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NUEVOS TRATAMIENTOS El pasado mes de julio, Emily Whitehead, una

niña de 12 años, irrumpió en una sesión de la Agencia Americana del Medicamento en la que se de-batía si aprobar una nueva inmu-noterapia basada en células T con receptores quiméricos antigéni-cos (CAR-T). Era muy promete-dora pero podía tener fuertes efectos secundarios, aún no del todo controlados. Emily se acer-có al conferenciante, le acarició la espalda y este rompió a llorar. Ella había recibido cinco años an-tes el tratamiento frente a su cán-cer y el hombre que hablaba era su padre. Influidos por el testimo-nio vital de la pequeña Emily, el panel aprobó el uso de esta tera-pia para niños y jóvenes frente a la leucemia linfoblástica aguda. Meses más tarde aprobaron este tratamiento para linfomas no-Hodgkin, convirtiendo 2017 en un año histórico en la lucha contra el cáncer.

Vivimos una revolución en la investigación oncológica. Cada semana aparecen noticias que presentan avances, muchos con firma española. El grupo de Eduard Batlle en el IRB de Barce-lona sorprendió al mundo mos-trando cómo unos ratones afec-tados de cáncer de colon en fase avanzada podían sanar por com-pleto. La inhibición en el tumor de una hormona, conocida técni-camente como TGF-beta, consi-gue reactivar la actividad defen-siva del sistema inmunitario.

NO PARA TODOS El cáncer, en esen-cia, consiste es una división anormal de nuestras células por-que algunos de nuestros genes se han estropeado. Para no ser eliminado, un tumor tiene que repeler o esconderse de nuestro sistema inmunitario mientras crece. Estamos descubriendo cómo funciona el sistema inmu-nitario frente a los tumores, in-terceptando los diálogos mole-culares implicados y manipulán-

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER >POLI BUENO, POLI MALOEn las últimas décadas hemos acumulado mucho conocimiento acerca de la biología del cáncer y del funcionamiento de nuestro sistema inmunitario, los policías del cuerpo. Hoy vivimos el desarrollo de un nuevo proyecto Manhattan en la Guerra contra el Cáncer: la inmunoterapia. Rearmar las defensas del propio paciente es la clave de novedosos tratamientos. Cuando funcionan, vencen. TEXTO ALBERTO JIMÉNEZ SCHUHMACHER Y MANUEL SANCLEMENTE CIDÓN

DESCUBRIR CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA

INMUNITARIO FRENTE A LOS

TUMORES ES LA BASE DE NUEVAS

TERAPIAS

EN PORTADA

LAS FUERZAS DE SEGURIDAD DEL ORGANISMO

El sistema inmunitario es la policía del cuerpo. Nos protege de ataques externos como virus y microbios patógenos que, de otra manera, nos causarían enfermedades. Se distribuye por todo el cuerpo y, para protegernos, cuenta con barreras de entrada, como la piel y los mocos, así como con distintos tipos de células y moléculas perfectamente coordinados. En-tre las diferentes células que forman el sistema inmunitario, existen unas que adquieren una gran dimensión en las estra-tegias inmunoterápicas: los linfocitos.

Como sucede en nuestras sociedades, hay distintos tipos de policías que pueden y deben coordinarse. Están los loca-les, los nacionales, la Guardia Civil, los Mossos… En la defen-sa del cuerpo ocurre lo mismo. Para unos delitos en primera instancia, como es la invasión por microorganismos, se en-carga una policía: los leucocitos o células blancas de la san-gre. Estos cuerpos de acción rápida incluyen a monocitos, neutrófilos y ‘natural killers’, entre otras células. Son antidis-turbios.

Si los gérmenes se escapan de esta primera policía se ac-tiva un nuevo nivel de defensa especializado para evitar que se propague por el organismo. Como en las pelis, el caso pa-

sa a un agente del FBI. Otro tipo de leucocitos llamados lin-focitos.

Los linfocitos son capaces de reconocer antígenos, que son moléculas que les resultan extrañas, ajenas a nuestro or-ganismo. Hay de varios tipos. Los linfocitos T son capaces de reconocer antígenos sobre la superficie de un microbio o de-tectar las células del cuerpo infectadas y destruirlas. Otro ti-po, los linfocitos B, producen unas proteínas que se llaman anticuerpos que se ‘pegan’ de manera muy específica a los antígenos presentes en virus y bacterias. El anticuerpo hace las veces de un emisor GPS en los bajos de un coche que va a la fuga, sirve de señal para guiar a otras células de nuestro organismo para que reconozcan la amenaza y se deshagan de ella.

