo (Figura 1).3

2

Figura 1. Bases nitrogenadas presentes en los ácidos nucleicos

Debido al marcado efecto biológico que presentan las pirimidinas, una gran parte de sus derivados

han sido estudiados como agentes anticancerígenos o antimicrobianos. Algunas fluoropirimidinas

han sido utilizadas para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, el Adrucil (5-fluorouracilo) fue uno

de los primeros tratamientos utilizados y más recientemente la Capecitabina que se usa en el

tratamiento del cáncer de colon estadio III, cáncer de mama y cáncer gástrico (Figura 2).4

Figura 2. Capecitabina

Cabe destacar que entre los agentes anticancerígenos también se encuentran derivados de

nucleótidos, pero su actividad reside en la estructura del azúcar y no en la del anillo de pirimidina.4

Algunas pirimidinas sustituidas se destacan como precursores de sistemas fusionados, que son

estructuras privilegiadas en química medicinal.5 Uno de los derivados con posible propiedad

farmacológica es la benzo[f]pirimido[4,5-b]-1,4-diazocina 2 que fue sintetizados por Che, X et. al.

(Esquema 1) a partir de la 5,6-diaminopirimidinas 1.6

Esquema 1. Síntesis de benzo[f]pirimido[4,5-b]-1,4-diazocina 2

También es posible sintetizar imidazo[1,5-a]pirimidinas, cuyo núcleo estructural también hace parte

de compuestos con interés farmacológico. Un ejemplo interesante es el reportado por Katagiri et

al. donde se obtuvo el derivado 4 a partir de la 4-cloropirimidina 3 (Esquema 2).7

3

Esquema 2. Síntesis de 2-cloro-6-isopropil-4-metilimidazo[1,5-a]pirimidina 4

También se pueden obtener estructuras más complejas a partir de pirimidinas. Recientemente se

reportó la síntesis de la benzo[4,5]imizado[1,2-a]pirimidina 7 a partir de 2-aminopirimidina 5 y

quinona 6, cuya estructura es un precursor de compuestos con posible actividad antinflamatoria y

analgésica (Esquema 3).8

Esquema 3. Síntesis de benzo[4,5]imizado[1,2-a]pirimidina 7

Barnett et al. sintetizó el derivado pirrolo[2,3-d]pirimidínico 10 a partir de la 2,6-diaminopirimidona

8 (ver Esquema 4). El derivado 10 es un precursor del agente anticancerígeno AlimtaTM (LY231514,

Figura 3) que en la fase II de ensayos clínicos ha revelado muy buena actividad frente al cáncer de

recto, pulmón y seno.9

Esquema 4. Síntesis de pirrolo[2,3-d]pirimidina 10

El rendimiento de la síntesis del compuesto 10 (Esquema 4) es bastante bueno, pero no se logró

mejorar la conversión porque la 2,6-diaminopirimidona 8 resultó ser bastante insoluble bajo las

condiciones trabajadas. En general las pirimidonas tienen el inconveniente de escasa solubilidad,

además que presentan temperaturas de fusión muy elevadas (incluso por encima de 300°C), lo que

hace que algunos investigadores las nombren como ‘rocas’.

Figura 3. Estructura de AlimtaTM

4

La ‘naturaleza’ de las pirimidonas se explica con el efecto de la alta polaridad que tiene el grupo

amida presente en el tautómero que predomina (Figura 4).10

Figura 4. Tautomería y resonancia de 4-hidroxipirimidina

Este hecho además de explicar su baja solubilidad, también explica su baja reactividad para

reacciones en disolución, razón por la cual las hidroxipirimidinas no son corrientemente estudiadas

en grupos de investigación especializados.

Como se ha mostrado en este sección, las pirimidinas son compuestos muy versátiles a la hora de

ser usados como materiales de partida para la síntesis de heterociclos fusionados. Dentro de estos

existe un grupo especial al que le dedicaremos la siguiente sección, las imidazo[1,2-a]pirimidinas,

también derivados pirimidínicos con propiedades y características que se discutirán con más

profundidad.

2.2. Imidazo[1,2-a]pirimidinas

Las imidazo[1,2-a]pirimidinas son análogos sintéticos de purinas, pero éstos compuestos solo

poseen tres átomos de nitrógeno en su estructura básica a diferencia de los cuatro que tienen las

purinas, debido a que las imidazo[1,2-a]pirimidinas comparten un átomo de nitrógeno en la fusión

del anillo de imidazol y de pirimidina (Figura 5). El heterociclo fusionado posee propiedades

heteroaromáticas, pero al analizar por separado los componentes de la estructura, es claro que el

anillo de pirimidina no posee aromaticidad.10

Figura 5. Numeración de imidazo[1,2-a]pirimidinas

En la literatura actual existen reportes sobre la síntesis de estos heterociclos fusionados a partir de

2-aminopirimidinas. Por ejemplo Groebke et al. en 1998 sintetizó una imidazo[1,2-a]pirimidina 14

(Esquema 5) en una reacción tricomponente a partir de 2-aminopirimidina 11, 2-fenilacetonitrilo 12

y 4-metoxibenzaldehido 13.11

Esquema 5. Síntesis de N-benzil-2-(p-tolilamino)imidazo[1,2-a]pirimidina 14

5

El método más común es utilizando compuestos carbonílicos α-bromados y 2-aminopirimidinas, tal

como el trabajo reportado por O’Connor et al. en 2010 (Esquema 6), quienes hicieron la reacción a

reflujo en etanol a partir de 11 y α-bromo-2-metoxiacetofenona 15 para obtener la imidazo[1,2-

a]pirimidina con un rendimiento del 92%.12

O

Br

O

N

N NH2

+

11

Etanol , reflujo

92%N

NN

O

15 16

Esquema 6. Sintesis de 2-(2-metoxifenil)imizado[1,2-a]pirimidina 16

Por otro lado, casi no existen reportes sobre la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas a partir de

hidroxipirimidinas. El más reciente es el reportado por Laneri et. al. (Esquema 7) que muestra la

reacción entre 2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17 con α-bromoacetofenona 18a que conlleva

a la formación de un sistema de mayor conjugación debido a la presencia de un sustituyente

aromático en el 1,2-bielectrófilo 18.13

Esquema 7. Síntesis de 2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina 19a a partir de 2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17

La 2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17 es un sólido blanco que funde a más de 300°C y se

prepara a partir de guanidina 20 y acetoacetato de etilo 21 en una reacción que se lleva a cabo a

reflujo en etanol (Esquema 8).14

Esquema 8. Síntesis de 2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17

Una reacción que se puede llevar a cabo con el objetivo de mejorar la solubilidad de la pirimidina

17 o de los derivado como 19 en disolventes orgánicos, es la alquilación de su grupo hidroxilo para

formar un alcoxiderivado. De esta reacción se encuentran muchas referencias, pero muy pocas

sobre esta pirimidina 17 que tiene el efecto de la tautomería que se citó previamente en la figura 4.

En el esquema 9 se observa la metilación de la 3-hidroxipiridina 6 (sin efecto de tautomería), la cual

se hizo con yodometano en presencia de carbonato de potasio y dimetilformamida como

disolvente.7

6

Esquema 9. Alquilación de un grupo hidroxilo en un anillo desactivado

El tratamiento de la hidroxipirimidina 17 con POCl3 conlleva al a formación de 2-amino-4-cloro-6-

metilpirimidina 25 (Esquema 10), la cual contiene el átomo de cloro que es un grupo de fácil

desplazamiento por la introducción del grupo alcoxilo y la consecuente formación del alcoxiderivado

correspondiente.14

Esquema 10. Síntesis de 2-amino-4-Cloro-6-metilpirimidina 25

Cosimelli et al. realizó la O-alquilación de una hidroxipirimidina con 2-metil-1-yodopropano y

carbonato de potasio en DMF a reflujo por 2h. El resultado es el alcoxiderivado con un rendimiento

de 57% .15

Esquema 11. O-alquilación de 28 para producir 2-(tiobencilo)-6-isobutoxipirimidin-4-amina 29.

En cuanto a la O-alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidina solo se encuentra una referencia: el

trabajo de Laneri et al. el cual sigue una ruta parecida a la mostrada en el esquema 10. Primero la

cloración con POCl3, método usual para obtener cloropirimidinas a partir de la correspondiente

pirimidona, y por último se hace reaccionar con metóxido de sodio durante 13 horas para obtener

el alcoxiderivado 34 (Esquema 12).13

N

NN

OH

Ph

N

NN

Cl

Ph

N

NN

O

PhPOCl3

2.5 h, 40%

CH3ONa/ref lujo

CH3OH, 13h, 92%

19 30 31

Esquema 12. O-alquilación de la imidazo[1,2-a]pirimidina 19 en dos pasos: rendimiento total 36.8%

También se encuentra que, bajo condiciones similares, es posible realizar una N-alquilación sobre el

núcleo pirazolo[1,5-a]pirimidona como la síntesis reportada por Senga et al. usando yoduro de

metilo como agente alquilante y carbonato de potasio como base (Esquema 13).16

7

Esquema 13. N-alquilación de 32 para producir la 4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidi-7-ona 34.

