Tiempo es cerebro», ¿solo en la fase aguda del ictus?

Cómo citar este artículo: Murie-Fernández M, et al. «Tiempo es cerebro», ¿ solo en la fase aguda del ictus? Neurología.2011. doi:10.1016/j.nrl.2011.06.007

ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-266; No. of Pages 5

Neurología. 2011;xxx(xx):xxx—xxx

NEUROLOGÍAwww.elsevier.es/neurologia

ORIGINAL

«Tiempo es cerebro», ¿solo en la fase aguda del ictus?

M. Murie-Fernándeza,!, S. Ortega-Cuberoa, M. Carmona-Abellána, M. Meyerb y R. Teasell c

a Unidad de Neurorrehabilitación, Departamento de Neurología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Espanab Aging, Rehabilitation and Geriatric Care Program, Lawson Health Research Institute, London, ON, Canadác Departamento de Rehabilitación y Medicina Física, St Joseph’s Health Care London ON, Canadá

Recibido el 6 de junio de 2011; aceptado el 29 de junio de 2011

Este trabajo se ha presentado en la reunión anual de la SEN 2009

PALABRAS CLAVEDependencia;Ictus;Institucionalización;Invalidez;Neurorrehabilitación;Pronóstico

ResumenIntroducción y objetivo: El ictus representa en Espana la primera causa de muerte por enti-dades específicas en mujeres, la primera causa de invalidez en los adultos y supone un enormecoste tanto humano como económico. En los últimos anos se han producido avances importantestanto en el tratamiento de la fase aguda como en el proceso neurorrehabilitador; sin embargo,continúa sin quedar claro cuál es el momento óptimo en el que debe iniciarse la neurorrehabi-litación después de un ictus y cuáles son las consecuencias de retrasar este inicio. El objetivode este estudio es comprobar el efecto que supone cada día de retraso en el inicio de la neu-rorrehabilitación en la recuperación funcional y su influencia en la tasa de institucionalizaciónal alta.Métodos: Estudio retrospectivo en el que se incluyeron los pacientes ingresados entre abrilde 2005 y septiembre de 2008, en la Unidad de Neurorrehabilitación de Ictus (UNRHI) delHospital Parkwood (Universidad de Western Ontario, Canadá). Se obtuvo la edad, la puntua-ción FIM al ingreso y al alta, los días entre la aparición del ictus y el ingreso en la Unidad deNeurorrehabilitación y el destino al alta.Resultados: Después de ajustar por edad y FIM al ingreso, se encontró una asociación esta-dísticamente significativa entre la mejoría funcional de los pacientes (ganancia de FIM) y elretraso por cada día en comenzar la rehabilitación. Existe una correlación estadísticamentesignificativa entre el retraso en iniciar esta terapia y el grado de institucionalización al alta.Conclusiones: Por cada día que se retrase el inicio del tratamiento neurorrehabilitadorempeora el pronóstico funcional de los pacientes al alta. Este retraso se relaciona tambiéncon una mayor tasa de institucionalización al alta.© 2011 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.

! Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Murie-Fernández).

0213-4853/$ – see front matter © 2011 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.nrl.2011.06.007

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2 M. Murie-Fernández et al

KEYWORDSDependency;Stroke;Neurorehabilitation;Institutionalisation;Disability;Prognosis

‘‘Time is brain’’: only in the acute phase of stroke?

AbstractIntroduction and objective: In Spain, stroke is the leading cause of death in women as well asthe leading cause of disability in adults. This translates into a huge human and economic cost.In recent years there have been significant advances both in the treatment of acute stroke andin the neuro-rehabilitation process; however, it is still unclear when the best time is to initiateneurorehabilitation and what the consequences of delaying treatment are. To test the effectof a single day delay in the onset of neurorehabilitation on functional improvement achieved,and the influence of that delay in the rate of institutionalisation at discharge.Methods: A retrospective study of patients admitted to Parkwood Hospital’s Stroke Neuro-rehabilitation Unit (UNRHI) (University of Western Ontario, Canada) between April 2005 andSeptember 2008 was performed. We recorded age, Functional Independence Measurement (FIM)score at admission and discharge, the number of days between the onset of stroke and admissionto the Neurorehabilitation Unit and discharge destination.Results: After adjustment for age and admission FIM, we found a significant association bet-ween patient functional improvement (FIM gain) and delay in starting rehabilitation. We alsoobserved a significant correlation between delay in initiating therapy and the level of institu-tionalisation at discharge.Conclusions: A single day delay in starting neurorehabilitation affects the functional prognosisof patients at discharge. This delay is also associated with increased rates of institutionalisationat discharge.© 2011 Sociedad Espanola de Neurología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción

La enfermedad cerebrovascular o ictus supone la primeracausa de discapacidad física y la segunda de demencia en laspersonas adultas según la Organización Mundial de la Salud(OMS)1,2. Se estima que el ictus consume el 3-4% del gastosanitario total en los países desarrollados3,4, suponiéndoseun gasto directo medio de 4.000 euros por paciente durantelos tres primeros meses5.

La neurorrehabilitación, entendida como el conjunto demétodos cuya finalidad es recuperar las funciones neuroló-gicas perdidas o disminuidas como consecuencia de un danocerebral o medular6, supone hoy en día uno de los ejes fun-damentales en el tratamiento del ictus junto con la atenciónneurológica precoz (ingreso en las unidades de ictus y apli-cación del tratamiento fibrinolítico).

El ingreso de los pacientes en el momento agudo enlas unidades de ictus y posteriormente en unidades espe-cializadas de neurorrehabilitación, dotadas de equiposmultidisciplinares que tratan exclusivamente el dano cere-bral, disminuye la mortalidad y las secuelas, mejorando elpronóstico funcional a largo plazo en estos pacientes7—9.Se han publicado estudios10—12 que sugieren que una vezocurrido el ictus existe un período de tiempo en el cual elcerebro muestra un aumento de la sensibilidad para expe-riencias rehabilitadoras, capacidad que va disminuyendocon el paso del tiempo. Estos datos se han corroboradotanto a través de estudios de neuroimagen funcional13—18,como en estudios con animales19 y humanos20. Los primerosnos han mostrado cómo el cerebro es capaz de responderal dano vascular desde las fases más tempranas13, siendocapaz de readquirir funciones perdidas tras el ictus. Enmodelos animales se ha demostrado cómo el inicio tem-prano de la rehabilitación conlleva una mejor recuperaciónfuncional21,22 y en humanos los pacientes que iniciaban

rehabilitación en los primeros 30 días tras el infarto pre-sentaban una mejor recuperación funcional, que en los queel inicio se demoraba más allá de los 30 días20.

Además, la mejor recuperación funcional no es la únicaventaja del inicio temprano del proceso neurorrehabilitador,ya que se ha comprobado que muchas de las complicacionesinmediatas del ictus se relacionan con la inmovilidad, por loque estas podrían evitarse con una movilización precoz23.

Ante este panorama cada vez cobra mayor relevancia elinicio precoz del proceso neurorrehabilitador, más aún siatendemos a los últimos estudios que reflejan que el iniciodel tratamiento neurorrehabilitador dentro de las primeras24 horas es seguro24,25, en contra de lo que se pensaba26.

Sin embargo, todos estos estudios analizan la influen-cia de iniciar el tratamiento neurorrehabilitador basados en«franjas temporales» y no en la unidad de tiempo día. Porello nos planteamos en este estudio analizar la influenciaque tiene retrasar el tratamiento neurorrehabilitador (aten-diendo a la unidad de tiempo día) en el pronóstico funcionalde los pacientes con ictus y su relación con la instituciona-lización al alta (utilizando «franjas temporales»).

Objetivo

Comprobar el efecto que supone cada día de retraso enel inicio de la neurorrehabilitación en la recuperación fun-cional, así como la influencia de retrasar el tratamientoneurorrehabilitador en la tasa de institucionalización al alta.

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo realizado con lospacientes ingresados entre abril de 2005 y septiembre de

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2008, en la Unidad de Neurorrehabilitación de Ictus delHospital Parkwood (Universidad de Western Ontario,Canadá). Los pacientes ingresaban en la Unidad de Neurorre-habilitación si estaban estables clínicamente y eran capacesde permanecer un mínimo de 30 minutos en silla de ruedas.Una vez en la Unidad eran valorados por un equipo mul-tidisciplinar compuesto por neurólogos, rehabilitadores einternistas, así como por personal de enfermería, auxiliaresde enfermería, nutricionistas y diversos terapeutas (fisiote-rapeuta, logopeda, neuropsicólogo, terapeuta ocupacional).Se recogieron un total de 753 pacientes.

Los pacientes recibieron tratamiento individualizado5 días a la semana, 3 horas al día. Por otra parte se admi-nistraron sesiones de terapia grupal 2 horas a la semana. Detodos los pacientes se recogió la edad, días de ingreso enla Unidad de Neurorrehabilitación, puntuación en la escalafunctional independent measure (FIM)27 al ingreso y al alta,ganancia de FIM y tiempo en iniciar el tratamiento neurorre-habilitador.

Para analizar la influencia de retrasar un día el inicio deltratamiento neurorrehabilitador, se utilizaron los pacientesque ingresaron en los primeros 30 días tras el ictus, puestoque se ha postulado que el retraso más allá de este tiempo nomodifica el resultado funcional20. Para valorar los factoresasociados al cambio en el FIM fue llevado a cabo un análisismediante regresión lineal múltiple, ajustando por edad, yFIM al ingreso.

Para analizar la influencia de retrasar el inicio del trata-miento en el grado de institucionalización al alta, se agrupóa los pacientes en función del período de tiempo en el quese comenzó la intervención, realizando un estudio de corre-lación no paramétrico mediante una Rho de Spearman.

Todos los análisis estadísticos se han realizado con SPSSversión 15.0.

