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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO:
Desarrollo de Formulaciones Transdérmicas III
Autor: Eva Moral Ferres
Tutor: Manuel Córdoba Díaz
Convocatoria: Julio 2017
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1. RESUMEN Entre las diversas estrategias estudiadas hasta la fecha para incrementar la penetración de
fármaco a través de la piel, los potenciadores de la penetración química son los más
utilizados, con una de las historias más largas de uso. Se trata de sustancias que disminuyen
temporal y reversiblemente la capacidad de barrera de la piel y aumentan el flujo de
principios activos a través de ella.
En los últimos 5 años hay una gran cantidad de agentes descritos como potenciadores de
penetración, y presentan estructuras y propiedades variables. En la mayoría de los estudios los
promotores químicos se utilizan para aumentar la absorción transdérmica de los AINEs. Entre
los diferentes promotores estudiados, los más utilizados son los aceites esenciales/terpenos y
terpenoides.
2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
2.1. Anatomía y fisiología de la piel
La piel es el órgano más accesible y más extenso del cuerpo humano. Se encarga de mantener
la homeostasis de los fluidos corporales, regular la temperatura corporal, proteger al individuo
de agresiones externas, establecer las relaciones sensoriales y por supuesto, mantener la forma
del cuerpo. Se puede considerar que la piel está constituida por cuatro capas de tejido
superpuestas: estrato córneo (epidermis no viable), epidermis viable, dermis viable e
hipodermis (tejido conectivo subcutáneo).
Figura 1. Esquema de la piel
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El estrato córneo constituye la principal barrera para la absorción de fármacos. Esta barrera
natural está compuesta por proteínas (75-80%), principalmente queratina, lípidos (5-15%),
intervienen en mayor proporción ácidos grasos, ceramidas y colesterol, y material sin
identificar (5-10%).
La estructura del estrato córneo se puede representar por un modelo de “ladrillo y cemento”.
Los corneocitos queratinizados son los” ladrillos” de proteína y están rodeados de lípidos
intercelulares que actuarían de “cemento”. Estos lípidos intercelulares funcionan como una
barrera, la cual evita la pérdida excesiva de agua y previene la penetración de moléculas.
Sin embargo, la permeabilidad excepcionalmente baja del estrato córneo, no sólo se debe a la
composición lipídica, sino también, a su morfología única que genera un camino tortuoso para
la difusión.
La piel está atravesada por diferentes estructuras denominadas anexos o apéndices cutáneos.
Son responsables de varias funciones, entre las que se incluyen un control térmico y una
cubierta de protección en la piel, además de constituir una vía de entrada alternativa a los
fármacos administrados por vía tópica. Estas estructuras son las glándulas sudoríparas
(ecrinas o apocrinas), las glándulas sebáceas y los folículos pilosos. Las glándulas sudoríparas
vierten una secreción (sudor), cuya evaporación desempeña un papel termorregulador
importante. Por otro lado, las glándulas sebáceas suelen estar asociadas a folículos pilosos, su
secreción es holocrina y su regulación es hormonal. Finalmente los folículos pilosos son
invaginaciones de la epidermis en las que se genera el pelo, además de recibir las secreciones
de las glándulas sudoríparas apocrinas y sebáceas.
2.2. Absorción percutánea
El principal obstáculo que se encuentra el fármaco para penetrar a través de la piel son las
propiedades de barrera del estrato córneo. Esto está originado, en parte, por la geometría de la
estructura interna de los corneocitos y, en parte, por la resistencia a la difusión de la estructura
lipídica extracelular.
Inicialmente el fármaco debe atravesar el estrato córneo y difundir a la epidermis y dermis,
desde donde accede a la circulación sanguínea. Se consideran mayoritariamente dos vías para
la permeación transdérmica. La primera vía es la transapendicular, que se realiza a través de
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anexos cutáneos como folículos pilosos y glándulas sudoríparas o sebáceas. Esta vía puede ser
importante para moléculas polares de elevado peso molecular.
La segunda vía y mayoritaria es la transepidérmica (a través del estrato córneo continuo), que
puede llevarse a cabo de forma intercelular: la sustancia difunde entre los corneocitos del
estrato córneo a través de los lípidos intercelulares. Ésta es la vía por la que difunden las
moléculas más lipófilas. O transcelular (intracelular): La sustancia atraviesa varias veces los
lípidos intercelulares, las bicapas lipídicas y los corneocitos. En esta ruta, se realizan repartos
repetidos entre regiones hidrofílicas y lipofílicas. Es la más utilizada por las moléculas
polares.