Debido a lo anterior es importante revisar las condiciones y realizar un análisis cuidado y exhaustivo

en el proceso de elucidación estructural, pues hay que considerar ambas posibilidades al momento

de realizar una alquilación sobre un núcleo de imidazo[1,2-a]pirimidona.

2.3. Métodos no convencionales de calentamiento

En un sentido general, la química es el estudio de la interacción entre materia y energía: las

reacciones químicas requieren de energía de cualquier tipo para que ocurran, pues la química se

detiene cuando nos aproximamos al cero absoluto. De una forma importante, las propiedades de

una fuente de energía específica determinan el curso de la reacción. El calentamiento continúa

siendo la fuente primaria para estimular una reacción que procede lentamente en condiciones de

ambiente normales, pero existen otras técnicas como fotoquímica, ultrasonido, altas presiones,

plasma o microondas, que también pueden ser usadas. Las ventajas de este tipo de calentamiento

no convencional son: diminución en tiempos de reacción, mejor rendimiento en reacciones, química

más verde, etc. A continuación se profundizará en los métodos de sonoquímica y microondas.17

2.3.1. Sonoquímica

La sonoquímica es el estudio del uso de ultrasonido como fuente de energía en una reacción

química. La irradiación por ultrasonido se diferencia de otras fuentes de activación de una reacción

química en duración, presión y energía por molécula (Figura 6).17

Figura 6. Diferentes formas de irradiar una reacción química. Los tres ejes representan la duración de interacción,

presión y energía por molécula

8

Los efectos químicos de la radiación por ultrasonido no vienen de una interacción directa con las

moléculas sino de la cavitación acústica: la formación, crecimiento y colapso de las burbujas en un

líquido. En este caso, la cavitación sirve como la forma en que se difunde la energía del sonido. El

colapso de las burbujas producido por la cavitación genera altas temperaturas y presiones locales

en un tiempo muy corto.18 La temperatura en estos casos puede llegar a alcanzar los 5000°C

mientras la presión se puede acercar a las 500atm, además de una velocidad de enfriamiento mayor

a 109K/s. Para que se dimensione el poder de esta técnica se puede decir que en un reactor de

ultrasonido se puede alcanzar la temperatura de la superficie del sol, la presión de sitios profundos

del océano y una velocidad de enfriamiento de un metal fundido que entra en contacto con helio

líquido en la superficie.

Es evidente que la forma de interacción varía si el sistema es liquido-líquido a si es líquido-sólido. En

el caso de la interacción del ultrasonido con sistemas líquido-sólido se presentan dos mecanismos

para explicar la interacción: daño por oda de choque o impacto por formación de microjets. La poca

simetría de la interface genera una deformación del sistema durante el colapso. Esta deformación

genera más deformaciones que producen un flujo de líquido en la superficie de cada cavidad con

velocidades superiores a los 100 m/s (Figura 7).19 El segundo mecanismo de daño en la superficie

por cavitación inducida se genera por ondas de choque creadas por el colapso de burbujas en el

líquido. Sin importar el mecanismo que ocurra en la superficie la irradiación por ultrasonido genera

erosión en las superficies sólidas que quedan expuestas y con temperaturas altas.

Figura 7. Cavitaciones cerca a la interface líquido-sólido. Secuencia de cavitaciones cerca de una superficie sólida que

muestra la formación de un microjet y su impacto. 75000 cuadros/s con un tamaño de cuadro de 7.2 x 4.6 mm2.18

Las distorsiones en microjets en el colapso de las burbujas depende mucho más del tamaño de la

superficie que del tamaño de la burbuja. Por ejemplo, con sólidos cuyo tamaño de partícula es

menor a 200�� no puede ocurrir formación del jet con frecuencias inferiores a 20kHz. Para el caso

anterior, por el contrario, las ondas de choque creadas por cavitación pueden producir una

velocidad de colisión entre partículas muy alta. Se ha encontrado que los flujos turbulentos y las

ondas de choque pueden llevar a la interacción de partículas de metales con tan alta velocidad que

inducen un cambio de fase en el punto de colisión.20

9

Una de las reacciones más importantes en química orgánica es la reacción de Diels-Alder. En el

esquema 14 se observan la diferencia de condiciones entre el calentamiento convencional u el uso

de ultrasonido. La mayor diferencia se encuentra en el tiempo de reacción pues pasa de 35 horas a

3.5 horas con un aumento de rendimiento de 77.9 a 97.3%.

Esquema 14. Comparación entre una reacción de Diels-Alder por calentamiento convencional y utilizando ultrasonido

En GICOBIORG se trabajó con la síntesis asistida por ultrasonido para sintetizar una librería de

indenopirazolopiridinas 41 con buenos rendimientos (53-75%), en una reacción tricomponente en

etanol durante 2 horas a 80°C (Esquema 15).21

Esquema 15. Síntesis de indenopirazolopiridinas asistida por ultrasonido.

Por otro lado, los compuestos 41 también fueron sintetizados por radiación de microondas, otro

método no convencional de activar reacciones químicas. La reacción se llevó a cabo durante 10

minutos a 80°C con agua como disolvente y rendimientos muy cercanos e incluso mayores a los

reportados en ultrasonido.21

2.3.2. Reacciones asistidas por microondas

La radiación por microondas es una alternativa al método convencional de calentamiento, ya que

aprovecha la capacidad de algunos compuestos de transformar energía electromagnética en calor.

La longitud de onda de la radiación por microondas permite que gran parte del material irradiado

se caliente de forma simultánea sin un gran gradiente de temperatura (Figura 8). Además el

calentamiento depende de las propiedades dieléctricas del material, el calor especifico, emisividad,

geometría, volumen, masa y la fuerza del campo aplicado. Esta forma de calentamiento solo se

puede lograr usando ondas electromagnéticas en la región de microondas y radiofrecuencia ya que

la profundidad de penetración de otro tipo de ondas electromagnéticas, como por ejemplo el

infrarrojo, es muy baja además de la conductividad térmica como factor limitante.22

10

Figura 8. Gradientes de temperatura calentado de forma tradicional (a) o por radiación de microondas (b).

La radiación de microondas consiste de ondas electromagnéticas con longitud de onda (�) entre 1

cm y 1 metro. Todos los equipos de microondas funcionan con una � = 12.2 � para evitar

interferencias con las frecuencias de radio. Ahora bien, si se usa la relación de Planck:

� = ℎ/� (1)

Siendo ℎ = 6.62�10��� �� la constante de planck y ≈ 3�10��/� la velocidad de la luz en el vacío;

se tiene que:

� ≈ ��.������� !"#$�%&'()* +

��.�����,- (2) � ≈ 1.63�10���� ≈ 1.02�10�./0 (3)

Esta energía es muy baja para inducir una reacción química, inclusive es más baja que la energía del

movimiento Bowniano. De este modo, la absorción de las ondas de microondas se relaciona

principalmente con interacciones electromagnéticas que ocurren en moléculas polares y aumenta

conforme aumenta la polaridad de las moléculas. Las reacciones asistidas por microondas dependen

de la eficiencia de las moléculas con las ondas mediante el efecto de calentamiento dieléctrico. Este

fenómeno depende de la capacidad de los compuestos de absorber la radiación de microondas y

convertirla en calor, donde el componente eléctrico del campo electromagnético es decisivo, pues

depende del factor de perdida dieléctrica (1′′) y la constante dieléctrica (1′). La constante dieléctrica

representa la habilidad de absorber la radiación de microondas, mientras el factor de perdida

dieléctrica representa la habilidad de transformar esta energía en calor; por lo tanto, un coeficiente

de dispersión alto (tan 6 = 177/1′) da como resultado una gran suceptibilidad a la radiación por

microondas. La irradiación de moléculas polares a las frecuencias de la radiación por microondas

resulta en la orientación de dipolos o iones con el campo aplicado (Figura 9).22

(a) (b) (c)

Figura 9. Efecto del campo eléctrico aplicado a dipolos eléctricos. (a) Sin campo eléctrico, (b) Sometidos a un campo

eléctrico constante y (c) sometidos a un campo eléctrico alternante de alta frecuencia22

Se puede entonces distinguir dos efectos:

a. Efectos polares electrostáticos: Interacciones tipo dipolo-dipolo entre las moléculas polares y las

cargas del campo eléctrico (Figura 9b). este fenómeno puede ser el origen de los fenómenos no

11

térmicos que afectan las reacciones asistidas por microondas. En general se pueden determinar

tres efectos no térmicos:

-Aumento en el factor pre exponencial, A, en la ecuación de Arrhenius (8 = 9/�:(<=‡/?@)) el

cual representa la probabilidad de choques entre moléculas. Este coeficiente puede ser influido

por la orientación de moléculas polares que estén involucradas en la reacción y de su frecuencia

de vibración, las dos afectadas por la radiación de microondas (Figura 10).23

Figura 10. Grafica de la cinética de una reacción (de primer orden) activada por microondas y de forma convencional. Se

observa el cambio en el factor pre-exponencial (punto de corte en el eje y es ln A) y de la energía de activación (la

pendiente de la recta es <=‡/?)