Resultados

Los resultados de las variables a estudio dentro de los pri-meros 30 días (N = 536, 71% del total) se reflejan en la tabla1. La edad media de los pacientes incluidos en el estudiofue de 69 anos. Los pacientes permanecieron ingresados unamedia de 40 días, iniciando la rehabilitación con un tiempomedio de 14 días desde el ictus (rango 3-29 días). El FIMtotal medio al ingreso era de 81,5 puntos, apreciándose unavariación del FIM de 21,8 puntos de media, principalmentea expensas del FIM motor.

Se observó que una vez ajustado por edad y puntuaciónFIM al ingreso, por cada día que se retrasa el inicio del tra-tamiento neurorrehabilitador, se perdían 0,3 puntos en laescala FIM al alta (fig. 1). Así mismo, se encontró una asocia-ción estadísticamente significativa entre la mejoría funcio-nal de los pacientes (ganancia de FIM) y cada día de retrasoen comenzar la rehabilitación. También se obtuvo una aso-ciación estadísticamente significativa entre la ganancia FIMy la edad de los pacientes (fig. 1), de forma que a mayoredad menor ganancia se aprecia en la variación de FIM.

El destino al alta de todos los pacientes ingresados en laUnidad de Neurorrehabilitación de Ictus, incluyendo aqué-llos en los que la rehabilitación se comenzó más allá de30 días tras el ictus, se resume en la figura 2. Casi 3 de

Tabla 1 Variables recogidas. Pacientes tratados en los pri-meros 30 días

Variables a estudio

Edad media en anos (DS) 69 (15)

FIM medio al ingreso (DS)Total 81,5 (24,1)Motor 55,5 (20,8)Cognitivo 26 (6,1)

FIM medio al alta (DS)Total 103,3 (24,3)Motor 74,8 (19,3)Cognitivo 28,5 (6,4)

Duración media del ingreso en días (DS)Alta-Ingreso 40 (28)

Tiempo medio en días en iniciar RHB (DS) 14 (7)

Variación media en FIM (DS)Total 21,8 (20,4)Motor 19,3 (17,3)Cognitivo 2,5 (5,0)

Eficiencia del FIM 0,4 (2)

0Días RHB Edad

-0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

-0,6

Figura 1 Pérdida de FIM (FIM que deja de ganarse) por cadadía que se retrasa el inicio del tratamiento neurorrehabilitadory por cada ano más que se tenga.

cada 4 pacientes (72,3%) fueron dados de alta a su domicilio.Se encontró una correlación estadísticamente significativaentre el retraso en iniciar esta terapia y el grado de insti-tucionalización al alta, con un coeficiente de correlación deSpearman estadísticamente significativo (p < 0,01) de 0,308para un nivel de confianza del 95%.

Los porcentajes de los diferentes destinos al alta, enfunción del momento en el que se inició el tratamiento neu-rorrehabilitador, se muestran en la figura 2. El porcentajede destino al domicilio sin asistencia varía desde el 71,64%en el grupo de inicio en los primeros 15 días, hasta el 38,64%del grupo de inicio del tratamiento más allá de los 45 días.Mientras que la institucionalización va desde el 5,37% en elprimer grupo frente al 18,94% en el último grupo.

Discusión

De acuerdo con la literatura previa, las Unidades deNeurorrehabilitación se establecen como uno de los pilares

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4 M. Murie-Fernández et al

30-45 días (N=84) > 45 días (N=132)

0-15 días (N=335)

6,27%

6,27%

6,47%

11,44%

10,95%

55,72%

5,37%

10,45%

71,64% 15,42%

15,48%

19,05%

3,57%

16,67%

45,24%

22,73%

18,94%

2,27%17,42%

38,64%

Hogar sin asistenciaHogar con asistenciaAlojamiento asistidoInstitucion alizac iónDesconocido

Destino al alta

15-30 días (N=201)

Figura 2 Destino al alta (porcentaje) en función del momento en el que se inició el tratamiento neurorrehabilitador.

fundamentales en la recuperación funcional de los pacientesque han sufrido un ictus28. Una de sus principales venta-jas es su amplia ventana terapéutica, mucho mayor que enotros tratamientos usados en la fase aguda del ictus comola fibrinolisis29.

Los resultados del presente estudio ratifican la idea deque el inicio precoz del tratamiento neurorrehabilitadorconlleva una mejor recuperación funcional30,31. O dicho deotra forma, el retraso en el inicio de este tratamiento seasocia con una mayor discapacidad al alta. En este estu-dio el inicio más precoz fue al tercer día tras el ictus, porlo que se evitó el posible efecto danino del inicio en faseaguda26.

En otros ejes del tratamiento del ictus también se hademostrado como su aplicación precoz conlleva un mejorpronóstico funcional, y dentro de éstas el beneficio esmayor cuanto antes se administre el tratamiento32. Por loque la idea del tratamiento precoz no debe sorprendernos.Sin embargo, la realidad en la práctica habitual difiere dela situación ideal. Los pacientes en las unidades de ictuspermanecen la mayor parte del tiempo inactivos y solos25

llegando incluso a estar el 88% en la cama o al lado dela misma y pasan un 60% del tiempo solos; esta tendenciase aprecia independientemente de la severidad del ictus.Además en las unidades de ictus falta especialización enneurorrehabilitación y neurólogos implicados33.

La mayor ganancia del FIM se aprecia en el FIM motorprincipalmente, mientras que la ganancia media del FIM cog-nitivo es discretamente menor. Esto puede atribuirse a quela recuperación cognitiva precisa de un tiempo mayor34, yes probable que la media de estancia de 40 días no nos hayadejado apreciar una valoración cognitiva mayor.

El inicio precoz, no solo se asocia con una mejoría funcio-nal, sino que tal y como se aprecia en el presente estudio,

está asociado también con una menor tasa de institucio-nalización. Estos resultados están en consonancia con laliteratura existente al respecto35,36. Además en el estudioPost-Stroke Rehabilitation Outcomes Project (PSROP)37 sedemostró que el inicio precoz del tratamiento neurorre-habilitador asociaba una menor estancia hospitalaria y porconsiguiente un menor gasto económico, siendo ésto ciertotanto para ictus moderados como severos.

La principal limitación de este estudio es su carácterretrospectivo. Por otro lado, no se diferencia entre la etiolo-gía isquémica o hemorrágica del ictus, y se limita a aquellosictus que cumplen los criterios de inclusión en la Unidad deNeurorrehabilitación.

Como conclusiones del presente trabajo, podríamos afir-mar que cada día que se retrasa el inicio del tratamientoneurorrehabilitador en pacientes con un ictus y candida-tos a dicho tratamiento, repercute de forma negativa enla recuperación funcional del paciente al alta de la Unidadde Neurorrehabilitación. Además el retraso en el inicio deltratamiento neurorrehabilitador en pacientes candidatos almismo, se asocia con una mayor tasa de institucionalización.Sin embargo, hay que tener en cuenta que los resultadospresentados, únicamente nos permiten establecer conclu-siones a corto plazo, de forma que se requieren estudiospara saber si el inicio precoz del tratamiento neurorreha-bilitador, además de favorecer la recuperación funcional alalta de la Unidad de Neurorrehabilitación consigue que esamejoría permanezca en el tiempo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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119Revista CES MEDICINA Volumen 28 No. 1 Enero - Junio / 2014

1 Residente de Neurorehabilitación y Neuropsicología. [email protected] Especialista Neurorehabilitación y Neuropsicología. Coordinador de la Unidad de Neurorehabilitación del Instituto Neurológico de Colombia.

Grupo de Investigación Neurociencias.

Recibido en: octubre 15 de 2013. Revisado en: abril 2 de 2014. Aceptado en: mayo 8 de 2014.

Neuroplasticidad: aspectos bioquímicos y neurofisiológicos

Neuroplasticity: Biochemical and neurophysiological aspects

MARÍA VIRGINIA GARCÉS-VIEIRA1, JUAN CAMILO SUÁREZ-ESCUDERO2

Forma de citar: Garcés-Vieira MV, Suárez-Escudero JC. Neuroplasticidad: aspectos bioquímicos y neurofisiológicos. Rev CES Med 2014; 28(1): 119-132.

RESUMEN

a neuroplasticidad es la potencialidad del sistema nervioso de modificarse para formar conexiones nerviosas en respuesta a la información nueva, la estimulación sensorial, el

desarrollo, la disfunción o el daño. En general, la neuroplasticidad suele asociarse al aprendizaje que tiene lugar en la infancia, pero sus definiciones van más allá y tienen un recorrido histórico. Hay diversos componentes bioquímicos y fisiológicos detrás de un proceso de neuroplasticidad y esto lleva a diferentes reacciones biomoleculares químicas, genómicas y proteómicas que requieren de acciones intra y extra neuronales para generar una respuesta neuronal.

PALABRAS CLAVE

Plasticidad neuronalNeurofisiologíaDepresión sináptica a largo términoPotenciación a largo términoTejido nervioso

L


ABSTRACTNeuroplasticity is the potentiality of the nervous system to change itself and to form neural connections in response to a new information, sensorial stimulation, development, dysfunction or damage. In general, neuroplasticity is often associated with learning during the childhood, but their definitions its going further, and it has an historical follow-up. There are many bio-chemical and physiological components behind neuroplasticity process, and this leads to bio-molecular, chemical, genomics and proteomics processes, that requiring intra and extra-neuronal actions to generate a neural response.

KEY WORDS

Neuronal plasticityNeurophysiologyLong term synaptic depression Long-term potentiationNerve tissue

INTRODUCCIÓNHasta hace poco se creía que el desarrollo y recu-peración del cerebro se detenían en la edad adulta, pero modernas técnicas de neuroimagen cerebral han permitido reconceptualizar la dinámica del sistema nervioso central y su funcionamiento (1).

Hay evidencia que demuestra que el encéfalo puede cambiar para adaptarse a diversas circuns-tancias, no solo durante la infancia y la adoles-cencia, sino también durante la edad adulta e incluso en situaciones de lesión cerebral, lo que significa que el cerebro es flexible y modificable.

El término que denota dichos cambios del en-céfalo, se denomina plasticidad neuronal (2).