Figura 2 (izqda.). Principales vías de penetración a través de la piel (1. Transepidérmica,
2. Transapendicular, a través de los folículos pilosebáceos, 3. Glándulas sudoríparas)
Figura 3 (dcha). Vías de penetración intercelular y transcelular a través de la epidermis.
El transporte de moléculas a través del estrato córneo puede ser expresado por la ley de Fick:
� � �∙�
� ∙ � ∙ � � � ����� �
��
���∙���
donde:
J: Flujo de fármaco que atraviesa la piel (µg x cm-2 x seg-1)
D: coeficiente de difusión del fármaco en el estrato córneo (cm2x seg-1)
K: coeficiente de reparto del fármaco entre el estrato córneo y el vehículo
h: espesor del estrato córneo (cm)
A: superficie de absorción (cm2)
Cd: concentración de fármaco en el compartimento dador (superficie del estrato córneo)
Cr: concentración de fármaco en el compartimento receptor (epidermis viable)
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Las unidades de flujo se expresan por unidad de área de la piel. Esto significa que la cantidad
de fármaco liberado a través de la piel por unidad de tiempo es dependiente del área que cubre
el sistema para la liberación transdérmica. En un sistema ideal debe haber una relación lineal
entre la velocidad de difusión y la concentración del penetrante. De forma general, la
capacidad de los fármacos de difundir a través de las membranas biológicas depende de
factores biológicos, entre los que se encuentran: zona de aplicación, hidratación de la piel,
flujo sanguíneo, edad y raza, factores fisicoquímicos,como: coeficiente de reparto vehículo-
piel, concentración, peso molecular o lipofilia de la molécula. El grado de ionización juega
también un importante papel, al condicionar las características de hidrosolubilidad de
moléculas ionizables en función del pKa y el pH.
.
Los mejores fármacos candidatos para la liberación transdérmica tienen las siguientes
propiedades: peso molecular < 500 Da, log P octanol/agua entre 1 y 4, elevada potencia
farmacológica (dosis < 50mg/día, lo ideal es inferior a 10mg/día).
2.3. Administración transdérmica de fármacos
La administración transdérmica de fármacos tiene ventajas potenciales sobre otras vías de
administración convencionales, como la vía oral o parenteral. Algunas de estas ventajas son
la prevención del metabolismo de primer paso hepático asociado con la administración oral, la
capacidad de transportar el fármaco sin dolor a través de la piel, a diferencia de la vía
parenteral, y la liberación gradual del fármaco en el tiempo a una velocidad controlada por el
sistema de liberación trandérmica, alargándose el efecto terapéutico. Sin embargo, bajo
circunstancias normales en las que la capa del estrato córneo permanece intacta, la difusión
pasiva estará limitada al paso exclusivo de moléculas de bajo peso molecular, carácter neutro
y lipófilo.
Para ampliar el número de fármacos candidatos de ser integrantes de sistemas de
administración transdérmica, es importante incrementar la penetración de fármacos a través
de la piel. Actualmente un considerable esfuerzo se dirige a reducir la función barrera del
estrato córneo, de modo que mediante un parche de tamaño razonable pueda ser administrada
una dosis efectiva, y así conseguir que el sistema de liberación mantenga el control de la
velocidad de absorción. Para tal fin se han desarrollado diversas estrategias. Entre las
numerosas estrategias utilizadas para incrementar la absorción de fármacos a través de la piel
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podemos destacar los promotores químicos de absorción transdérmica y métodos físicos,
como la iontoforesis. Además, existen procedimientos mínimamente invasivos, cuyo objetivo
común es romper la estructura continua de la piel, incrementando así el paso de fármacos a
través de ella. Entre ellos destacan: dispositivos que bombardean la piel con partículas a
elevada velocidad, dispositivos que eliminan el estrato córneo y los que atraviesan el estrato
córneo, como las microagujas.
2.4. Promotores químicos de absorción transdérmica
Son sustancias químicas de diversa naturaleza que actúan reversiblemente a nivel del
estrato córneo, desestructurando y facilitando que el fármaco permee más rápidamente hacia
los tejidos viables y pase a circulación sistémica. Por tanto pueden actuar como promotores de
la absorción transdérmica.