-Efecto de altas temperaturas localizadas tal y como está postulado para explicar la sonoquímica,

la activación por microondas puede producir puntos locales con altas temperaturas como

resultado del decaimiento dieléctrico a escala molecular. Además, a un nivel macroscópico,

también puede suceder que las altas temperaturas alcanzadas durante la radiación por

microondas no estén distribuidas de forma homogénea.

-Disminución de la energía de activación, <=‡, que es el efecto principal. Cuando se considera la

contribución de la entalpia y de la entropía al valor de <=‡ (<=‡ = ∆C‡ − @∆E‡), se puede

deducir que el valor del término entrópico puede disminuir en una reacción inducida por

microondas (Figura 11), pues es más organizada cuando se le compara con el método de

calentamiento convencional debido a la polarización del dipolo.24

Figura 11. Estabilización relativa de GS (estado base) y TS (estado de transición) y su efecto en <=‡.

b. Efectos térmicos (calentamiento dieléctrico) resulta de la tendencia de los dipolos de seguir la

inversión del campo eléctrico alternante e induce una disipación de energía en forma de calor a

través de la fricción y de la perdida dieléctrica (Figura 9c). Esta energía de disipación desde el

centro del material permite una mejor distribución de temperatura comparada con el método

12

tradicional. Fenómenos térmicos clásicos como conducción, convección, radiación entre otros

solo juegan un papel secundario en el posterior equilibrio de temperatura.22

Existen muchos reportes de reacciones asistidas por microondas, entre los cuales una gran parte

corresponde a la síntesis de estructuras heterocíclicas nitrogenadas. En el grupo de investigación en

el que se llevó a cabo este trabajo se viene realizado la síntesis de una buena cantidad de estructuras

heterocíclicas basadas en el anillo de pirazol.21,25

3. Planteamiento del problema

Teniendo en cuenta lo mencionado sobre la importancia del anillo pirimidínico, la de sus derivados

fusionados y sobre las ventajas de los métodos no convencionales de calentamiento, se propone

una ruta para sintetizar 2-aril-5-hidróxi-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidinas (del tipo 19) a partir de la

2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17 (ver Esquema 7), y luego una reacción de alquilación que

permita obtener derivados de buena solubilidad con el fin de utilizarlos como posibles precursores

para introducirles funcionalidad que sirva para obtener nuevos derivados de potencial aplicación

biológica y de potencial uso para el diseño de nuevos materiales orgánicos (Figura 12). El principal

problema de investigación es descubrir las condiciones de reacción para obtener buenos

rendimientos a pesar de la muy baja solubilidad de los precursores, para ello se pueden utilizar

metodologías no convencionales de calentamiento para inducir reacciones orgánicas.

Figura 12. Imidazo[1,2-a]pirimidinas base del proyecto. R: H, OMe, Br, Cl, NO2; R1: CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3

13

4. Metodología

Este trabajo se dividirá en cuatro partes importantes:

1) Síntesis y consecución de reactivos. La pirimidina 17 y α-bromoacetofenonas.

2) Síntesis de 5-hidróxi-imidazo[1,2-a]pirimidinas

3) Alquilación de las 5-hidróxi-imidazo[1,2-a]pirimidinas.

4) Funcionalización de los compuestos alquilados.

4.1. Consecución de los materiales de partida

Tanto la 2-amino-4-hidroxi-6-metilpirimidina 17 como las cetonas aromáticas se adquirieron de

diferentes fuentes comerciales y se usaron sin previa purificación. La reacciones se siguieron por

CCD (cromatofolios alugram Sil G/UV245). Para la obtención de α-bromoacetofenonas se siguió un

procedimiento ya trabajado en GICOBIORG (Esquema 16).26

Esquema 16. Síntesis de las α-brooacetofenonas 18. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br

4.2. Síntesis del núcleo imidazo[1,2-a]pirimidina

Para la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas se planea el uso de microondas, pues este método

disminuye los tiempos de reacción, se puede usar menor proporción de disolvente para favorecer

la extracción y purificación de los productos, incluso se pueden llevar a cabo reacciones en ausencia

de disolvente que han demostrado ser efectivas. Además, el método se puede generalizar para

utilizar algunos sustratos que aún no se han reportado para este tipo de reacción (Esquema 17).

Esquema 17. Síntesis de 5-hidróxi-imidazo[1,2-a]pirimidinas. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br

4.3. Alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas

Es necesario realizar la alquilación de la imizado[1,2-a]pirimidina 19 para favorecer su solubilidad,

lo cual es el principal problema en este trabajo. Para este fin se proponen dos alternativas, la

primera es la N-alquilación (Esquema 18).

14

Esquema 18. N-alquilación directa de la imizado[1,2-a]pirimidina 19. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br; R’: CH2CH3, CH2CH2CH3

La segunda opción es hacer una O-alquilación de 19 para obtener 44’ formando un grupo alcoxilo

(Esquema 19).16

Esquema 19. Método alternativo para obtener el compuesto O-alquilado. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br; R’: CH2CH3, CH2CH2CH3

4.4. Funcionalización del núcleo imidazo[1,2-a]pirimidinas

Para obtener precursores de posibles compuestos con propiedades optoelectrónicas es necesario

funcionalizar el núcleo de imidazo[1,2-a]pirimidina 44. En este caso, funciona de manera similar si

el compuesto es N-alquilado u O-alquilado. Lo mejor en este caso es halogenar las

imidazopirimidinas según un protocolo análogo al que utiliza Li, A. et al. con NBS o el usado por

Saldabol et. al. con bromo líquido (Esquema 20).28,29

Esquema 20. Halogenación de la imidazopirimidinas 44. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br; R’: CH2CH3, CH2CH2CH3

15

5. Objetivos

5.1. General

Sintetizar y caracterizar imidazo[1,2-a]pirimidinas funcionalizadas.

5.2. Específicos

� Sintetizar el núcleo 5-hidroxi-imidazo[1,2-a]pirimidina.

� Realizar un estudio de la O-alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas obtenidas.

� Funcionalizar las imidazo[1,2-a]pirimidinas con el fin de obtener precursores de posibles

compuestos con propiedades optoelectrónicas.

� Caracterizar todos los compuestos con técnicas de análisis estructural conocidas (UV-vis, IR,

RMN y espectrometría de masas).

6. Resultados y discusión

En este capítulo se analizan los resultados de las reacciones llevadas a cabo en este estudio. De este

modo, se muestran los resultados de la síntesis del núcleo imidazo[1,2-a]pirimidina, del estudio de

la O-alquilación y bromación del núcleo heterocíclico. Además se muestra la elucidación estructural

de algunos productos representativos usando análisis de RMN 1H y 13C, y espectrometría de masas.

Las condiciones de reacción optimizadas y la caracterización de todos los productos obtenidos se

encuentran en la sección experimental.

6.1. Síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas

La primera parte del trabajo consistió en la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas 19a-e (Esquema

19). Se realizaron modificaciones (Tabla 1) para intentar obtener el compuesto 19a con la mayor

conversión de pirimidina 17, para ello se utilizó α-bromoacetofenona 18a (R = H) como modelo de

estudio de reacción. En el proceso se utilizaron reacciones en ausencia de disolvente pero en ningún

caso se observó formación de producto, sin embargo, se notaba claramente la descomposición de

los reactivos, lo cual llevó a descartar este método para continuar con el estudio de la reacción en

dimetilformamida, tal como el trabajo reportado por Laneri.13 De este modo, se encontraron las

siguientes condiciones óptimas para esta reacción: 150W, 25 minutos, 185°C (Tabla 1, Esquema 21).

16

Tabla 1. Condiciones para la síntesis en DMF de la imidazo[1,2-a]pirimidina 19a. MW, 150W

Ensayo Temperatura (°C) Tiempo (min) Rendimiento (%)

1 150 5 --

2 150 10 --

3 150 15 --

4 170 10 --

5 170 20 40

6 185 15 50

7 185 20 70

8 185 25 83

Una vez encontradas las condiciones óptimas para la formación de la imidazo[1,5-a]pirimidina 19a,

se llevó a cabo la síntesis de los derivados 19b-e bajo las mismas condiciones ya establecidas. De

este modo, se sintetizó la serie de productos con rendimientos relativamente altos. Aunque la

solubilidad de los productos 19a-e es mejor respecto de la pirimidina 17, aún sigue siendo muy baja

para favorecer su reactividad. Los productos fueron aislados y sus estructuras se confirmaron por

análisis espectroscópico (IR, RMN 1H y 13C) y por espectrometría de masas (Esquema 21).