Hay poca claridad sobre el origen histórico de la palabra plasticidad neuronal y tampoco se conocen en totalidad sus procesos fisiológicos concretos y no existe una terminología unificada al respecto (3).

El objetivo de este artículo es realizar una revisión de tema (de tipo narrativo) de los principales aspectos históricos, definiciones, procesos gené-ticos, bioquímicos y fisiológicos del amplio tema de la neuroplasticidad, a partir del conocimiento acumulado en la especialización de rehabilitación neuropsicológica de la Universidad CES, cuyo prin-cipal soporte y justificación de sus actividades/técnicas clínicas empleadas de recuperación neu-rológica y neuropsicológica, se basa en los múlti-ples procesos que conforman la neuroplasticidad.

Al final del texto se definen algunos términos básicos para la comprensión del tema.

ASPECTOS HISTÓRICOS En el año 1861 Pierre Paul Broca publicó en el Bulletin de la Societé Anatomique de París (4), el primer artículo que nombraba el lenguaje hu-mano como una función encefálica localizada en el giro frontal inferior izquierdo. Trece años más tarde, Carl Wernicke confirma nuevamente que el lenguaje tiene sustrato biológico en los hemisferios cerebrales y agrega otra localización cuando se trata de funciones de comprensión: a nivel de la porción posterior del giro temporal superior izquierdo; aquí se sentaron las bases de la corriente localizacionista (5).

Catorce años después, en el año 1888, Santiago Ramón y Cajal señaló que la estructura cerebral está compuesta de subunidades más pequeñas o neuronas (6); contrario a esta tesis, Camilo Golgi, explicó la estructura cerebral como un gran sincitio (7).

De esta manera, en solo 30 años, comprendidos entre 1860 a 1890, se originaron las principales teorías de la neurociencia moderna, concernien-


tes a la corriente localizacionista (Broca y Wernicke), que indica que toda función motora, sensorial y cognitiva posee una ubicación especifica (8); la teoría neuronal (Ramón y Cajal) que plantea que las células tipo neuronas son las unidades estructura-les y funcionales del encéfalo; la teoría reticular (Gol-gi), en la cual el encéfalo se visualiza como un gran sincitio y un todo, sin unidades individuales (9), y mas recientemente, la corriente conexionista (Donald Hebb), que describe el funcionamiento cerebral a través de redes y subredes cortico subcorticales distribuidas y altamente interconectadas (8).

Existe discusión sobre la autoría original del tér-mino neuroplasticidad, hay registros de Ernesto Lugaro, en el año 1906, como autor del término plasticidad cortical, referida a que el paso del impulso nervioso probablemente deja una huella física o química en una célula nerviosa (10-11).

En 1938, Margaret Kennard mostró, por medio de lesiones quirúrgicas en la corteza motora de monos jóvenes y adultos, que el déficit motor es menos severo en los primates jóvenes (12), concepto que en la actualidad se conoce como Principio de Kennard, el cual indica que las lesiones cerebrales a temprana edad producen menor ni-vel de alteración por la presencia de una mayor capacidad de recuperación (12-13), y en 1947 Donald Hebb publicó, basado en la teorías de Lugaro, que la experiencia lleva a una remodela-ción sináptica (7).

Entre 1960 y 1970, por medio de estudios de ultra estructura sináptica (14) sobre los factores de crecimiento neuronal (15), los brotes axónicos y la potenciación a largo plazo en las sinapsis, el paradigma científico cerebral cambió de una comprensión del tejido nervioso como estruc-tura rígida e inmodificable, a un entendimiento del mismo como una estructura dinámica, adaptable y plástica (16).

Los datos aportados por Broca en el año 1861, que demostraron el deterioro del lenguaje pos-terior a una lesión cerebral, generaron a su vez en el ambiente clínico, ideas de poca capacidad

de recuperación y reorganización cerebral pos-teriores a una lesión (4).

En medio de este ambiente se publican en la dé-cada de 1970 tres trabajos originales que acerca-ron al campo clínico y práctico los conceptos de neuroplasticidad de la década anterior. Estos tra-bajos fueron: Merzenich et al. con los cambios de los mapas somatosensoriales posteriores a una amputación digital en monos adultos (17); Kaas, Merzenich y Killackey con la reorganización de la corteza somatosensorial después de un daño nervioso periférico en mamíferos adultos (18) y, Wall y Egger, con la formación de nuevas cone-xiones en cerebros murinos adultos posteriores a una deaferentización parcial (19).

Esto demostró cambios estructurales del siste-ma nervioso central con mejorías adaptativas en animales adultos bajo un ambiente de en-trenamiento específico luego de una injuria ce-rebral inducida (20-21). Entre los años 1990 a 2010 se dieron los principales avances en la terapia de células madres neuronales, factores de crecimiento nervioso y el papel de las enzimas en el sistema nervioso central (22-23).

CONCEPTOS GENERALESLa neuroplasticidad es un proceso que representa la capacidad del sistema nervioso de cambiar su reactividad como resultado de activaciones su-cesivas (24). Tal reactividad permite que el tejido nervioso pueda experimentar cambios adaptati-vos o reorganizacionales en un estado fisiológico con o sin alteración. Otros autores la definen de manera global como toda respuesta cerebral que se origina frente a cambios internos o externos y obedece a modificaciones reorganizacionales en percepción y cognición (25).

Este grupo de definiciones aproxima la neuroplas-ticidad, como uno de los sustratos que soporta procesos de gran complejidad, tipo funciones cognitivas superiores, entendidas desde una óp-tica conexionista y no localizacionista (26).


En 1982, PubMed introduce la definición de plas-ticidad neuronal como término MeSH (del inglés Medical Subject Headings) o palabra clave, como la capacidad del sistema nervioso de cambiar su reactividad, siendo resultado de activaciones sucesivas y la categoriza como un proceso fisioló-gico del sistema nervioso (27).

Algunos estudios indican que la producción, di-ferenciación y supervivencia de neuronas nuevas -donde no todas son funcionales en etapas in-maduras- son procesos plásticos, regulados por la experiencia. La neurogenésis se ha descrito que persiste en el adulto en ciertas regiones cerebrales, como el hipocampo, la mucosa olfa-toria y la zona periventricular (28).

Una forma de materializarse el proceso neuro-plástico es a través de la corteza cerebral. Es así como se habla de plasticidad cortical y varios au-tores la dividen en dos subprocesos: plasticidad cortical fisiológica (sustrato del aprendizaje y de la memoria humana, y subproceso que se lleva a cabo en el neuro desarrollo), y plasticidad cortical patológica (que es subdividida en adaptativa y mal adaptativa) (29-30).

La neuroplasticidad es la base y fundamento de los procesos experimentales y clínicos de neuro-rehabilitación. Por tal motivo, en el año 2006 se definió la neuroplasticidad como un proceso contínuo a corto, mediano y largo plazo de remo-delación de mapas neurosinápticos, que optimiza el funcionamiento de las redes cerebrales durante la filogenia, ontogenia y posterior a daños del sistema nervioso (31).

La neuroplasticidad que se da durante la ontoge-nia para la elaboración de nuevos circuitos indu-cidos por el aprendizaje y mantenimiento de las redes neuronales, tanto en el adulto como en el anciano, se denomina plasticidad natural. Posterior a lesiones periféricas o centrales del sistema ner-vioso hay remodelación o cambios que subyacen a la recuperación clínica parcial o completa, y es denominada como plasticidad post-lesional (32).

Bruce Dobkin, uno de los mayores expertos en plasticidad neuronal en el campo clínico, divide los mecanismos plásticos en dos grupos: plastici-dad de redes neuronales y plasticidad en las sinapsis (33). El cuadro 1 muestra cada una de estas formas de plasticidad.

Cuadro 1. Mecanismos biológicos de plasticidad cerebral

Mecanismos de plasticidad en las redes neuronales

Mecanismos de plasticidad en las sinapsis

• Recuperación de la excitabilidad neuronal (equi-librio iónico celular y axónico, reabsorción del edema y residuos hemáticos, diasquisis reversa transináptica)

• Actividad en vías neuronales parcialmente indemnes• Plasticidad representacional con neuronas tipo

ensamble• Reclutamiento de redes paralelas no ordinaria-

mente activas• Reclutamiento de subcomponentes en redes

distribuidas• Modulación de la excitabilidad de subredes por

neurotransmisores

• Modulación neuronal de la señalización intrace-lular (dependiente de factores neurotróficos y de proteína kinasas)

• Plasticidad sináptica (modulación de la transmi-sión basal, hipersensibilidad por denervación, desenmascaramiento sináptico dependiente de actividad, brotes dendríticos)

• Brotes axonales y dendríticos de colaterales ilesas

• Regeneración axonal (expresión genética de pro-teínas de remodelación, modulación de factores neurotróficos)

Adaptado de: Dobkin B, Carmichael T. Principles of recovery after stroke. En: Barnes MP, Dobkin B, Bogousslavsky J (eds). Recovery after stroke. Cambridge University Press, 2005. p.52 (33).


Una de las definiciones más completas fue des-crita por Mary L. Dombovy en 2011, quien refie-re que la plasticidad son cambios en las redes neuronales en respuesta al entrenamiento, la injuria, rehabilitación, farmacoterapia, estimula-ción eléctrica o magnética y a terapias génicas y de células madres (34).

La plasticidad del sistema nervioso central in-cluye la neuro-génesis, la apoptosis, los brotes dendríticos y axónicos, la potenciación a largo término de la transmisión sináptica, la depresión a largo término de la transmisión sináptica, el re-clutamiento de la corteza adyacente y el recluta-miento del hemisferio contralateral (35-37).

A partir de lo anterior, se sabe que el sistema nervioso posee más de un mecanismo de neuro-plasticidad. Entre ellos se encuentran la plastici-dad sináptica y la plasticidad de la excitabilidad neuronal intrínseca y las anteriormente mencio-nadas. El nivel de complejidad es tan elevado, que la comprensión de este fenómeno biológico requiere del enfoque de una biología de sistemas, modelos computacionales de plasticidad sináp-tica y neuro-informática (38).