Además de atacar patógenos, el sistema inmunitario tie-ne más funciones, como el rechazo de cualquier cosa extra-ña, aunque no sea un microbio. Por eso es tan complicado encontrar donantes compatibles en donaciones de médula y en trasplantes de órganos. Dentro de esas ‘cosas extrañas’, también se ocupa de eliminar células propias pero dañadas o alteradas, como son las tumorales.

Una célula tumoral es atacada por dos linfocitos T. RITA ELENA SERDA/NATIONAL CANCER INSTITUTE/DUNCAN COMPREHENSIVE CANCER CENTER AT BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE

dolos para usarlos como nuevas tratamientos: las inmunotera-pias.

Aunque no funcionan en todos los pacientes, cuando lo hacen, el beneficio es asombroso. Comen-zamos a poder identificar, con biomarcadores, a aquellas perso-nas que pueden beneficiarse de

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estos novedosos tratamientos. Al principio se pensaba que solo servirían para tratar algunos ca-sos de melanoma, pero los tipos de cáncer en los que parecen fun-cionar estos tratamientos siguen en aumento.

UNA APASIONANTE ERA La inmuno-terapia, como dice su propio nombre, consiste en tratar con el sistema inmunitario. Nació en 1893, cuando William Coley ob-servó que algunos tumores óseos se reducían si el paciente estaba afectado por alguna infec-ción bacteriana. Comenzó a tra-tar enfermos con una mezcla de bacterias inactivadas por calor a las que llamaron ‘toxinas de Co-ley’. Poco se sabía entonces del sistema inmunitario y no se com-prendía por qué algunas veces

tenía efecto. Por su parte, la emergente radioterapia parecía funcionar en todos. Después lle-gó la quimioterapia. Y desde ha-ce unos años se van reemplazan-do por las terapias dirigidas, que consisten en el diseño racional de fármacos ‘a la carta’ para con-trarrestar mutaciones concretas. Es ahora cuando el conocimien-to íntimo de la biología del cán-cer y del sistema inmunitario nos adentra en una apasionante era: la inmunoterapia.

ALBERTO JIMÉNEZ SCHUHMACHER JEFE

DEL GRUPO DE ONCOLOGÍA MOLECULAR

DEL INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA

ARAGÓN

MANUEL SANCLEMENTE CIDÓN INVESTIGADOR

DEL GRUPO DE ONCOLOGÍA EXPERIMENTAL

DEL CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES

ONCOLÓGICAS

JUEGOS DE ESTRATEGIA

Hay muchas estrategias en inmunote-rapia. ■ Cortar comunicaciones Unas con-sisten en producir anticuerpos en el labo-ratorio que se peguen a las proteínas que queremos inactivar, no con el fin de atraer al sistema inmunitario, sino para cortar comunicaciones inter e intracelu-lares. Como si metiéramos un palo en los radios de una rueda de una bicicleta. ■ Sin pasaporte Una de las inmunote-rapias más exitosas, y que más acapara los medios de comunicación hoy en día, consiste en eliminar los puntos de con-trol inmunitario, retirando al cáncer su ‘pasaporte diplomático’, desenmasca-rándolo. Consiste en bloquear esta señal que dice «déjame en paz» para que el sis-tema inmunitario no las identifique ni ataque. Cuando funciona es sorprenden-te, ¡hay casos que se han curado! Toda-vía estamos aprendiendo a saber con certeza a quién puede beneficiarle. Pare-ce funcionar bien en algunos casos de melanoma, cáncer de pulmón, renal y ve-jiga. Actualmente se están probando en muchos más tipos de tumores. ■ Refuerzos Otras inmunoterapias re-fuerzan al sistema inmunitario para que funcione mejor contra el cáncer. Hace unos años, conseguimos reeducar a los macrófagos del tumor cerebral más le-tal para que, en lugar de apoyar a las cé-lulas tumorales, las atacasen. Un fárma-co alteraba su diálogo molecular provo-cando una respuesta espectacular en modelos experimentales. Hoy se está probando en pacientes.

■ Vacunas Emulando a las toxinas de Coley, se usa una vacuna frente a la tu-berculosis para tratar el cáncer de veji-ga. No ataca a las células tumorales, si-no que provoca una respuesta inmunita-ria tan fuerte que daña la cubierta inter-na de la vejiga expulsando a estos tumo-res. Otras aproximaciones buscan vacu-nar con neoantígenos, esos que se for-man al mutar los genes en las células tu-morales. ■ Siguiendo el rastro Otras células in-munitarias, llamadas dendríticas, se co-men patógenos y exponen antígenos a los linfocitos. Como cuando a un perro policía le dan algo, lo huele y lo busca. En el laboratorio podemos hacer que estas células presenten neoantígenos tumora-les y facilitar que nuestras defensas bus-quen y ataquen al tumor. ■ Tunear células Descifrando los se-cretos del funcionamiento de nuestro sistema inmunitario, estamos aprendien-do a tunear en el laboratorio sus células para que ataquen el cáncer. Actualmen-te podemos aislar linfocitos de un pacien-te, armarlos con proteínas que les per-mitirán detectar las células tumorales. Podemos multiplicarlos en el laboratorio y reintroducirlos en el paciente. Una vez dentro del cuerpo, estos linfocitos modi-ficados ya están entrenados para recono-cer y atacar al cáncer. Se conoce como terapia de linfocitos T con receptor de an-tígeno quimérico. Son las nuevas estre-llas en la biomedicina, una especie de ro-bocops llamados células CAR-T. ¡Investi-gar funciona!