19 R Rendimiento (%)

a H 83

b Cl 80

c Br 80

d NO2 75

e OMe 85

Esquema 21. Síntesis de las imidazo[1,2-a]pirimidinas 19a-e

Para la discusión de los espectros de RMN se tomó el compuesto 19c como referencia. En el espectro

RMN 1H del 5-hidroxi-7-metil-2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina 19c (Figura 13) se observa

las siguientes señales: un singlete en 12,82 ppm que corresponde al protón del OH, un singlete a

8,11 ppm correspondiente al CH del fragmento imidazol, en 7,85 y 7,59 ppm aparecen dos dobletes

(J = 7,7 Hz) que corresponden a los protones orto y meta respectivamente, en 5,65 ppm se encuentra

un singlete que se le asigna al CH del anillo pirimidinico y finalmente aparece un singlete en 2,31

ppm que corresponde al grupo CH3. La asignación completa de las señales para el espectro de RMN 13C (Figura 14) se hizo con ayuda de espectros bidimensionales de HSQC y HMBC (ver Anexos).

17

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

3.152.221.29 1.12 0.68

TMS

7-CH3

DMSO-d6

H-6H-m

H-o

H-3

OH

0.0

0

2.2

92.5

0

3.3

4

5.6

3

7.5

8

7.6

0

7.8

4

7.8

68.1

1

12.8

2

8.0 7.5ppm

2.22 2.141.11

H-mH-oH-3

7.5

8

7.6

0

7.8

4

7.8

6

8.1

1Figura

13. Espectro RMN 1H (400MHz, DMSO) para el compuesto 19c

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

C5 C7 C8a C2

Cp

Cm

Co

CiC3

C6

DMSO-d6

CH3

15

7.0

1

15

2.2

5

14

3.7

0

13

7.7

0

13

1.7

2 13

1.5

5

12

7.1

5

12

0.6

5

10

4.2

2

95

.00

39

.50

19

.28

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

Cm Co

C3C6

CH3

13

1.5

5

12

7.1

7

10

4.2

3

95

.01

19

.28

131.5ppm

Cp

Cm

13

1.7

2

13

1.5

5

DEPT -135

Figura 14. Espectro RMN 13C y DEPT-135 (100 MHz, DMSO) para el compuesto 19c

6.2. Estudio de la alquilación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas

En la segunda parte del trabajo se llevó a cabo el estudio de la alquilación de las imidazo[1,2-

a]pirimidinas 19a-e previamente sintetizadas, con la idea de mejorar la solubilidad del heterociclo y

hacer un solo paso de síntesis (ver Esquemas 18 y 19). El objetivo del estudio era en primer lugar

determinar si reacción ocurre vía N-alquilación u O-alquilación, además de optimizar las condiciones

de síntesis utilizando la reacción modelo entre bromopropano 43a y el precursor 19c, para después

extender el método a otros precursores 19, e incluso utilizando bromobutano como agente

alquilante, con el fin de encontrar una generalidad para esta reacción. Las mismas fueron llevadas

a cabo con calentamiento convencional, asistidas por ultrasonido y por microondas, con el fin de

encontrar las mejores condiciones para inducir el proceso.

18

Además, se variaron otras condiciones como el disolvente, base, temperatura y tiempo. Los

disolventes seleccionados fueron DMF, DMSO y dioxano, ya que son disolventes polares apróticos

que generalmente se utilizan para reacciones análogas. Las bases evaluadas fueron NaHCO3, Na2CO3

y NaH, incluso se realizó la reacción en ausencia de base. Los primeros ensayos se hicieron mediante

el uso de radiación de microondas con tiempos que variaron entre 15 y 25 minutos y la temperatura

entre 130 y 150°C (Tabla 2).

Tabla 2. Ensayos de la reacción de alquilación entre 1-bromopropano y 19c. Las reacciones fueron asistidas por

microondas con 100 W de potencia

Ensayo Disolvente Base Temperatura (°C) Tiempo Rendimiento (%)

1 DMSO ----- 150 25 N.R.

2 DMF ----- 150 25 N.R.

3 DMSO NaHCO3 150 25 7,02

4 DMSO Na2CO3 150 25 9,85

5 DMSO NaH 150 25 5,03

6 DMF NaH 150 25 30,18

7 DMF NaHCO3 150 25 20,15

8 DMF Na2CO3 130 25 59,89

9 DMF Na2CO3 140 25 60,01

10 DMF Na2CO3 150 25 60,27

11 DMF Na2CO3 130 20 60,15

12 DMF Na2CO3 130 15 60,11

Lastimosamente el rendimiento no era muy alto y al aumentar la temperatura no se observaba

mejora alguna en la conversión, por lo que se necesitaba variar el procedimiento. Así, se procedió

con activación por ultrasonido, pues esta mejora los rendimientos de reacciones con precursores

con baja solubilidad.28 Se procedió a irradiar con ultrasonido durante 2 horas antes de utilizar el

microondas en las condiciones del ensayo 12 que mantiene el mismo rendimiento que otros, pero

con menor temperatura y tiempo. Después de que la reacción sale del microondas se deja otra hora

en el ultrasonido. Los rendimientos para la serie 44a-e están entre 75-95% (Esquema 22).

44 R Rendimiento (%)

a H 82

b Cl 92

c Br 95

d NO2 75

e OMe 80

Esquema 22. Síntesis de las imidazo[1,2-a]pirimidinas O-propiladas 44a-e

En este punto es importante mencionar que la solubilidad de 44 mejora notablemente, tanto que

los espectros de RMN se pueden realizar en cloroformo deuterado (CDCl3). De esta forma, la

reactividad de la molécula no va a depender, como hasta ahora, de la solubilidad sino de su

19

estructura química. Además se va a definir si la reacción ocurre vía la O-alquilación o N-alquilación.

Como en el caso anterior para la discusión de los espectros de RMN, se tomó un compuesto

representativo para su discusión, en este caso el compuesto 44c para seguir en la misma línea

(Figuras 15 y 16).

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.403.363.03 2.20 2.172.00 1.03

TMS

H-3'

H-2'

7-CH3

H-1'

H-6

Chloroform-d

H-m

H-o

H-3

0.0

0

1.0

31

.05

1.0

7

1.8

51.8

71.8

9

1.9

1

1.9

3

1.9

52

.43

4.2

3

4.2

5

4.2

7

5.6

8

7.2

6

7.5

07.5

3

7.7

37.8

4

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

3.403.362.20 2.17

H-3'

H-2'

7-CH3

H-1'

1.0

31

.05

1.0

7

1.8

5

1.8

7

1.8

9

1.9

1

1.9

3

1.9

5

2.4

3

4.2

3

4.2

5

4.2

7

8.0 7.5ppm

3.03 2.00

7.2

67.5

0

7.5

3

7.7

3

7.7

5

7.8

4

Figura 15. Espectro RMN 1H (400MHz, CDCl3) para el compuesto 44c

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

C-3'7-CH3

C-2'

C-1'

Chloroform-d

C6C3

Ci

CoCm

Cp

C2

C8a

C7C5

11

.14

19

.24

21

.97

48

.36

76

.69

77

.00

77

.32

97

.85

10

4.7

7

12

1.6

5

12

7.2

0

13

1.7

01

32

.20

14

0.3

0

14

3.8

6

15

0.1

3

15

7.0

2

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

C-3'7-CH3

C-2'

C-1'

C6C3

CoCp

11

.14

19

.25

21

.97

48

.37

97

.85

10

4.7

7

12

7.2

1

13

1.7

1

DEPT-135

Figura 16. Espectro 13C y DEPT-135 (100 MHz, CDCl3) para el compuesto 29c

En el espectro RMN 1H de 44c (Figura 15) se observa un singlete en 7,84 ppm que corresponde al

CH del anillo pirimidinico, a 7,74 y 7,51 ppm aparecen dos dobletes (J = 8,4 Hz) que corresponden a

los hidrógenos orto y meta respectivamente. En 5,68 ppm se observa un singlete que corresponde

a CH del anillo imidazolico, en 4,25 se observa un triplete (J =7,4 Hz) que corresponde al H-1’ del

20

grupo propilo introducido en la molécula, a 2,43 ppm se observa un singlete correspondiente al CH3

del anillo pirimidinico, en 1,90 ppm aparece un multiplete correspondiente a dos H-2’ y a 1,05 ppm

se observa un triplete (J =7,4 Hz) que corresponde a tres H-3’. La asignación completa de señales

para el espectro de RMN 13C (Figura 16) se hizo con ayuda de espectros bidimensionales de HSQC y

HMBC (ver Anexos). En los espectros se puede elucidar que la reacción ocurre vía N-alquilación,

especialmente por el desplazamiento en el espectro de 13C del carbono C-1’ que corresponde al

desplazamiento de un carbono unido a un nitrógeno en vez de a un oxígeno. Sin embargo, para

asegurarnos por completo de esta conclusión se sembraron cristales de todos los compuestos

obtenidos. Como se verá más adelante, en uno de ellos (compuesto 47e) fue posible obtener un

monocristal y realizar una difracción de rayos X de monocristal confirmando la N-alquilación.

La N-alquilación también se llevó a cabo utilizando bromobutano como agente alquilante para

comprobar la generalidad de la reacción siguiendo las mismas condiciones (Esquema 23). De esta

forma se obtuvieron 10 compuestos nuevos (Esquemas 22 y 23) y sus estructuras se elucidaron por

análisis espectroscópico de RMN y por espectrometría de masas.