PROCESOS GENÉTICOS, BIOQUÍMICOS Y FISIOLÓGICOS

Los procesos biomoleculares de tipo neuro-bioquímico, neurogenómico y neuroproteómico, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuen-tre programada de una manera constitutiva (39). A continuación se mencionan estos procesos.

Genética y expresión protéica en la plasticidad cerebral

A partir de la era postgenómica, con trabajos de genética y expresión protéica - necesarios para la adquisición y desarrollo del lenguaje humano-, (40)

se dio inicio a una nutrida serie de descubrimien-tos que revelaron productos de genes inmedia-tos en la plasticidad sináptica (tipo gen FOX, Homer1a y NACC-1) (41), señalización protéica de cambios neuroplásticos en corteza frontal y prefrontal, factores de crecimiento como el factor neurotrófico cerebral (BDNF, por sus siglas en in-glés), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), el factor de cre-cimiento derivado de insulina (IGF, por sus siglas en inglés) y las apo proteínas E.

La homeostasis neuroplástica, mediada en gran medida por el IGF (15) y los mecanismos molecu-lares de la plasticidad sináptica (42) desempeñan un papel importante en la regulación de procesos neurogénicos (nacimiento celular, promoción, maduración y mantenimiento neuronal (43-44).

El gen FOXP2 es uno de los genes de neuroplasti-cidad más estudiado hasta el momento, puesto que el lenguaje como proceso innato y adquirido, requiere de procesos de plasticidad fisiológica y natural. Dicho gen se expresa en los circuitos motores relacionados con el lenguaje y el habla (ganglios basales, tálamo, olivas inferiores y ce-rebelo). Pertenece a un miembro de la gran familia FOX, factores de transcripción (44).

Las mutaciones del FOXP2 están asociadas con dificultades en el aprendizaje y adquisición del lenguaje y en su normal expresión está involu-crado en la producción de secuencias de mo-vimientos coordinados orofaciales (42-45).

Existen otros genes como los alelos ε2 y ε3 de las apoproteínas E, que parecen estar relacio-nados con una mayor capacidad de reparación sináptica, por lo cual son capaces de inducir mejoras en la neuroplasticidad (46-47).

Neuro bioquímica y fisiología de algunos procesos de plasticidad cerebral

La neuroplasticidad posee varios mecanismos de orden eléctrico, genético, estructural, bio-químico y funcional que representan más un


contínuo que elementos individuales y aislados (48). A continuación se revisarán los principales procesos químicos y fisiológicos de la plasticidad neuronal y extra neuronal.

Hasta el momento son dos las rutas biomolecu-lares de plasticidad neuronal para lograr la po-tenciación a largo término y la depresión a largo término, procesos indispensables para consolidar la memoria y el olvido, respectivamente: la ex-citabilidad intrínseca (dependiente de cambios en las propiedades de los canales iónicos) y la plas-ticidad sináptica (cambios en la fuerza o intensidad en la sinapsis entre dos neuronas). Se adiciona que los mecanismos específicos de actividad si-náptica y neuronal para producir la potenciación a largo término y la depresión a largo término varían de acuerdo al tipo de neurona y región del cerebro involucrada (49).

Desde una visión molecular, uno de los tantos puntos cruciales que se requieren para llevar a cabo un fenómeno neuroplástico por la poten-ciación a largo término o la depresión a largo término es la concentración y manejo celular del calcio (Ca2+) (50). La potenciación a largo tér-mino depende usualmente de receptores tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y kainato. El proceso de depresión a largo término requiere canales L de Ca2+, de receptores tipo NMDA y metabotrópicos de glutamato (RmGlu) (51-52).

La liberación pre-sináptica de glutamato y la despolarización neuronal post-sináptica elevan el nivel de Ca2+. En este primer paso se requiere, según el tipo de neurona, la activación de recep-tores NMDA, RmGlu y canales de Ca2+ depen-dientes de voltaje (CCDV) (53).

Una vez se produce lo anterior, a nivel de re-ceptores transmembrana, se da comienzo a una serie de rutas de señalización, a través de pro-teínas kinasas y fosfatasas que inducen, mantie-nen o amplifican la plasticidad sináptica y se in-volucra en este paso los receptores tipo AMPA. El Ca2+ activa la proteína kinasa 2 dependiente

de calmodulina-Ca2+ (PKDCAL2), la cual fosforila la subunidad GluR1 AMPAR. Este proceso in-termediario, aumenta el número de AMPAR fun-cionales (54).

Cuando se libera dopamina, noradrenalina o adenosina, los receptores dopamina D1, β-adrenérgicos y de adenosina tipo 2A, utilizan proteínas G acopladas para activar adenilato ciclasa y así inducir PLT. El AMP cíclico produ-cido, activa la proteína kinasa A que fosforila la subunidad GluR1 AMPAR (55).

Si el interés de la red neuronal -de acuerdo a las señales de entrada- es producir una forma de plasticidad sináptica estable y persistente, se requiere de vías que involucren el receptor de tirosina kinasas que modulen la transcripción genética y la transducción proteica (56).

Se resalta cómo las rutas bioquímicas inducen fenómenos genómicos y proteómicos según la red neuronal, relevancia biológica de la informa-ción u otras actividades desconocidas hasta el momento. De manera que las entradas sinápticas y la actividad neuronal, activan una red o redes bioquímicas, las cuales llevan a la fosforilación de AMPAR, transcripción génica y síntesis pro-teica, activando la plasticidad.

Lo anterior lleva a que la plasticidad sináptica (uno de los mecanismos de la neuroplastici-dad), sea dinámica y se posicione como el en-granaje biomolecular que enlaza el ambiente externo lleno de sensaciones, con el ambien-te interno de realidad cerebral, que posee un lenguaje binario, inspirado en modificaciones postraslacionales de las proteínas intra y extra neuronales (57).

En palabras de Tansey “… estamos frente a un sistema nervioso increíblemente sutil y complejo, que genera la actividad humana… no todas las conexiones del sistema nervio-so central son de tipo binario… son más bien moduladas con muchos estados de activación o desactivación…” (58).


La capacidad de producir la potenciación a largo término cambia de acuerdo a la red neuronal in-volucrada. En el hipocampo y en la neocorteza cerebral, la potenciación a largo término requiere de la presencia de PKDCAL2, y el hipocampo parti-cularmente necesita además RmGlu para facili-tar y consolidar la memoria como función cogni-tiva superior (43). Los PLT originados del striatum (subcircuito conformado por ganglios de la base a nivel subcortical), necesitan proteína kinasa A. En el cerebelo es requerida la presencia de pro-teína kinasa C para producir PLT.

Lo anterior indica, que si bien la neuroplastici-dad es un proceso fisiológico, hay diferencias en sus vías y componentes según la estructura encefálica involucrada (59).

Plasticidad extraneuronal

Los fenómenos neuroplásticos no solo ocurren a nivel del ambiente intraneuronal e intersináp-tico (no es un asunto solo entre neuronas), sino que al parecer también hay procesos en el am-biente extracelular, tipo inducción de moléculas de adhesión celular (60) y procesos plásticos asociados al astrocito (célula principal que com-pone la matriz extracelular) (61).

La plasticidad, que obedece más al orden de la biología neuronal e interneuronal, requiere parti-cipación de la neuroglia que ejecuta acciones de neovascularización, regulación energética, modu-lación metabólica (62), regulación astrocítica de la corriente de calcio para sinaptogénesis (63) y señalización neuronal. Por lo tanto, existen pro-cesos neuroplásticos de orden extraneuronal (64).

Desde el año 2000 las cadenas de monosacári-dos o glicanos se reconocen como componentes en diversos procesos de interacción neuronal tales como: migración celular, crecimiento neurí-tico, formación sináptica y eficiencia-modulación sináptica (65).

En las interacciones celulares del tejido nervio-so es necesaria la presencia de carbohidratos

y proteínas. Uno de los glicanos reconocidos es el ácido polisiálico (APS), que se encuentra asociado con la superfamilia de inmunoglobuli-nas y moléculas neuronales de adhesión celular (NCAM, por sus siglas en inglés). Al parecer el APS ejerce funciones durante la regeneración de axones y dendritas después de una lesión, y ha sido identificada su expresión en regiones plás-ticas cerebrales, como en hipocampo en mode-los murinos (66).

Los glicanos hacen parte del desarrollo, rege-neración y plasticidad sináptica del sistema nervioso. Las integrinas son moléculas estruc-turales de la matriz extracelular; sus receptores también llevan a cabo señalización y funciones reguladoras neuronales en procesos fisiológicos tipo memoria y fisiopatológicos como la infla-mación, cicatrización de heridas, metástasis, focos epileptogénicos, angiogénesis y lesiones tumorales. Tienen capacidad de disminuir co-rrientes citotóxicas de glutamato modulando los canales MNDA y AMPA (67). Otras molécu-las que conforman la matriz extracelular son las neurotrofinas; estas controlan la supervivencia y diferenciación de las neuronas funcionando de manera estrecha con el factor de crecimiento nervioso y el BDNF (68).

CONCLUSIONES

El tejido nervioso se considera un sistema di-námico, adaptable y plástico. La neuroplastici-dad es inherente al sistema nervioso y está en comunión con las visiones localizacionistas y conexionistas de la comprensión moderna del funcionamiento cerebral.

La neuroplasticidad es un proceso fisiológico múltiple y generalizado a la biología cerebral, pero a su vez particular de cada red o microam-biente neuronal; representa una temática com-pleja que requiere involucrar procesos, productos y componentes de la bioquímica básica y clínica, puesto que tal proceso no obedece únicamente


a modificaciones estructurales de un conjunto de dendritas, sino a adaptaciones intra y extra-celulares que ocupan más de una ruta de señali-zación biomolecular.