Un promotor de la penetración cutánea debe presentar las siguientes características:
• Ser inerte y estable desde el punto de vista farmacológico, físico y químico.
• Ser potente, con actividad específica y producir efectos reversibles en la piel (cuando
se elimina de la piel, las propiedades de barrera deberían regresar rápidamente y por
completo a la normalidad).
• Ser compatible con el fármaco y el resto de excipientes de la formulación.
• No debe ser irritante, alergénico ni fototóxico.
• Poseer buenas características organolépticas.
• Producir su efecto rápidamente y con una duración predecible y reproducible.
• Ser unidireccional: permitir que el fármaco se introduzca en el cuerpo, evitando la
pérdida de materiales endógenos del cuerpo.
Sin embargo, la principal limitación para los potenciadores de la penetración es que su
eficacia a menudo está estrechamente correlacionada con la aparición de irritación de la piel.
Actualmente no se conocen por completo los mecanismos de acción de estas sustancias
promotoras de la permeabilidad transdérmica. Existe una teoría general Lipid-Protein-
Partitioning que clasifica a los promotores de la penetración en función de si su efecto
principal es: (1) la desorganización de los lípidos del estrato córneo, (2) la interacción con las
proteinas intracelulares y (3) la mejora en el reparto de un compuesto, combinando estos tres
mecanismos algunos de ellos (por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO) al 60% aprox.).
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• Acción sobre los lípidos: El promotor interacciona con la estructura lipídica que
rodea los corneocitos, aumentando la difusión del principio activo vía intercelular.
Esta acción puede producirse por la interacción del promotor con los grupos polares
de los lípidos, por la inserción de estos entre las estructuras lipídicas o por
incrementos de la polaridad en determinadas zonas.
• Acción sobre las proteínas: Los promotores interaccionan con la queratina en los
corneocitos abriendo la densa estructura proteica, haciéndola más permeable y
aumentando el coeficiente de difusión de los principios activos. Aunque la ruta
intracelular no es normalmente muy importante en la penetración de las sustancias en
piel, reducciones drásticas a la resistencia de esta ruta podrían abrir un camino
alternativo.
• Acción sobre el coeficiente de reparto: Muchos solventes penetran en el estrato
córneo cambiando sus propiedades de solución, por lo cual aumenta el reparto de una
segunda molécula dentro de la capa córnea ( un principio activo, un copromotor o un
cosolvente).
En la tabla que se presenta a continuación, se muestra una clasificación de los
promotores de absorción transdérmica más estudiados en función de su estructura
química:
Promotores químicos
Clase química Componente
Agua Agua
Sulfóxidos y similares Dimetilsulfóxido (DMSO), Dodecilmetilsulfóxido
Ureas Urea
Pirrolidonas y derivados N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona
Azone® y derivados Azone® (1-dodecilazacicloheptan-2-ona)
Derivados del dioxolano SEPA® (“Soft Enhancement of Percutaneous Absorption”)
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Tensioactivos Aniónicos Catiónicos No iónicos Zwiteriónicos
Lauril sulfato sódico Bromuro de cetiltrimetil amonio Monolaurato de sorbitano, Polisorbato 80 Sulfato de dodecildimetilamoniopropano
Terpenos Mentol, Limoneno
Alcoholes Alcanoles Alcoholes grasos Glicoles
Etanol Alcohol caprílico Propilenglicol
Ácidos grasos Ácido oleico, Ácido undecanoico, Ácido decenoico
Tabla 1. Promotores químicos
Figura 4. Efecto del promotor de penetración alcanfor sobre la permeabilidad transdérmica de
fármacos con diferente lipofilicidad.
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Figura 5. HP-β-CD-PEI, utilizado como promotor de absorción transdérmica de diclofenaco sódico
3. OBJETIVOS
El objetivo principal de este trabajo se centra en el estudio de la utilización de los promotores
de absorción químicos en los últimos 5 años, es decir, desde el año 2012 hasta la actualidad.
Se trata, por tanto, de ver cómo ha evolucionado la estrategia durante los años que he
estudiado el Grado en Farmacia.