45 R Rendimiento (%)

a H 80

b Cl 90

c Br 95

d NO2 80

e OMe 80

Esquema 22. Síntesis de las imidazo[1,2-a]pirimidinas O-butiladas 45a-e

Al momento de sintetizar el compuesto 45d la mezcla de reacción se dejó 4 horas en el ultrasonido

antes y después del microondas, lo que produjo una apertura ‘vía hidrólisis’ de la imidazo[1,2-

a]pirimidina generando un producto inesperado: el (1H,3H)-3-butil-6-metilpirimidin-2,4-diona 46.

El producto 46 posiblemente se formó por las condiciones tan fuertes de ultrasonido y el medio

reaccionante, involucrando moléculas de agua en el proceso. En el Esquema 23 se hace un

razonamiento de esta reacción, donde también se incluye la formación del producto N-alquilado 45.

Para este razonamiento se consideró una posible O-alquilación intermedia. La hidrólisis se facilita

por la naturaleza del grupo aceptor (4-O2NC6H4) en la posición 2 del heterociclo, el cual favorece el

ataque nucleofílico del agua, que bajo las condiciones mencionadas (largo tiempo en ultrasonido)

conlleva a la formación del producto inesperado 46, que además es muy estable por ser un sistema

pirimidónico, tal como se comentó en la sección de antecedentes.

21

Esquema 23. Razonamiento de la formación de la pirimidona 46 a partir de 19 y a través de una posible O-alquilación

En el espectro RMN de 46 (Figura 17) se observa un singlete en 10,21 ppm correspondiente al NH,

a 5,56 ppm un singlete que corresponde al CH del ciclo. En 3,90 ppm se observa un triplete (J=7,4Hz)

correspondiente al CH2 del grupo butilo unido al nitrógeno, a 2,14 ppm se encuentra un singlete

correspondiente al CH3 unido directamente al anillo, a 1,61 ppm aparece un multiplete que

corresponde al segundo CH2 del grupo butilo más cerca al nitrógeno, a 1,36 se observa un multiplete

perteneciente al CH2 del grupo butilo H-3’ y a 0,94 ppm aparece un triplete (J=7,3Hz)

correspondiente al CH3 del grupo butilo. La asignación completa de las señales para el espectro de

RMN 13C (Figura 18) se confirmó con ayuda de espectros DEPT-135, HSQC y HMBC (ver Anexos).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm

3.273.04 2.212.10 2.051.000.97

TMS

H-4'

H-3'

H-2'

6-CH3

H-1'H-5Chloroform-dNH

0.0

0

0.9

20.9

40.9

51.3

51.3

71.3

9

1.5

91.6

11.6

22.1

4

3.8

83.9

03.9

2

5.5

6

7.2

6

10.2

1

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

3.273.04 2.212.10 2.05

H-4'

H-3'H-2'

6-CH3

H-1'

0.9

20.9

40.9

5

1.3

31.3

51.3

71.3

9

1.5

71.5

91.6

11.6

21.6

4

2.1

4

3.8

83.9

03.9

2

Figura 17. Espectro RMN 1H (400MHz, CDCl3) para el compuesto 46

N

NH

O

O

1

2

34

5

6

1'

2'

3'

4'

46

22

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

C-4'

6-CH3

C-3'C-2'C-1'

Chloroform-d

H-5

C-6C-2C-4 13.7

4

18.5

620.1

0

29.7

4

40.1

6

76.6

977.0

077.3

2

100.3

7

149.7

2

153.3

7

163.3

8

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15ppm

C-4'6-CH3

C-3'

C-2'C-1'

C-5

13.7

4

18.5

6

20.1

1

29.7

4

40.1

5

100.3

7

DEPT-135

Figura 18. Espectro 13C y DEPT-135 (100 MHz, CDCl3) para el compuesto 31.

6.3 Bromación de las imidazo[1,2-a]pirimidinas

En literatura se encuentran pocos registros de este tipo de reacciones sobre un anillo como el que

se trabajó. Saldabol et al. proponen bromo líquido en ácido acético glacial,28 mientras Rival et al.

proponen NBS en cloroformo.30 Debido a trabajo previo con reacciones semejantes se propuso

realizar la reacción en etanol al 95% y bromo líquido (Esquema 2). En este experimento se

obtuvieron los productos dibromados 47, gracias a la reactividad del bromo y a lo activado que se

encuentra el anillo debido a grupos donadores de carga como el alcoxilo y el imidazol.

Esquema 24. Síntesis de los compuestos bromados 32. R: H, Br

Los rendimiento de esta reacción para los compuestos utilizados son altos (Tabla 3). Los compuestos

fueron elucidados usando técnicas espectroscópicas (RMN 1H, 13C HSQC y HMBC ver Anexos)

Tabla 3. Porcentajes de rendimiento para los compuestos 47a,c.

47 R Rendimiento (%)

a H 90

c Br 95

e OCH3 90 Figura 19. Espectro RMN 1H (400MHz, CDCl3) para el compuesto 47c

N

NH

O

O

1

2

34

5

6

1'

2'

3'

4'

46

23

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

3.023.00 2.011.95

H-3'

H-2'

7-CH3

H-1'

1.0

41.0

51.0

7

1.8

41.8

61.8

81.9

0

2.6

9

4.3

24.3

44.3

6

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.023.00 2.011.97 1.951.91

TMS

H-3'

H-2'

7-CH3

H-1'

Chloroform-d

H-m

H-o

0.0

0

1.0

41.0

51.0

7

1.8

41.8

61.8

81.9

0

2.6

9

4.3

24.3

44.3

6

7.2

6

7.5

57.5

7

7.9

27.9

4

Figura 19. Espectro RMN 1H (400MHz, CDCl3) para el compuesto 47c

El espectro RMN 1H del compuesto 47c es interesante (Figura 19), pues se observa dos doblete en

7,93 ppm (J=8,5 Hz) que corresponde a los hidrógenos meta y en 7.56 ppm (J=8,5 Hz)

correspondiente a los hidrógenos orto. En 4,34 ppm se observa un triplete correspondiente al CH2

unido directamente al nitrógeno, en 2,69 ppm un singlete que corresponde al CH3 directamente

unido al anillo pirimidínico, en 1,87 ppm se observa un multiplete correspondiente al CH2 del grupo

propoxi y por último un triplete en 1,05 que corresponde al CH3 del grupo propoxi. La asignación

completa de las señales en este espectro se hizo con ayuda de experimentos bidimensionales de

HSQC y de HMBC.

24

150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

C-3'7-CH3

C-2'

C-1'

Chloroform-d

C-3A

C-3

C-6

C-i

C-oA

C-mA

Co

C-pA

C-p

Cm

C-1A

C-2A

C-2C-8a

C-7A

C-7

C-5 11.0

6

19.7

821.9

6

49.7

4

76.6

877.0

077.3

1

89.8

7

95.7

4

122.5

0128.4

6129.1

5129.4

1131.4

1

134.2

2

138.7

9

143.0

0

148.3

8

154.2

2

139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128ppm

C-oA

C-mA

Co

C-pAC-p

Cm

C-1AC-2A

C-2

128.4

6

129.1

5

129.4

1

130.5

4

131.0

0

131.4

1

134.2

2

138.7

6138.7

9

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm

11.0

6

19.7

8

21.9

6

49.7

4

128.4

6129.1

5129.4

2131.4

2

138.80 138.75ppm

C-2AC-2

DEPT-135

Figura 20. Espectro 13C y DEPT-135 (100 MHz, CDCl3) para el compuesto 47c.

Como se mencionó anteriormente, al compuesto 47e se le realizó una difracción de rayos x de

monocristal dono ade más de comprobarse la N-alquilación se puede determinar la geometría de

este tipo de moléculas.

Figura 21. Dibujo ORTEP del compuesto 47e

25

7. Conclusiones

Se sintetizó con buenos porcentajes de rendimiento las imidazo[1,2-a]pirimidinas 19a-e, las cuales

poseen una solubilidad muy baja que afecta su reactividad. Por lo anterior fue necesario optimizar

las condiciones de reacción para la N-alquilación utilizando sonoquímica y radiación de microondas

hasta obtener los compuestos 44a-e y 45a-e. Estos compuestos fueron funcionalizados a través de

una bromación donde se obtuvo los productos dibromados 47a,c,e. Esta reacción requiere de más

estudio para poder encontrar las condiciones de monobromación y además obtener los demás

productos dibromados.

Durante este trabajo se aisló un producto inesperado el (1H,3H)-3-butil-6-metilpirimidin-2,4-diona

46, producto de la hidrolisis del anillo de imidazo[1,2-a]pirimidina el cual fue posible elucidar gracias

al espectro de HMBC.

Además, en este trabajo se sintetizaron un total de 5 precursores y otros 18 compuestos, de los

cuales 12 son nuevos (44a-e, 45a-e y 47a,c) y no se encuentran aún reportados en literatura.