Los procesos biomoleculares químicos, genómi-cos y proteómicos, permiten que la respuesta neuronal frente a entradas o señalizaciones no siempre se encuentre programada de una manera constitutiva. La neuroplasticidad, por tanto, es un proceso continuo de remodelación de mapas neurosinápticos que se da, tanto en ausencia, como en presencia de una noxa cerebral.

Conocer este tipo de temas constituye a me-diano y largo plazo, blancos farmacológicos en el manejo clínico referente a prevención, trata-miento y rehabilitación de enfermedades neu-rológicas y redefinen la biología cerebral desde una perspectiva filogenética, básica y clínica.

Los profesionales de la salud involucrados en el área de la neuro-rehabilitación clínica, tanto farmacológica como no farmacológica, deben conocer el sustrato neurofisiológico y neuro-químico de los fenómenos plásticos cerebrales, ya que es una herramienta de incontable valor para respaldar un plan dirigido, controlado, re-plicable e intensivo de neuro-rehabilitación.

DEFINICIÓN DE TÉRMINOS Plasticidad neuronal: cambios estructurales o fun-cionales de la neurona. Capacidad del sistema nervioso para cambiar su reactividad como el resultado de activaciones sucesivas (8).

Neurogénesis: formacion de neuronas que com-prende la proliferación, migración y la división de las células madres en las cuales una o ambas células hijas llegan a ser neuronas (69).

Sinaptogénesis: proceso interactivo por el cual se generan uniones especializadas donde una

neurona se comunica con una célula diana. For-mación de sinapsis entre las neuronas. En el ser humano comienza al principio de la gestación, pero ocurre con mayor rapidez desde dos meses antes del nacimiento hasta dos años después del nacimiento (8).

Desenmascaramiento sináptico: el uso de sinapsis existentes pero poco o nada funcionales hasta el momento que ocurre una lesión. Se activan por receptores ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) (8).

Neuronas tipo ensamble: cuando un axón de una célula A está lo suficientemente cerca de una célula B, como para excitarla y participa persis-tentemente en su disparo, dando como resultado algún proceso de crecimiento o cambio metabó-lico, en una o en ambas células, de modo tal que la célula A excita mas fácil a una célula B (69).

Plasticidad intrínseca: forma de plasticidad neuronal que implica la modificación de la función del canal de iones en el axón dependiente de cana-les iónicos de Ca2+ como receptores tipo AMPA, NMDA, Kainato y RmGlu (69).

Diasquisis: efectos distales de una lesión neuronal más allá de la zona directamente afectada. Es una alteración funcional que implica una pér-dida de excitabilidad en otras áreas cerebrales interconectadas que no han sufrido la lesión de forma directa (70).

Factores de crecimiento neuronal: son proteínas pre-sentes en el sistema nervioso central y otros sis-temas del cuerpo humano, necesarias para la su-pervivencia y desarrollo de las neuronas. También sirven para dirigir el crecimiento de las vías ner-viosas hacía sus órganos efectores o dianas (71).

Factores neurotróficos: son proteínas segregadas que modulan el crecimiento, la diferenciación, la reparación y la supervivencia de las neuronas, como el factor de crecimiento neuronal(FCN) y otras funciones en la neurotransmisión y en la


reorganización sináptica tipo sinapsina 1 que tiene lugar en el aprendizaje y en la memoria (71).

Matriz extracelular: conjunto estructural formado por macromoléculas que se localizan entre las células de un tejido; forman el medio donde las células sobreviven, se multiplican y desempeñan sus funciones (71).

Brotes axónicos y dendríticos: respuesta de crecimiento frente a un estimulo que puede ser o no el pri-mer paso para la formacion de nuevas sinapsis. Pueden ser de dos tipos:

Brotes terminales o ultraterminales y brotes colate-rales. Los terminales son prolongaciones del terminal presináptico, los colaterales surgen como una nueva rama del axón, independien-tes de otras terminaciones nerviosas que hu-bieran ya (71).

La potenciación a largo término (PLT): definida como una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas que resulta de la es-timulación sincrónica de ambas, es el mecanismo principal de la formacion de la memoria (8-72).

Depresión a largo término (DLT): entendida como una respuesta a un estímulo más corto en la célula postsináptica, lo que viene acompañado por una trasmisión de señales mas débiles y no duraderas (8-72).

Corriente localizacionista: teoría que indica que toda función motora, sensorial y cognitiva po-see una ubicación específica, precisa y rastreable en la corteza cerebral (8).

Corriente conexionista: doctrina intermedia que sos-tiene que si bien hay centros especializados en el encéfalo, interconectados entre sí, la ruptura de dichas conexiones produce alteraciones y modi-ficaciones corticales para suplir necesidades (8).

Plasticidad adaptativa y mal adaptativa: después de una lesión o noxa neurológica puede apare-cer una plasticidad favorable que induzca una

recuperación funcional, la plasticidad adaptativa es la habilidad de sobrevivir y reproducirse en un ambiente donde se presenta un daño y la plasticidad no adaptativa incluye cualquier res-puesta a una condición ambiental que no au-mente la adaptación de éste (73).

Protein kinasa (PK): enzima que modifica otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, activándolas o desactivándolas. Ocupan, por tanto, un lugar central en la cascada de respues-ta ante una señal química que llegue a la célula: sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc). Tipos de PK: PK B (PKB/AKT),PK C (PKC),PK Mζ (PKMζ) y PK R (PKR) (74).

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J.J. SÁNCHEZ-CHÁVEZ

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Recibido: 22.06.98. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 08.07.98.

Centro Internacional de Restauración Neurológica, CIREN. Clínica deLesiones Estáticas Encefálicas. La Habana, Cuba.

Correspondencia: Dr. José Jesús Sánchez-Chávez. Centro Internacional de

cos, relacionados con las características y duración de las regionesencefálicas con daño funcional con riesgo de afectarse irreversi-blemente, pero potencialmente viable (penumbra) a la luz de losconocimientos y tecnologías actuales.

DESARROLLOLa penumbra y el flujo sanguíneo cerebral

Habitualmente, esta área se define como una región isquémica, esdecir, con disminución del FSC. Astrup et al [2] definieron el áreade ‘penumbra’ como el tejido encefálico ‘isquémico’ que se en-cuentra perfundido con unos niveles de FSC por debajo de aproxi-madamente 20 ml/100 g/mn, donde comienza a manifestarse eldéficit electrofisiológico y funcional, y por encima del umbral deagotamiento de la membrana (10 ml/100 g/minuto), nivel para elcual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de lamembrana, resultando la muerte celular (Fig. 2).

Sin embargo, estudios realizados con tomografía de emisiónde positrones (PET) han demostrado que las variaciones del FSCson un parámetro inespecífico, confuso y no fiable para evaluarlos eventos fisiopatológicos y las áreas encefálicas durante unaenfermedad cerebrovascular [3]. Así, por ejemplo, durante la faseaguda, el tejido finalmente viable puede tener un FSC disminuidoo normal (perfusión de miseria o perfusión de lujo relativa), perotambién aumentado (perfusión de lujo absoluta) producto de lainmediata reperfusión del tejido isquémico no necrótico [3]. Porotra parte, las áreas encefálicas no necróticas –según la TAC– condisminución del FSC regional durante la fase crónica de un infartocerebral o después de ataque isquémico transitorio (AIT) no ne-cesariamente son zonas en penumbra oligoisquémica, pues puededeberse a una depresión metabólica por deaferentación (diasqui-sis) o muerte neuronal selectiva.

INTRODUCCIÓN

Después de establecida una agresión aguda al sistema nerviosocentral (SNC) como ocurre en las afecciones vasculares y lostraumatismos, se pueden diferenciar en el encéfalo al menos dosáreas: una central con daño estructural irreparable que, por tanto,muere, y otra periférica que podría recuperar la función perdida,conocida habitualmente como ‘penumbra’ (Tabla y Fig. 1). Estaúltima es de gran interés en la práctica médica, pues su tamañosupera al área central y se correlaciona mejor con las alteracionesfuncionales neurológicas observadas en la clínica [1]. En estazona se produce un daño funcional que puede ser potencialmenterecuperable y, por tanto, se considera como la única área tratable;su duración determina el momento en que podrían aplicarse me-didas terapéuticas efectivas.

En general, existe consenso en que el área de penumbra es unaregión de tejido encefálico con daño funcional en riesgo de afec-tarse irreversiblemente, pero potencialmente viable y, por tanto,tributaria de aplicar medidas terapéuticas oportunas. Sin embar-go, aún no están bien definidas las características de esta zona, demodo que resulta muy difícil observar un fenómeno que no estábien caracterizado, así como valorar su extensión, evolución en eltiempo, qué medios son los adecuados para su estudio y cuáles lasmedidas terapéuticas que debemos, en consecuencia, aplicar. Asípor ejemplo, si esta área consistiera en una zona con disminucióndel flujo sanguíneo cerebral (FSC), deberíamos administrar me-dicamentos para restablecerlo hasta el nivel adecuado, pero sifuera una alteración del metabolismo sería más conveniente apli-car métodos de neuroprotección específicos al respecto. Del mis-mo modo, el tiempo que puede durar la alteración funcional en elárea afectada determinará la duración del tratamiento.

Este artículo se propone exponer diferentes puntos de vistaanatomopatológicos, neurofisiológicos, imagenológicos y clíni-

El área de penumbra

J.J. Sánchez-Chávez

PENUMBRA AREA

Summary. Introduction. Habitually, when one speaks about penumbra area it refers to an ischemic region with the riskof permanent affection but potentially recoverable, that extend during a period of 4 to 6 hours. Nevertheless, with thereperfusion we cannot always get a neurofunctional recovery, or hinder the extension of the infarct. In this work, the authorchecked the mechanisms that participate in the lesion of penumbra area, as far as extension, duration as well as theirrelation with the therapeutic windows. Development. Penumbra is a brain tissue at risk of infarct but is potentiallyrecoverable and receives a variable level of cerebral blood flow (diminished, normal or augmented) which presents afunctional alteration principally of its metabolism that is produced by various mechanisms like phenomenon of no reflow,reperfusion injury, hemodynamics disorders, spreading depolarization, delayed neural death, deafferentation (diaschi-sis), postischemic exofocal neural death, slowly progressive neural damage, among other alteration different a simplelesion by energy failure, these disorders may act during several months. Conclusion. Three therapeutics windows couldbe defined: one for the reperfusion (between 6 and 8 hours), another for the survival of neurons that are within thepenumbra area (between 24 hour and 17 days) and a window for the neurofunctional recovery that extends itself to at leastthree months after a stroke [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].Key words. Cerebral blood flow. Cerebrovascular diseases. Diaschisis. Hypometabolism. Neuroplasticity. Pathophysiologic.Penumbra. Therapeutic window.