ASÍ ENGAÑA EL CÁNCER AL SISTEMA INMUNITARIODIVISIÓN SIN CONTROL El cáncer es un secesionismo celular donde unas células de nuestro cuerpo rompen el pacto social, se vuelven egoístas, inmortales y viajeras. En esencia, consiste en una división descontrolada de algunas de nues-tras células. Lo hacen porque los genes responsables de su correc-ta división se han dañado.

La función de los genes la llevan a cabo proteínas. En el ADN de ca-da gen están escritas las instruc-ciones para construir una proteí-na de forma correcta. Si un gen se ha estropeado, ha mutado, por ejemplo fumando, la proteína se construye de forma defectuosa. A veces tan mal que al cuerpo le pa-rece un antígeno, algo extraño; se conocen como neoantígenos que, como sucede con otros patógenos, desencadenan la acción del siste-ma inmunitario. Sin embargo, el cáncer aprende a pasar desaperci-bido, se recubre de unas molécu-las que sirven de señal al sistema inmunitario para que no le ataque, una especie de ‘pasaporte diplo-mático’. Otras veces ‘soborna’ mo-lecularmente a otras células inmu-nitarias para que repelan al siste-ma inmunitario. ¡La corrupción molecular es uno de nuestros grandes males!

T

T

CAR-TCAR-T

CAR-TCAR-T

CAR-TCAR-T

CAR-TCAR-T

CAR-T

CAR-T

1) Se extrae sangre de un paciente y se aíslan linfocitos T.

2) Se modifican estos linfocitos T por ingeniería genética, se cambia su receptor de célula T (TCR) por uno mejorado 'quimérico'.

Región del TCR que informa al interior de la célula para que dé un golpe mortal al objetivo.

Región del anticuerpo que reconoce un antígeno extraño.

Receptor quimérico.

3) Se expanden in vitro para producir muchos linfocitos con el receptor quimérico.

4) Se reintroducen en el paciente para que ataquen al tumor. Estos superlinfocitos, una vez reconozcan sus dianas en nuestro organismo, se activarán y proliferarán todavía más y coordinarán una respuesta más profunda contra el cáncer que implicará a otros tipos de células.

Célulatumoralatacada porel linfocito

LinfocitoCAR-T

Así actúan los superlinfocitos tuneados

T T T

TCR receptor Neoantígenocáncer

Linfocito T Célulatumoral

Receptor PD1 Ligando PD1

Anticuerpo diseñado para bloquear la interacción PD1-receptor-ligando

Célulatumoralatacada porel linfocito

1) El linfocito tiene receptores, que actúan como detectores para reconocer las moléculas extrañas (TCR).

2) Existen mecanismos, molé-culas de regulación, que al interaccionar favorecen o impiden el ataque de las defensas.

3) El tumor las usa inadecuada-mente para decir ¡Soy de los vuestros! y evitar ser destruido.

4) Se ha identificado y entendido el funcionamiento de algunas moléculas reguladoras. Las más famosas son PD-1 y CTLA-4.

5) Mediante anticuerpos desarrollados en el laboratorio podemos bloquear o interrumpir estas comunicaciones y hacer vulnerables las células tumorales. Ya están en la farmacia.

Puntos de control inmunitarios

CÉLULAS CAR-T, LOS ROBOCOPS INMUNITARIOSDIVISIÓN Muy recientemente hemos aprendido a tu-near en el laboratorio células inmunitarias para que ataquen al cáncer. Mediante ingeniería genética, podemos incorporar un súper receptor a los linfo-citos T. A este receptor se le llama quimérico y consta de dos partes: la exterior basada en anticuer-pos que reconocen neoantígenos tumorales, y la in-terior basada en el receptor de células T, que aler-

ta al linfocito para que ataque. De este modo, si el receptor quimérico reconoce a una célula tumoral, le propina un golpe mortal. Se ha probado con éxi-to en algunos tipos de leucemias y linfomas y, aun-que pocos sitios tienen la infraestructura necesaria para llevarlo a cabo y su coste hoy por hoy es ele-vadísimo, poco a poco se superarán estas barreras y se irá expandiendo su uso.

I+G