8. Perspectivas

La primera perspectiva es realizar un estudio de la reacción de bromación de 44 y 45 para encontrar

las condiciones óptimas para obtener el producto monobromado (Esquema 25).

Esquema 25. Síntesis de la imidazo [1,2-a]pirimidina monobromada 48.

Una vez logrado esto, se podría extender la conjugación π de los compuestos mono y dibromados a

través de la reacción de Sonogashira (Esquema 26) u otros acoplamientos relacionadas.31 Una vez

obtenido y elucidado los compuestos es necesario realizar un estudio de las propiedades

optoelectrónicas de estos compuestos.

Esquema 26. Aumento de la conjugación vía reacción de Sonogashira. R: H, OCH3, NO2, Cl, Br.

26

Otra posibilidad es utilizar los compuestos 44 y 45 para realizar una formilación y estudiar si es

posible una diformilación en las mismas posiciones donde ocurrió la dibromación (Esquema 27).

Esta sería otra estrategia para expandir la conjugación y mejorar las propiedades optoelectrónicas.

Esquema 27. Síntesis de nuevas imidazo[1,2-a]pirimidinas funcionalizadas 51 y 52.

9. Procedimiento Experimental

The starting 2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine 17 and the ketones 42, as well as the solvents

and other chemicals commercially available were used as shipped. Only DMF was dry with calcium

hydride when it was needed. Silica gel aluminium plates (Macherey-Nagel Sil G/UV254) were used for

analytical TLC. Microwave experiments were carried out on a focused microwave reactor (300W

CEM DiscoverTM). Ultrasound experiments were carried out on a Ultrasonic cleaner (Branson 2510).

Melting points were taken on Stuart SMP10 meeting point apparatus and were uncorrected. IR

spectra were recorded using KBr pellet on a Thermo Nicolet Nexus FT-IR spectrometer. The 1H and 13C NMR spectra were run on a BRUKER UltraShield spectrometer operating at 400 MHz and 100

MHz, respectively, using TMS as internal reference.

Aromatic ketones 2: To a mixture in ice bath of aromatic ketone (1 mmol) and 0.1 g of Amberlite

MB-1® in 10 ml of ethanol was slowly added bromine (1.01 mmol). After 15 minutes the ice bath

was removed and the reaction was vigorous stirred for the appropriate time. After completion of

the reaction, the reaction mixture was filtered and washed twice with ethanol (recovering the

Amberlite®). Next, the solution was cleaned with DCM and water (2x 25 ml) in a liquid-liquid

extraction. The majority on the compounds was in the organic phase. Finally the solvent was

evaporated under reduced pressure. 2a m.p.=50 °C, 1H RMN (400Hz, DMSO-d6): δ= 4.51 (s, 2H),

7.98-7.51 (m, 5H) ppm. 2b: m.p.=97 °C, 1H RMN (400Hz, DMSO-d6): δ= 4.31 (s, 2H), 7.49 (d, 2H,

J=8.1), 7.90 (d, 2H, J=7.1) ppm. 2c: m.p.=108 °C, 1H RMN (400Hz, DMSO-d6): δ=4.44 (s, 2H), 7.57 (d,

2H, J=8.2), 7.83 (d, 2H, J=7.0) ppm. 2d: m.p.=70 °C. 1H RMN (400Hz, DMSO-d6): δ=3.91 (s, 3H), 4.48

(s, 2H), 6.98 (d, 2H, J=7.9), 7.83 (d, 2H, J=7.0) ppm. 2e: m.p.= 90 °C. 1H RMN (400Hz, DMSO-d6): δ=4.5

(s, 2H), 7.91 (d, 2H, J=8.2), 8.21 (d, 2H, J=7.1)ppm.

General procedure for the synthesis of Imidazo[1,2-a]pirimidines 19

To a solution of 1 mmol of 2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine 17 in 2.5 ml of DMF was added

α-bromoketones 18 (1.1 mmol) and the reaction mixture was subjected to microwave irradiation at

185°C with a power of 150W for 25 minutes. Then the reaction mixture was treated with water and

the deposited solid was collected by filtration to obtain compounds 19.

27

5-Hydroxy-7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidine 19-a: This compound was isolated as

colourless crystals in 83% yield; mp>300°C. MS(IE): (70eV) m/z (%)

225(M+, 60%), 210, 197, 158, 103. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):

6=12.83 (s, 1H,OH); 8.05(s, 1H, H-3); 7.90 (d, J=7.7Hz, 2H, H-o);

7.42 (t, J=7.7Hz, 2H, H-m); 7.32 (d, J=7.7Hz, 1H, H-p ); 5.64 (s, 1H,

H-6); 2.29 (s, 3H, 7-CH3)ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): 19.7

(CH3); 95.2 (C-6); 103.5 (C-3); 125.2 (C-o); 127.8 (C-p); 128.6 (C-m); 132.1 (C-i); 137.9 (C-2); 144.1 (C-

8a); 153.5 (C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Hydroxy-7-methyl-2-(4-clorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 19b: This compound was isolated

as colourless crystals in 80% yield; mp>300°C. MS(IE): (70eV)

m/z (%) 259/261 (M+, 55/19), 229, 197, 117, 102, 67. 1H NMR

(400MHz, DMSO-d6): 6=12.82 (s, 1H, OH); 8.10 (s, 1H, H-3);

7.92 (d, J=8.6Hz, 2H, H-o); 7.45 (t, J=8.6Hz, 2H, H-m); 5.63 (s,

1H, H-6); 2.29 (s, 3H, 7-CH3) ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO-

d6): 19.7 (CH3); 95.2 (C-6); 103.5 (C-3); 125.2 (C-o); 127.8 (C-p); 128.6 (C-m); 132.1 (C-i); 137.9 (C-2);

144.1 (C-8a); 153.5 (C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Hydroxy-7-methyl-2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 19c: This compound was

isolated as colourless crystals in 80% yield; mp>300°C. MS(IE):

(70eV) m/z (%) 303/305 (M+, 68/70%), 288, 275, 182, 102, 67. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 6=12.82 (s, 1H, OH); 8.10 (s, 1H,

H-3); 7.92 (d, J=8.6Hz, 2H, H-o); 7.45 (t, J=8.6Hz, 2H, H-m); 5.63

(s, 1H, H-6); 2.29 (s, 3H, 7-CH3)ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO-

d6):19.3 (7-CH3); 95.0 (C-6); 104.2 (C-3); 120.6 (Ci); 127.1 (Co); 131.5 (Cm); 131.7 (C-p); 137.3 (C-2);

143.7 (C-8a); 152.2 (C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Hydroxy-7-methyl-2-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 19d: This compound was isolated

as colourless crystals in 75% yield; mp: 282°C. MS(IE): (70eV)

m/z (%) 270 (M+, 29%), 242, 224, 116, 89, 67. 1H NMR (400MHz,

DMSO-d6): 6=12.89 (s, 1H, OH); 8.30 (s, 1H, H-3); 8.21(d,

J=8.8Hz, 2H, H-o); 8.12(t, J=8.8Hz, 2H, H-m); 5.63 (s, 1H, H-6);

2.30 (s,3H, 7-CH3)ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): 19.0

(CH3); 94.9 (C-6); 106.9 (C-3); 123.9 (C-m); 125.8 (C-o); 137.6 (C-2); 139.6 (C-i); 143.8 (C-8a); 146.2

(C-p); 152.2 (C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Hydroxy-7-methyl-2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 19e: This compound was

isolated as colourless crystals in 85% yield; mp>300°C.

MS(IE): (70eV) m/z (%) 255 (M+, 30%), 241, 225, 197, 103,

67. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 6=12.74 (s, 1H, OH); 7.93

(s, 1H, H-3); 7.83 (d, J=8.7Hz, 2H, H-o); 6.99 (t, J=8.7Hz, 2H,

H-m); 5.64 (s, 1H, H-6); 3.79 (s, 3H, OCH3); 2.29 (s, 3H, 7-CH3)

ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): 20.1 (CH3); 55.1 (OCH3); 95.4 (C-6); 102.1 (C-3); 114.1 (C-m);

124.2 (C-i); 126.6 (C-o); 137.0 (C-2); 144.2 (C-8a); 153.9 (C-7); 156.9 (C-5); 159.1 (C-p) ppm.

28

General procedure for the synthesis of 5-propoxiImidazo[1,2a]pirimidines 44

To a solution of 1 mmol of imidazo[1,2-a]pyrimidine 19 in 2.5 ml of dry DMF was added 1.1 mmol

of sodium carbonate and bromopropane 43a (6 mmol) and the reaction mixture was subjected to

ultrasound irradiation for 2h, then the reaction mixture was subject to microwave irradiation at

150°C with a power of 100W for 15 minutes. After this, the reaction mixture was subjected to

ultrasound irradiation for another hour. Ice-cold water was added and the reaction mixture was

extracted with DCM (3 × 30 ml), the combined extracts were dried and concentrated. The crude

reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (DCM).