REVISIÓN

Restauración Neurológica, CIREN. Ave. 25, # 15.805 e/ 158 y 160. Cuba-nacán, Playa. La Habana, Cuba. Fax: (537) 336339, 336028, 336302. E-mail:[email protected]

1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA

ÁREA DE PENUMBRA

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Ninguna célula puede sobrevivir a un estado prolongado deisquemia; cualquier recuperación posible de la lesión celular is-quémica puede resultar sólo donde se ha restaurado el flujo san-guíneo. La disminución del FSC inicial va dando lugar a la reper-fusión. Se ha comunicado la disminución del FSC en el 100% delos pacientes dentro de las 9 horas del comienzo de un cuadroisquémico [4-6], en el 83% a las 12 horas, en el 57% a las 24 horasy en entre el 45 y el 35% de los pacientes dentro de los 3 o 4 díassiguientes. Después de las 48 horas [7] se ha demostrado median-te estudios con PET que la hiperperfusión puede afectar no sólo alárea dañada irreversiblemente –definida con estudios seriados deTC–, sino también a su alrededor; estas zonas se diferencian poruna reducción profunda de la taza metabólica de oxígeno (CMRO2)en el infarto y, esencialmente, por la preservación del CMRO2 enla otra región aún viable.

A pesar de que la reperfusión tiene lugar después de un pe-ríodo relativamente breve, ésta no siempre impide que se sigaextendiendo el infarto hacia otras áreas. Tampoco asegura larecuperación neurofuncional, que, habitualmente, no se estable-ce de forma parcial o completa hasta después de un período deentre tres semanas y tres meses, según demuestra en la prácticala evolución clínica de los pacientes después de una lesión en-cefálica aguda como los accidentes cerebrovasculares y los trau-mas craneales.

Por todo lo anterior y a pesar de que el área de penumbra enun período inicial se encuentra en un estado de isquemia (pe-numbra isquémica), la presencia de tejido encefálico con dañofuncional, que podría evolucionar hacia el infarto, se extiendemás allá del corto período de oligoisquemia. Sin duda, definir lapenumbra como un área isquémica es una visión simplista delfenómeno y por tanto es necesario considerar otras variables ymétodos que nos ayuden a comprender qué fenómenos puedenactuar sobre el área con daño funcional y las posibilidades derecuperación.

Características del área de penumbra

Mediante PET se ha delimitado la penumbra como una área ence-fálica con incremento de la fracción de extracción de oxígeno

(FEO), y se ha demostrado que el volumen de penumbra queescapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente conla recuperación neurológica [8]. Otros autores le dan un significa-do mayor al CMRO2; de esta forma, se ha observado que áreas conCMRO2 por debajo de 1,7 ml/100 g/mn habitualmente han evolu-cionado hacia el infarto en la TC posterior, mientras que aquéllascon CMRO2 por encima de 2,5 ml/100 g/mn estuvieron siempreintactas y los valores intermedios de CMRO2 pueden presentaruna evolución incierta hacia el infarto o la recuperación de sufunción [3]. Estudios del metabolismo cerebral, realizados me-diante PET durante las fases aguda y crónica de paciente connegligencia unilateral debido a una lesión en el hemisferio dere-cho por accidentes vasculares encefálicos, mostraron que la inten-sidad y la recuperación de estas afectaciones neuropsicológicas seasocian a la presencia y remisión de las alteraciones metabólicas

Figura 2. Umbrales de isquemia.

Tabla. Áreas del infarto.

Áreas del infarto Central Periferia

Tamaño Menor Mayor

Variación Poca, tiende Notable, tiendecon el tiempo a aumentar a disminuir

Correlación Poca o inadecuada Buena o notablecon la clínica

Respuesta Poca o nula Buenaal tratamiento

Tipo de lesión Estructural, Funcional,irreversible potencialmente

recuperable

Causa de la lesión Fenómeno primario Fenómenospor disminución secundarios,del FSC diferentes

a la isquemia

Tiempo en que Corto, en minutos Largo, puedese instala la lesión u horas (entre 4 extenderse desde

y 6 horas) varios días hastameses

´-

Figura 1. Áreas del infarto. Área central con lesión estructural (pannecrosis).La periferia del infarto se divide en dos áreas en penumbra. a) En peligro denecrosarse por extensión de la zona central, y b) Con daño funcional queevolucionará hacia la normalidad.

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de forma evolutiva en el hemisferio izquierdo y en regiones noafectadas estructuralmente del hemisferio derecho [9].

En los estudios de resonancia magnética con técnicas espec-troscópicas (RME) es posible diferenciar el área de penumbra dela necrótica, mediante la determinación de la presencia de señalesdel protón de lactato acumulado anormalmente en toda el área condaño metabólico, siendo sus concentraciones mayores en la re-gión central del infarto, donde está reducido o ausente el pico deN-acetil aspartato (NAA) presumiblemente debido a la pérdidaneuronal [10].

Desde el punto de vista neurofisiológico, se plantea que estaregión es una zona con daño de la actividad eléctrica demostrablemediante las alteraciones de la actividad electroencefalográfica(EEG) y de los potenciales evocados encefálicos [11]. Este dañoelectrofisiológico se caracteriza en el EEG por la aparición deactividad lenta patológica (theta, delta o ambas) y la disminuciónde los ritmos fisiológicos beta y alfa [12]. Se ha demostrado queestas alteraciones se asocian con trastornos en el metabolismocerebral y no necesariamente con la disminución del FSC [13,14],ni con la lesión estructural o el edema cerebral producto de laisquemia observada en la TC [15], pero que sí se correlacionanestrechamente con la mejoría clínica [16] (Fig. 3).

Posibles mecanismos implicados en el área de penumbra

Debido a la interrupción o disminución del FSC en el encéfalo,se desencadenan fenómenos primarios a esta alteración inicialocasionados por el fallo energético que habitualmente lleva a lapannecrosis del tejido cerebral, la cual se asocia a edema cere-bral. Posteriormente, en la mayor parte de los casos se produceuna reperfusión del tejido isquémico de manera espontánea,aunque este restablecimiento del flujo sanguíneo no es capaz deasegurar la recuperación de la función afectada ya que, a pesarde que los niveles de fosfocreatina y la carga de energía deadenilato se recuperan de forma rápida y completa hasta losvalores normales, los niveles de ATP sólo pueden restablecerse

entre un 70 y 80%, presumiblemente debido a un daño en lossistemas moleculares productores de energía [17]. Por el contra-rio, en algunas circunstancias, la reperfusión puede resultar le-siva debido a fenómenos secundarios no relacionados directa-mente con la isquemia. Estos fenómenos se extienden durante untiempo superior al período de oligoisquemia y contribuyen a laextensión del infarto hacia áreas con alteraciones funcionalespotencialmente reversibles (penumbra) en caso de que no seapliquen las medidas oportunas. En ellos participan numerososmecanismos de tipo molecular, bioquímico, electrofisiológico,anatomopatológico, transináptico y hemodinámico, que perpe-túan el proceso de lesión después de la isquemia durante variosdías, semanas o meses, y favorecen la extensión del infarto haciaáreas no dañadas estructuralmente.

Estos fenómenos se han considerado como una cascada inde-tenible [18], lo que delimita los marcos de la ventana terapéuticaa los límites del corto período de oligoisquemia. Pero, ¿son real-mente imparables estos procesos? ¿O es que aún no somos capa-ces de conocerlos mejor y, de esa manera, modularlos para prote-ger al encéfalo de ellos?

El daño en el área de penumbra no es una lesión pasiva porfallo energético, sino un proceso activo que incluye, entre otras,alteraciones como el fenómeno de no reflujo, el daño de reperfu-sión, la depresión propagada, la muerte neuronal tardía, el dañoneural lentamente progresivo y la deaferentación; este daño seprolonga en el tiempo y, por tanto, al menos en teoría, podrían sermodulados terapéuticamente.

En los alrededores de una lesión isquémica focal ocurre ladepresión propaganda (DP) repetitiva en forma de despolariza-ciones. Éstas son activadas por la descarga anóxica de potasio ylos aminoácidos excitadores desde el centro del infarto, y sepropagan hacia todo el hemisferio a una velocidad aproximada-mente de 3 mm/mn. En las regiones cerebrales normalmenteperfundidas del hemisferio infartado, la carga de trabajo gene-rada por la DP se acopla a un aumento paralelo del flujo sanguí-

Figura 3. Paciente con hemiplejía izquierda debido a infarto de ACM derecho que presentó una recuperación casi completa quedando discreta paresia tressemanas después, con una validez total para la vida diaria, social y profesional. a) Mapas Z de actividad eléctrica cerebral en el qEEG, realizados durantelos días 5, 15, 40 y a los 3 meses y medio, que mostraron aumento del poder absoluto (PA) de la actividad delta bilateralmente con predominio derecho,con una diferencia de la norma de 3,5 DE, que va disminuyendo en extensión y se circunscribe al hemisferio ipsilateral para desaparecer en los estudiossucesivos. b) La TC de cráneo no contrastada, realizada al séptimo día del comienzo de la isquemia, muestra una imagen de infarto subcortical derecho.