4. METODOLOGÍA
Para la consecución de estos objetivos se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica en las
principales bases de datos como son: PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, restringida a
los últimos años mencionados, donde se han hecho búsquedas con las siguientes palabras
clave (keywords): transdermal penetration enhancers, chemical penetration enhancers, skin
absorption enhancers, percutaneous penetration enhancers. A continuación se realiza un
análisis de los resultados obtenidos en cuanto a número de publicaciones encontradas,
evolución a lo largo de los años, grupos terapéuticos en los que más se utiliza esta estrategia
con el fin de ver el estado de la técnica.
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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Una vez realizada la revisión bibliográfica (29 publicaciones), se destacan algunos de los
resultados obtenidos en función del grupo terapéutico:
AINEs:
Ibuprofeno. Se llevó a cabo un estudio in vivo (ratones) para demostrar el potencial de los
aceites esenciales como promotores de absorción para la administración transdérmica de
ibuprofeno en el tratamiento de la dismenorrea. El aceite de clavo consiguió el mayor
aumento en la penetración de ibuprofeno a través de la piel.
Antihipertensivos:
Valsartán. Un estudio in vitro (rata) demostró que los terpenos anetol, mentona y eugenol se
pueden utilizar como promotores potenciales para la mejora de la permeabilidad de la piel de
valsartán, siendo el anetol el más eficaz.
Estos resultados se pueden representar gráficamente, lo que nos permite obtener la siguiente
información:
En la gráfica 1 se observa que en el año 2015 hay un mayor número de publicaciones sobre
promotores, disminuyendo un poco en 2016, sin embargo en 2017, ya que aún no ha
finalizado el año, parece haber de nuevo una tendencia a publicar más al respecto.
En la gráfica 2 cabe destacar que los promotores de los que más se publica en los últimos 5
años son los que pertenecen a la clase química de aceites esenciales/terpenos y terpenoides.
En la gráfica 3 se encuentra que los AINEs son el grupo terapéutico en los que más se utiliza
esta estrategia entre 2012 y 2017.
En la gráfica 4 se ve cómo ha evolucionado la estrategia (promotores de absorción
transdérmica) en los años mencionados. Cabe resaltar que en 2015, año en el que más se
publica de promotores, se encuentran publicaciones sobre muy diversos tipos de
potenciadores: aceites esenciales/terpenos y terpenoides, ácidos grasos y sus ésteres, ácidos
orgánicos distintos de ácidos grasos, tensoactivos, Azone®, DMSO, alcoholes y polioles,
otros.
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Gráfica 1. Número de publicaciones por año
Gráfica 2. Número de publicaciones por promotores
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Gráfica 3. Número de publicaciones por grupo terapéutico
Gráfica 4. Número de publicaciones por año y promotor
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Gráfica 5. Clase química de promotores “Otros”
6. CONCLUSIONES
En los últimos 5 años hay una tendencia a utilizar los promotores químicos principalmente
para aumentar la absorción transdérmica de los AINEs, seguidos bastante más de lejos de
antihipertensivos, antibióticos, psicoestimulantes, antianginosos/antihipertensivos y
antiarrítmicos. Entre los diferentes promotores estudiados, los más utilizados son los aceites
esenciales/terpenos y terpenoides, después se encuentran “otros”, y en tercer lugar, los
tensoactivos.
Las técnicas para incrementar la penetración de fármacos a través de la piel es un campo que
se está desarrollando rápidamente, con el fin de aumentar significativamente el número de
fármacos para administración transdérmica. Se pretende que la piel se convierta en una de las
principales rutas de administración de fármacos.
Se ha demostrado la utilidad de los potenciadores de absorción químicos en la mejora de la
penetración de fármacos a través de la piel, siendo una estrategia prometedora. Sin embargo,
la investigación farmacéutica se debe centrar en superar la principal limitación de los
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promotores de irritación de la piel, seleccionando aquellos que posean efectos de potenciación
óptimos con mínima irritación cutánea.
Actualmente hay una tendencia a utilizar nuevas sustancias químicas, por ejemplo Líquidos
Iónicos basados en onio cíclico (ILs), además de las tradicionales (Azone®, DMSO) como
promotores de absorción transdérmica. En los últimos 5 años destaca el interés por el uso de
dicha estrategia principalmente con los fármacos AINEs, así como también que los
promotores más estudiados son los aceites esenciales/terpenos y terpenoides.
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