5-Propoxi-2-phenyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 44a: This compound was isolated as

colourless crystals in 82% yield; mp: 146°C. MS(IE): (70eV) m/s (%) 267 (M+,

67%), 267, 252, 225, 197, 103, 39. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6= 7.88 (d,

J=7.5Hz, 2H, H-o); 7.86 (s, 1H, H-3); 7.40 (t, J=7.5Hz, 2H,H-m) 7.30 (d,

J=7.5Hz, 1H, H-p) 5.67 (s, 1H, H-6); 4.25 (t, J=7.7Hz, 2H, H-1’); 2.41 (s, 3H, 7-

CH3); 1.95-1.85 (m,2H, H-2’); 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H, H-3’) ppm. 13C NMR

(100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.2 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.3 (C-1’); 97.7 (C-6); 104.5 (C-3); 125.7 (C-

o); 127.8 (C-p); 128.6 (C-m); 133.1 (C-i); 141.2 (C-2); 143.7 (C-8a); 150.0(C-7); 157.1 (C-5) ppm.

5-Propoxi-2-(4-clorophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 44b: This compound was isolated

as colourless crystals in 92% yield; mp: 160°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

301/303 (M+, 50/17%), 287, 259, 229, 197, 117. 1H NMR (400MHz,

CDCl3): 6= 7.80 (s, 1H, H-3); 7.78 (d, J=8.5Hz, 2H, H-o); 7.34 (d, J=8.5Hz,

2H, H-m); 5.65 (s, 1H, H-6); 4.22 (t, J=6Hz, 2H, H-1’); 2.4(s, 3H, 7-CH3);

1.92-1.83(m, 2H, H-2’); 1.03 (t, J=7.5Hz, 3H, H-3’)ppm. 13C NMR

(100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.2 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.3 (C-1’); 97.7

(C-6); 104.6 (C-3); 126.9 (C-o); 128.7 (C-m); 131.7 (C-i); 133.4 (C-p); 140.3 (C-2); 143.9 (C-8a); 150.1

(C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Propoxi-2-(4-bromophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 44c: This compound was isolated

as colourless crystals in 95% yield; mp: 155°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

345/347 (M+, 60/58%), 330, 303, 275, 102, 67. 1H NMR (400MHz,

CDCl3): 6= 7.84(s, 1H, H-3); 7.74(d, J=8.4Hz, 2H, H-o); 7.52 (d, J=8.4Hz,

2H,H-m); 5.68 (s, 1H, H-6); 4.25 (t, J=7.7Hz, 2H, H-1’); 2.43 (s, 3H, 7-CH3);

1.95-1.85 (m,2H, H-2’); 1.05 (t, J=7.4Hz, 3H, H-3’) ppm. 13C NMR

(100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.2 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.4 (C-1’); 97.9

(C-6); 104.8 (C-3); 121.7 (C-i); 127.2 (C-o); 131.7 (C-m); 132.2 (C-p); 140.3 (C-2); 143.9 (C-8a); 150.1

(C-7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Propoxi-2-(4-nitrophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 44d: This compound was isolated

as colourless crystals in 75% yield; mp: 225°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

312(M+, 36%), 297, 270, 242, 67. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6= 8.23(d,

J=9Hz, 2H,H-m); 8.00(d, J=9Hz, 2H, H-o); 7.97(s, 1H, H-3); 5.7 (s, 1H, H-

6); 4.26 (t, J=7.8Hz, 2H, H-1’); 2.45(s, 3H, 7-CH3); 1.95-1.86(m, 2H, H-

2’); 1.06(t, J=7.5Hz, 3H, H-3’)ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 11.1 (C-

3’); 19.3 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.5 (C-1’); 98.0 C-6); 106.9 (C-3); 124.0 (C-m); 126.0 (C-o); 139.1 (C-2);

139.6 (C-i); 144.2 (C-8a); 147.0 (C-p); 150.8 (C-7); 156.8 (C-5) ppm.

29

5-Propoxi-2-(4-methoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 44e: This compound was

isolated as colourless crystals in 80% yield; mp: 115°C. MS(IE): (70eV)

m/s (%) 297(M+, 65%), 283 25, 25, 197, 67. 1H NMR (400MHz, CDCl3):

6= 7.82 (d, J=8.7Hz, 2H, H-o); 7.76(s, 1H, H-3); 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H, H-

m); 5.69 (s, 1H, H-6); 4.28 (t, J=7.7Hz, 2H, H-1’); 3.84(s,3H,OCH3); 2.43(s,

3H, 7-CH3); 1.96-1.86 (m,2H, H-2’); 1.06 (t, J=7.4Hz, 3H, H-3’) ppm. 13C

NMR (100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.2 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.4 (C-1’); 55.3 (OCH3); 97.9 (C-6);

103.5 (C-3); 114.1 (C-m); 125.9 (C-i); 127.0 (C-o); 141.2 (C-2); 143.7 (C-8a); 149.8 (C-7); 157.1 (C-5);

159.5 (C-p) ppm.

General procedure for the synthesis of 5-butoxiImidazo[1,2a]pirimidines 45

To a solution of 1 mmol of imidazo[1,2-a]pyrimidine 19 in 2.5 ml of dry DMF was added 1.1 mmol

of sodium carbonate and bromobutane 43b(6 mmol) and the reaction mixture was subjected to

ultrasound irradiation for 2h, then the reaction mixture was subject to microwave irradiation at

150°C with a power of 100W for 15 minutes. After that the reaction mixture was subjected to

ultrasound irradiation for another hour. Ice-cold water was added and the reaction mixture was

extracted with DCM (3 × 30 ml), the combined extracts were dried and concentrated. The crude

reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (DCM).

5-Butoxi-2-phenyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 45a: This compound was isolated as

colourless crystals in 82% yield; mp: 146°C. MS(IE): (70eV) m/s (%) 267

(M+, 67%), 252, 225, 197, 103, 67. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6= 7.88 (d,

J=7.4Hz, 2H, H-o); 7.86 (s, 1H, H-3); 7.41 (t, J=7.4Hz, 2H, H-m); 7.31 (d,

J=7.4Hz, 1H, H-p) 5.66 (s, 1H, H-6); 4.29 (t, J=7.7Hz, 2H, H-1’); 2.40 (s, 3H,

7-CH3); 1.87-1.80 (m,2H, H-2’); 1.52-1.43 (m, 2H, H-3’); 1.02 (t, J=7.3Hz,

3H, H-4’) ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 13.69 (C-4’); 19.2 (7-CH3); 20.0 (C-3’); 30.7 (C-2’); 46.7 (C-

1’); 97.8 (C-6); 104.6 (C-3); 125.7 (C-o); 127.8 (C-p); 128.6 (C-m); 133.1 (C-i); 141.2 (C-2); 143.8 (C-

8a); 150.0 (C-7); 157.1 (C-5) ppm.

5-Butoxi-2-(4-clorophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 45b: This compound was isolated as

colourless crystals in 82% yield; mp: 117°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

315/317 (M+, 60/28%), 301, 287, 259, 229, 197, 117. 1H NMR (400MHz,

CDCl3): ): 6= 7.83 (s, 1H, H-3); 7.80 (d, J=8.6Hz, 2H, H-o); 7.37 (d, J=8.6Hz,

2H,H-m); 5.68 (s, 1H, H-6); 4.29 (t, J=7.7Hz, 2H, H-1’); 2.43(s, 3H, 7-CH3);

1.97-1.80 (m,2H, H-2’); 1.52-1.43 (m,2H, H-3’); 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H, H-4’)

ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 13.66 (C-4’); 19.2 (7-CH3); 20.0 (C-3’); 30.7 (C-2’); 46.7 (C-1’); 97.9

(C-6); 104.8 (C-3); 126.9 (C-o); 128.8 (C-m); 131.7 (C-i); 133.5 (C-p); 140.2 (C-2); 143.8 (C-8a); 150.1

(C-7); 157.0 (C-5) ppm.

30

5-Butoxi-2-(4-bromophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 45c: This compound was isolated

as colourless crystals in 95% yield; mp: 131°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

359/361 (M+, 69/67%), 345, 303, 275 102, 67. 1H NMR (400MHz,

CDCl3): 6= 7.84 (s, 1H, H-3); 7.74 (d, J=8.6Hz, 2H, H-o); 7.52 (d, J=8.6Hz,

2H, H-m); 5.68 (s, 1H, H-6); 4.28 (t, J=7.8Hz, 2H, H-1’); 2.43 (s, 3H, 7-

CH3); 1.87-1.79 (m, 2H, H-2’); 1.52-1.43 (m, 2H, H-3’); 1.02 (t, J=7.4Hz,

3H, H-4’) ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.2 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 48.4 (C-1’); 97.9 (C-

6); 104.8 (C-3); 121.7 (C-i); 127.2 (C-o); 131.7 (C-m); 132.2 (C-p); 140.3 (C-2); 143.9 (C-8a); 150.1 (C-

7); 157.0 (C-5) ppm.