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neo que garantiza el suministro de oxígeno adecuado. En con-traste, en la región en penumbra, con una capacidad hemodiná-mica reducida que impide la oxigenación adecuada y en conse-cuencia se desarrolla una agresión de hipoxia al tejido, deple-ción de ATP y episodios de fallo energético y, además, se activanlos receptores de glutamato, aumentan las concentraciones deCa++ intracelular y se incrementa la producción de radicaleslibres. Por otro lado, la DP en las áreas periféricas al fococentral necrótico (penumbra y tejido cerebral circundante nor-mal) induce la expresión de genes tempranos inmediatos entodas las regiones del cerebro excepto en el centro de la isque-mia. En la penumbra, los episodios del hipoxia evocados por laDP producen una respuesta de estrés adicional reflejado por laexpresión de proteínas de estrés y la supresión global de lasíntesis de proteínas. Con todos estos elementos, la DP agravael daño metabólico neuronal y puede llevar a una despolariza-ción terminal de dicho tejido, propiciando la extensión delinfarto hacia la periferia del foco necrótico con daño funcional.La supresión terapéutica mediante la aplicación de antagonis-tas de los receptores de glutamato N-metilo-D-aspartato(NMDA) y no-NMDA puede eliminar despolarizaciones de lasáreas periféricas en penumbra y revertir todas las alteracionesque ésta implica [19,20].

Existen diversos mecanismos que, producto de la isquemia,causan daño a las células cerebrales. La viabilidad de la céluladepende de la indemnidad de su homeostasis. Los mecanismosque mantienen la homeostasis celular, como son el funcionamien-to de bombas de iones, el transporte activo y la producción demoléculas funcionales y constitucionales, son dependientes de laenergía; cualquier deterioro de la respiración celular debidoa isquemia produce una ruptura de homeostasis y la muerte de lacélula. Este tipo de muerte se caracteriza por una pannecrosis queafecta a las neuronas, las células gliales y la pared vascular. Laevolución temporal hacia el infarto isquémico normalmente pue-de tardar de minutos a horas, y el daño focal casi siempre se asociacon edema cerebral. Se produce pérdida de la hemostasis de calcioy, por consiguiente, aparecen alteraciones de la concentración decalcio intracelular.

La muerte de las células encefálicas después de la isquemia nose debe simplemente al daño por fallo energético. Pasado el perío-do de isquemia y restaurada la energía en el cerebro, la mayoría delas células afectadas puede sobrevivir, excepto las neuronas lla-madas selectivamente vulnerables. Éstas morirán horas o díasdespués de un insulto isquémico transitorio, a pesar de presentarflujo sanguíneo, estado energético, osmótico y homeostasis delH+, Na+, K+ y agua, normales. Este mecanismo de daño celular secaracteriza por la alteración de los mecanismos moleculares intra-celular y se asocia también alteraciones en la hemostasis de calcio[17].

Existe otro mecanismo de agresión neuronal que se iniciadespués de una isquemia breve –denominada ‘no letal’–; esteproceso se conoce como daño neuronal lentamente progresivo. Laprogresión hacia la lisis celular tarda en completarse desde variassemanas a meses. En este proceso no se produce pérdida de lahomeostasis del calcio, por lo que no aumentan las concentracio-nes de éste intracelularmente, sus resultado finales son moduladospor cambios reactivos que ocurren en los procesos gliales querodean a dichas neuronas. El área afectada por este tipo de dañoisquémico puede recuperar su apariencia normal transcurrido unperíodo de observación de tres meses [17].

Entre los fenómenos que perpetúan el proceso lesional des-

pués de una isquemia se encuentra el de no reflujo, que consisteen una alteración de la permeabilidad de la reactividad vasculardebida a lesión endotelial y formación de agregados celulares. Elanálisis de los factores hemorreológicos en el área de penumbraha demostrado que el rasgo prominente del deterioro microvascu-lar en esta zona no es una simple isquemia, sino una obstrucciónmicrovascular compleja que provoca una retroalimentación posi-tiva de varios desórdenes hemorreológicos así como microhemo-dinámicos. Estos desórdenes conllevan una distribución limitadade los glóbulos rojos (GR) y el plasma, con acúmulo de los prime-ros en la periferia de la penumbra y la consiguiente disminucióndel hematocrito en el interior de esta zona, donde se aprecia unpatrón de perfusión irregular en forma de ‘comida de polillas’ conáreas de hiperemia reactiva yuxtapuesta en medio de áreas hipo-perfundidas. Todo ello afecta al transporte de nutriente (oxígenoy glucosa) y a la eliminación de los desechos del parénquima[17,21-23].

Otro evento adverso es el daño de reperfusión el cual potencialos mediadores del daño isquémico ya existente y adiciona nuevoselementos lesivos que contribuyen a la extensión del infarto como:la producción y liberación de nuevos radicales libres y enzimaslesivas de los lisosomas, la oxidación de las moléculas reducidasacumuladas durante la isquemia, el aumento de la actividad de laenzima óxido-nítrico-sintetasa y la producción de radicales libresderivados de óxido nítrico, el incremento de la liberación de neu-rotransmisores y aminoácidos excitadores, el aumento de los ni-veles de calcio en las células, etc. En este sentido, se ha implicadoa los mediadores inflamatorios en la producción de una lesiónneuronal secundaria tras isquemia cerebral focal aguda que con-duce a una zona de pannecrosis asociada con el ‘área de penum-bra’. Un grupo de sustancias mediadoras de la inflamación, comola IL-6 y la IL-1ra, se acumulan durante la isquemia, elevan susconcentraciones en los días siguientes a ésta y estimulan la migra-ción, adhesión y citotoxicidad de algunas células plasmáticas comoson los neutrófilos.

Diasquisis, penumbra y daño neuronal extrafocalpostisquémico

El término de diasquisis se utiliza para describir regiones delsistema nervioso con hipofunción como consecuencia de lesio-nes en otras zonas distantes, pero unidas a ellas mediante co-nexiones nerviosas (deaferentación). Se plantea que el área pe-riférica a la necrosis puede representar una zona de deaferentación(diasquisis), de penumbra o la combinación de ambas [1]. Porotro lado, las regiones en diasquisis también representan un te-jido con daño funcional que está en riesgo de afectarse irrever-siblemente al igual que las áreas en penumbra. En esta áreainfluyen los mecanismos transinápticos que participan en ladiasquisis, pero ésta no explica todos los fenómenos que ocurrenen el área de penumbra. Es difícil plantear diasquisis en lasregiones ipsilaterales periféricas al infarto, ya que éstas estándirectamente afectadas por el insulto isquémico y sus procesossecundarios. En estudios iniciales, apoyan este planteamientolas evidencias clínicas de la presencia de diasquisis cerebelosacruzada (DCC), que desaparecen al cabo de pocos días, a pesarde persistir la lesión primaria.

Entre los criterios de diasquisis [24] se encuentra la reversibi-lidad del efecto funcional con retorno a la normalidad con el pasodel tiempo; sin embargo, este aspecto no se cumple en todos loscasos [25]. Habitualmente, cuando se presenta una DCC persistedurante largo tiempo (meses o años) e incluso puede llegar a cons-

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tituirse un proceso estructural irreversible. En este sentido, se hademostrado [17] que el fenómeno de muerte neuronal retardada sehace evidente tres días después de la isquemia en áreas ipsilatera-les remotas fuera de las regiones isquémicas del cerebro de ratassometidas a una isquemia focal transitoria. El mecanismo de le-sión no puede atribuirse al fallo de energía o a las complicacionesde la formación de edema. Las áreas remotas afectas tienen co-nexiones transinápticas con las primariamente afectadas, lo quesugiere que se trata de una degeneración secundaria de las célulasque envían sus axones desde las áreas isquémicas. Este fenómenose ha llamado muerte neural exofocal postisquémica. En la prác-tica clínica se ha demostrado la atrofia cerebelosa cruzada me-diante técnicas de imagen como la RM y la TAC (Fig. 4) así comoen necropsias [26].

Forma y extensión del área de penumbra

El área de penumbra no tiene necesariamente que rodear unfoco central pannecrótico como muestra la TAC. La zona cen-tral puede consistir en una región de muerte neuronal selectivade determinados grupos neuronales, sin lesión del tejido glialo del endotelio, por lo que no será visible en los exámenes deTAC o incluso puede ser simplemente un área de hipometabo-lismo sin lesiones estructurales. Tampoco la penumbra tieneque ser precisamente una alteración focal. Cuando el encéfalose expone a agresiones de tipo hipóxico o metabólico como enel caso de las hipoglicemias, las insuficiencias hepáticas o

renales, las alteraciones encefálicas producidas se deben con-siderar como penumbra, reflejándose entonces ésta como unaalteración difusa que puede comprometer a todo el encéfalo oa gran parte de éste.

Dentro del área de penumbra deben existir dos zonas (Fig. 1):una próxima a necrosarse cerca del centro donde la isquemia hasido más severa y prolongada y que contribuye a la extensión delárea central, y la otra, más periférica, vecina al tejido sano, quedebe contribuir a la recuperación funcional y que evolucionaráhabitualmente hacia la normalidad. Entre estas dos regiones de lapenumbra no existen límites bien definidos sino un tránsito gra-dual de una a otra.

Duración del área de penumbra

Otro aspecto contradictorio y de gran interés está relacionado conla duración del área de penumbra, debido a que esta región es laúnica que podría beneficiarse de una terapéutica oportuna; suprolongación en el tiempo delimita las fronteras de la llamada‘ventana terapéutica’. Habitualmente, se plantea un corto períodode 4 a 8 horas [27-29] en el que las células ‘en riesgo’ puedenpermanecer viables mediante la reperfusión o la aplicación defármacos que eviten una extensión de la zona de penumbra dentrodel infarto.

Este punto de vista ha creado en algunos colegas médicos unaactitud un tanto pasiva, puesto que consideran que después delperíodo de ventana terapéutica poco se puede hacer por el pacien-te; prácticamente sólo se puede acudir a la evolución natural delproceso de lesión.

Se han comunicado algunos casos en los que la isquemia ini-cial se mantuvo presente hasta 30 horas después del comienzo yno evolucionó hacia el infarto. Este ‘variable’ resultado final de laisquemia, como se demostró mediante la PET, puede representaruna zona de ‘penumbra isquémica’ potencialmente reversible enel humano [3].

A pesar de que los fenómenos que ocurren en el área depenumbra tienen su origen en una isquemia inicial, su duraciónse extiende más allá de ese corto período. Estudios mediantePET en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicoshan demostrado que después de las 16-17 horas de comenzadoel cuadro existe un tejido encefálico viable que puede evolucio-nar a necrosis y que también podría salvarse con una terapiaoportuna [30].

El aumento del ácido láctico en las áreas del infarto comienzaa evidenciarse durante las primeras horas posteriores a la isque-mia, son mayores en los primeros 2 o 3 días y declinan progresiva-mente en los días siguientes en los pacientes sin complicaciones.Esta alteración indica un cambio del metabolismo en un tejidopotencialmente viable durante este período [31].

Se ha demostrado en humanos la existencia de una elevaciónde las citocinas antinflamatorias, IL-1ra y IL-6, durante las prime-ras 72 horas después de iniciado un accidente cerebrovascular.Ello implicaría una acción lesiva continuada del proceso inflama-torio durante al menos los primeros tres días tras el inicio de laisquemia; por tanto, la aplicación de una terapéutica antinflama-toria efectiva podría evitar la extensión de la lesión durante estaetapa [32].

En el cerebro de ratas adultas sometidas a la oclusión de laarteria cerebral media se detectó que la amplitud de las ondas dedepresión propagada repetitiva, en el área de penumbra, tiendena disminuir de forma total tres días después de la oclusión; sin

Figura 4. TC sin contraste de un paciente de 60 años de edad, con lesiónsupratentorial izquierda extensa debida a accidente cerebrovascular he-morrágico de tres años de evolución, en la que se observa hemiatrofiacerebelosa contralateral posiblemente debida a daño neuronal extrafocalpostisquémico.

ÁREA DE PENUMBRA

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embargo, presentan un lento incremento en la semana siguiente[33].

Touzani et al [34] observaron que después de una oclusiónpermanente de la arteria cerebral media en mandriles anestesiadosel volumen máximo de infarto está determinado por un período deentre 24 horas y 17 días, lo cual sugiere la existencia de unaventana terapéutica relativamente grande en la cual pueden desa-rrollarse estrategias neuroprotectoras.

En un estudio evolutivo de metabolismo cerebral (utilizaciónde oxígeno y glucosa) con PET en 10 pacientes, se detectó que enlos estudios más tempranos frecuentemente existía un hipometa-bolismo cortical ipsilateral difuso que se correlacionaba de formasignificativa con las alteraciones neuropsicológicas. Al analizaren conjunto todos los estudios realizados, se observó de formasimultánea una significativa tendencia con el tiempo hacia lamejoría del hipometabolismo y de las alteraciones neurológicasdetectadas [35].

Furlan et al [8] han demostrado que la recuperación neuroló-gica en los primeros meses tras el establecimiento de una lesióncerebrovascular se debe a la supervivencia de neuronas que seencuentran en el área de periférica. Además, estudios con EEGcuantitativo (qEEG) han reflejado que las alteraciones electrofi-siológicas después de un accidente cerebrovascular isquémico semantienen durante los tres primeros meses [16].

Áreas del infarto y ventanas terapéuticas

En un infarto se pueden diferenciar tres áreas (Fig. 1). Una de ellases la zona central con pannecrosis debido a fallo energético duran-te la fase de isquemia, estableciendo la necrosis en la primerashoras. Otra es el área periférica, con daño funcional potencial-mente recuperable (penumbra), que se divide en dos regiones: unase halla próxima al área central y se encuentra en peligro de necro-sarse debido a la vulnerabilidad neuronal selectiva o por extensiónde la zona pannecrótica; este proceso, que puede ocurrir durantela fase de reperfusión y no necesariamente durante la isquemia, seestablece en un período de varios días. La otra región, la másexterna, está próxima al tejido normal y consiste en una zona condaño de su función que puede evolucionar hacia la normalidad enun período de meses.

Según las diferentes áreas del infarto se podrían definir tresventanas terapéuticas: 1. Una para la reperfusión (entre 6 y 8horas) cuyo objetivo sería evitar la pannecrosis por fallo energé-tico en el área central y el desencadenamiento de los fenómenos

BIBLIOGRAFÍA

secundarios sobre las regiones en penumbra; 2. Otra ventanapara la supervivencia de las neuronas englobadas en el área depenumbra, encaminada a evitar la extensión del área de necrosishacia la periferia y disminuir el volumen total final del infartomediante la modulación de los mecanismos secundarios (entrelas 24 horas y los 17 días), y 3. Por último, una ventana para larecuperación neurofuncional que se extiende hasta al menos tresmeses.

CONCLUSIONES

El área de penumbra es una zona compleja que no debe limitarsea un fenómeno isquémico primario. Esta alteración es el primerelemento que influye en la penumbra, aunque al restaurarse elflujo sanguíneo cerebral no siempre se asegura la recuperaciónneurofuncional ni se impide la extensión del infarto.

El conocimiento de los mecanismos implicados en la penum-bra irá aumentando a medida que se desarrollen nuevos métodosde aplicación en la práctica clínica para estudiarlos, de manera quese pueda influir en su apreciación objetiva para un seguimiento ytratamiento efectivo de dichos trastornos, lo que ayudará a unamayor y mejor recuperación de los pacientes.

La penumbra es un tejido cerebral con riesgo de infartarsepero potencialmente viable que recibe un nivel de FSC varia-ble (disminuido, normal o aumentado), presentando una alte-ración funcional principalmente de su metabolismo producidopor varios mecanismos como los fenómeno de no reflujo, eldaño de reperfusión, los trastornos hemodinámicos, la depre-sión repetitiva propagada, la muerte neuronal tardía, el dañoneural lentamente progresivo y la deaferentación (diasquisis),entre otras alteraciones diferentes a una simple lesión por falloenergético. Estas alteraciones se extienden durante un períodoaproximado de tres meses lo que podría representar una exten-sión evidentemente prolongada de la ventana terapéutica y, portanto, un aumento en el tiempo para poder emplear accionesterapéuticas consecuentes que mejoren los resultados finalesen los pacientes.

En la actualidad se puede contar con una serie de métodos paramedir el daño metabólico de la penumbra como es la medición dediferencia de concentración de oxígeno entre la sangre arterial yel golfo de la yugular, los métodos de imágenes como la RM consus técnicas de DWI y espectroscópica, la PET y el EEG cuanti-tativo.

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EL ÁREA DE PENUMBRA

Resumen. Introducción. Habitualmente cuando se habla del área depenumbra se refiere una región isquémica que se extiende duranteun período de entre 4 y 6 horas. Sin embargo, con la reperfusión nosiempre se asegura la recuperación neurofuncional ni se impide laextensión del infarto. En el presente trabajo se revisan los mecanis-mos que participan en la lesión del área en penumbra, su extensión,duración así como la relación de éstos con la ventana terapéutica.Desarrollo. La penumbra es un tejido cerebral en riesgo de serafectado de forma irreversible pero potencialmente viable que re-cibe un nivel de flujo sanguíneo cerebral variable (disminuido,normal o aumentado) presentando una alteración funcional, prin-cipalmente de su metabolismo, producida por varios mecanismoscomo los fenómenos de no reflujo, el daño de reperfusión, trastor-nos hemodinámicos, la depresión repetitiva propagada, la muerteneuronal tardía, el daño neural lentamente progresivo, la deafe-rentación (diasquisis), entre otras alteraciones diferentes a unasimple lesión por fallo energético que actúan durante un períodode varios meses. Conclusión. Se podrían definir tres ventanas te-rapéuticas: una para la reperfusión (entre 6 y 8 horas), otra para lasupervivencia de las neuronas englobadas en el área de penumbra(entre las 24 horas y los 17 días) y una ventana para la recuperaciónneurofuncional que se extiende hasta al menos 3 meses después deun ictus [REV NEUROL 1999; 28: 810-6].Palabras clave. Diasquisis. Enfermedad cerebrovascular. Fisiopa-tología. Flujo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Neuroplasti-cidad. Penumbra. Ventana terapéutica.

A ÁREA DE PENUMBRA

Resumo. Introdução. A área de penumbra é referida, habitualmente,a uma região isquémica que se extende durante um período de 4 a 6horas. No entanto, com a reperfusão, nem sempre se assegura arecuperação neurofuncional, nem se impede a progressão do enfar-te. No presente trabalho, revêm-se os mecanismos que participam nalesão da área de penumbra, a sua extensão, duração, assim como arelação destes com a janela terapêutica. Desenvolvimento. A pe-numbra é um tecido cerebral em risco de ser afectado de formairreversível, mas potencialmente viável, que recebe um nível de fluxosanguíneo cerebral variável (diminuído, normal ou aumentado).Apresenta uma alteração funcional, principalmente do seu metabo-lismo, que é produzido por vários mecanismos, como os fenómenosde não refluxo, a lesão de reperfusão, perturbações hemodinâmicas,a depressão repetitiva propagada, a morte neuronal tardia, a lesãoneural lentamente progressiva, a desaferenciação (diasquisis), en-tre outras alterações. As alterações são distintas de uma simpleslesão por falência energética, e actuam durante um período de vá-rios meses. Conclusão. Poderiam-se definir três janelas terapêuti-cas: uma para a reperfusão (entre 6 e 8 horas), outra para a sobre-vivência dos neurónios englobados na área de penumbra (entre as24 horas e os 17 dias) e uma janela para a recuperação neurofun-cional que se extende até pelo menos 3 meses depois de um evento[REV NEUROL 1999; 28: 810-6].Palavras chave. Diasquisis. Doença vascular cerebral. Fisiopatolo-gia. Fluxo sanguíneo cerebral. Hipometabolismo. Janela terapêuti-ca. Neuroplasticidade. Penumbra.

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Tiempo es cerebro», ¿solo en la fase aguda del ictus?