5-Butoxi-2-(4-nitrophenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 45d: This compound was isolated as

colourless crystals in 75% yield; mp: 200°C. MS(IE): (70eV) m/s (%)

326 (M+, 55%), 312, 297, 270, 242, 67. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6=

8.25(d, J=9Hz, 2H, H-m); 8.01 (d, J=9Hz, 2H, H-o); 7.99 (s, 1H, H-3);

5.71 (s, 1H, H-6); 4.31 (t, J=7.8Hz, 2H, H-1’); 2.46 (s, 3H, 7-CH3); 1.89-

1.81 (m, 2H, H-2’); 1.54-1.45 (m, 2H, H-3’); 1.03 (t, J=7.4Hz, 3H, H-

4’)ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 13.7 1(C-4’); 19.3 (7-CH3); 20.01 (C-3’); 30.7 (C-2’); 46.8 (C-1’);

98.0 (C-6); 107.0 (C-3); 124.1 (C-m); 126.0 (C-o); 139.1 (C-2); 139.6 (C-i); 144.3 (C-8a); 147.1 (C-p);

150.8 (C-7); 156.9 (C-5) ppm.

5-Butoxi-2-(4-methoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidine 45e: This compound was

isolated as colourless crystals in 80% yield; mp: 100°C. . MS(IE): (70eV)

m/s (%) 311 (M+, 80%), 297, 283, 255, 197, 67. 1H NMR (400MHz,

CDCl3): 6= 7.82(d, J=8.Hz, 2H, H-o); 7.77(s, 1H, H-3); 6.95 (d, J=8.7Hz,

2H,H-m); 5.69 (s, 1H, H-6); 4.32 (t, J=7.8Hz, 2H, H-1’); 3.85(s,3H,OCH3);

2.43(s, 3H, 7-CH3); 1.89-1.81(m,2H, H-2’); 1.53-1.44(m,2H, H-3’);

1.02(t, J=7.3Hz, 3H, H-4’)ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 13.69(C-4’); 19.1(7-CH3); 20.0(C-3’); 30.8(C-

2’); 46.8(C-1’); 55.3(OCH3); 97.9(C-6); 103.5(C-3); 114.1(C-m); 125.9(C-i); 127.0(C-o); 141.2(C-2);

143.7(C-8a); 149.7(C-7); 157.1(C-5); 159.6(C-p) ppm.

(1H, 3H) -Butil-6-methylpirimidin(2,4)diona 46: To a solution of 1 mmol 5-hydroxy-7-methyl-2-(4-

nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine 19d in 2.5 ml of dry DMF was

added 1.1 mmol of sodium carbonate and bromobutane 43b(6 mmol)

and the reaction mixture was subjected to ultrasound irradiation for 4h,

then the reaction mixture was subject to microwave irradiation at 150°C

with a power of 100W for 15 minutes. After that the reaction mixture was

subjected to ultrasound irradiation for another 4 hours. Ice-cold water was added and the reaction

mixture was extracted with DCM (3 × 30 ml), the combined extracts were dried and concentrated.

The crude reaction mixture was subjected to column chromatography on silica gel (DCM). This

compound was isolated as colourless crystals in 82% yield; mp: 146°C.1H NMR (400MHz, CDCl3): 6=

10.21 (s, 1H, NH); 5.56 (s,1H H-5); 3.90 (t, J=7.4Hz, 2H, H-1’); 2.14(s, 3H, 6-CH3); 164-1.57 (m, 2H,

H-2’); 1.41-1.32 (m, 2H, H-3’); 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H, H-4’) ppm . 13C NMR (100MHz, CDCl3): 13.7 (C-

4’); 18.6 (6-CH3); 20.1 (C-3’); 29.7 (C-2’); 40.1 (C-1’); 100.4 (H-5); 149.7 (C-6); 153.4 (C-2); 163.4 (C-4)

ppm.

31

General procedure for the synthesis of 3,6-dibromo-5-propoxiImidazo[1,2a]pirimidines 47

Bromine (2 mmol) was added to a solution of 1 mmol of 5-propoxi-imidazo[1,2-a]pyrimidine 44 in

25 ml of ethanol and the reaction mixture was allow to stir for 2 hours at room temperature. Water

was added and the reaction mixture was extracted with DCM (3 × 40 ml), the combined extracts

were dried and concentrated. The crude reaction mixture was subjected to column chromatography

on silica gel (DCM).

3,6-Dibromo-7-methyl-2-phenyl-5-propoxiimidazo[1,2-a]pyrimidine 47a: This compound was

isolated as colourless crystals in 82% yield; mp: 146°C.1H NMR (400MHz,

CDCl3): 6= 8.03 (d, J=7.4Hz, 2H, H-o); 7.44 (t, J=7.4Hz, 2H,H-m); 7.37 (d,

J=7.4Hz, 1H,H-p); 4.35 (t, J=7.8Hz, 2H, H-1’); 2.68 (s, 3H, 7-CH3); 1.92-1.82

(m,2H, H-2’); 1.05 (t, J=7.4Hz, 3H, H-3’) ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 11.1

(C-3’); 19.8 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 49.7 (C-1’); 89.7 (C-3); 95.6 (C-6); 128.0 (C-o); 128.2 (C-m); 128.3 (C-

p); 132.1 (C-i); 139.9 (C-2); 143.0 (C-8a); 148.2 (C-7); 154.3 (C-5) ppm.

3,6-Dibromo-2(4-bromophenyl)-7-methyl-5-propoxiimidazo[1,2-a]pyrimidine 47c: This compound

was isolated as colourless crystals in 95% yield; mp: 150°C.1H NMR

(400MHz, CDCl3): 6=7.99 (d, J=8.6Hz, 1H, H-m); 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H,H-m);

7.55 (d, J=8.5Hz, 1H, H-o); 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H,H-o); 4.34 (t, J=7.8Hz, 2H, H-

1’); 2.68 (s, 3H, 7-CH3); 1.91-1.82 (m,2H, H-2’); 1.05 (t, J=7.4Hz, 3H, H-3’)

ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl3): 11.1 (C-3’); 19.8 (7-CH3); 22.0 (C-2’); 49.7 (C-1’); 89.8 (C-3A); 89.9

(C-3); 95.7 (C-6); 122.5 (C-i); 128.5 (C-oA); 129.1 (C-mA), 129.4 (C-o); 130.5 (C-pA); 131.0 (C-p); 131.4

(C-m); 134.2 (C-1A); 138.7 (C-2A); 138.8 (C-2); 143.0 (C-8a); 148.3 (C-7A); 148.4 (C-7); 154.2 (C-5)

ppm.

10. Bibliografia

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C.; Cobo, J.; Low, J.; Glidewell, C. Acta Cryst. 2011, C67, 479.

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Portilla, J.; Estupiñan, D.; Cobo, J.; Glidewell, C. Acta Cryst. 2010, C66, 133. (c) Quiroga, J.;

Portilla, J.; Abonía, R.; Insuasty, B.; Nogueras, M.; Cobo, J. Tetrahedron lett. 2008, 49,

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[31] Wong, C.; Chan, W.; Lo, C.; Ngai, T.; Wong, K. Macromolecules 2010, 43, 8389.

33

11. Anexos

8 7 6 5 4 3ppm

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

pp

m

N

NN

H3C

OH19c

Br

1

2

34

5

6

7

8

8a

i

o m

p

3 6o m

7-CH3

3

6

o

m

7-CH3

Anexo1. Espectro de HSQC de 19c.

34

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

ppm

36o m

7-CH3

N

NN

H3C

OH19c

Br

1

2

34

5

6

7

8

8a

i

o m

p

2

3

5

6

7

8a

7-CH3

i

o

mp

Anexo 2. Espectro HMBC de 19c.

35

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5ppm

120

125

130

135

140

145

ppm

i

o

mp

8a

2

o m3

N

NN

H3C

OH19c

Br

1

2

34

5

6

7

8

8a

i

o m

p

Anexo3. Ampliación del espectro de HMBC del compuesto 19c.

36

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

3mo

1'1' 2'2'

3'3'

7-CH33

6

1'1'

2'2'

3'3'

3

6

o

m

7-CH33

Anexo 4. Espectro de HSQC del compuesto 44c.

37

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

120

128

136

144

152

3 mo

1'1' 2'2'

3'3'

7-CH33

6

1'1'

2'2'

3'3'

3

6

o

m

7-CH33

2

5

7

8a8a

i

p

Anexo 5. Espectro de HMBC del compuesto 44c.

38

7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35

116

118

120

122

124

126

128

130

132

134

136

138

140

142

144

146

o

m

2

8a8a

i

p

3mo

Anexo 6. Ampliación espectro HMBC del compuesto 44c.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

pp

m

2

4

5

6

1'

2'

3'

4'6-CH3

5

6-CH3

1' 2' 3'

4'

NH

N

NH

O

O

1

2

34

5

6

1'

2'

3'

4'

46

39

Anexo 7. Espectro HMBC del compuesto 46.

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

ppm

6-CH3

1'2' 3'

4'

2

4

5

6

1'

2'

3'

4'6-CH3

Anexo 8. Ampliación espectro HMBC del compuesto 46.

N

NH

O

O

1

2

34

5

6

1'

2'

3'

4'

46