Traducción DIIHA

8/16/2019 Traducción DIIHA

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TRADUCCIÓN

Edición Especial sobre medicamentos que inducen citopenias inmunes

Este número de Inmunohematology sobre citopenias inmunes inducidas por

fármacos (anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia) fue organizado y editado por el invitado Dr !eorge !arratty El Dr !arratty comenz" a escribir revisiones peri"dicaspara Inmunohematology sobre la anemia hemolítica inmune inducida por fármacos(DII#$) y pruebas de antiglobulina directa positiva en %&' u primera revisi"n abarc"*algunas controversias, aspectos inusuales, o temas +ue no han sido discutidos a fondoantes e incluy" una tabla con - drogas .a segunda revisi"n, - a/os más tarde seconcentr" en los mecanismos y termin" con la afirmaci"n *me parece +ue en %&'&todavía tenemos más preguntas +ue respuestas* En su revisi"n de %&&-, el Dr !arrattyaporta informaci"n actualizada sobre las teorías actuales sobre DII#$ e incluye una tablacon 01 fármacosEn 233-, alrededor de %33 medicamentos han sido asociados con DII#$, pero un grannúmero de casos estuvieron asociados con cefalosporinas por lo +ue fueron el 4nfasis de

la revisi"n de ese a/o 5on respecto a los mecanismos de DII#$, el Dr !arratty declar"+ue6 *personalmente no creo +ue, en 233-, tenemos una me7or e8plicaci"n de lo +uehicimos en %&&-9* .a revisi"n más reciente fue en 2330 por el Dr !arratty y :at $rndt eincluy" tres tablas6 la primera tabla contiene informaci"n sobre %3' fármacos asociadoscon anticuerpos dependientes de las drogas, la segunda tabla de la lista contiene %0medicamentos posible o probablemente asociados con anticuerpos independiente defármacos (autoanticuerpos), y la tercera tabla mostr" & fármacos +ue habían demostradocausar la adsorci"n de proteínas no inmunol"gica

Este número contiene la última entrega de esta serie de comentarios por el Dr!arratty .a revisi"n por el Dr !arratty y :at $rndt actualiza los tres cuadros anteriores yresume la nueva informaci"n sobre los medicamentos +ue actualmente está asociada con

DII#$ $demás, en esta edici"n, hay tres otros artículos sobre DII#$ El artículo de :at $rndt, es una versi"n escrita de su ally ;ran< $=ard .ecture, recibido el 23%2, en laconferencia realizada por la $$>>? +ue cubre algunos de los cambios observados conDII#$ durante los últimos @3 a/os El artículo de !ina .eger, :at $rndt, y el Dr !arrattydescribe en detalle c"mo el laboratorio del Dr !arratty investiga DII#$? hay diferencias enla forma en c"mo los laboratorios realizan pruebas para DII#$ (por e7emplo, en gel vAstubo? gl"bulos ro7os no tratados vAs a los gl"bulos ro7os tratados con enzimas), +uepodrían afectar los resultados El artículo del Dr $bdulgabar alama y el Dr >eate Bayer cubre algunas de las dificultades y errores +ue han observado, +ue se producen tantoclínica como en el laboratorio, +ue pueden dar lugar a un diagn"stico e+uivocado o la faltade evaluaci"n serol"gica para DII#$Cedondeando el tema de citopenias inducidas por fármacos, son dos revisiones

e8haustivas por el Dr >rian 5urtis sobre la trombocitopenia inmune inducida por fármacos(DII) y neutropenia inmune inducida por fármacos (DII) $lgunos de los medicamentos+ue se encuentran en asociaci"n con DII#$, DII y DII, pero por lo general no en losmismos pacientes Ftras similitudes se pueden ver entre estos tres diferentes tipos decitopenias inmunes inducidas por fármacos

:or desgracia, el Dr !arratty falleci" durante la preparaci"n final de este temaus opiniones y otras publicaciones sobre DII#$ han sido una fuente valiosa de


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informaci"n para los m4dicos y científicos de laboratorio durante casi -3 a/os Es por esto, +ue este número de Inmunohematology se publica como un homena7e a 4l

ally ;ran< Bemorial $=ard and .ectureshipGAnemia hemolítica inmune inducida por medicamentos: los ltimos !" a#os de

cambios

.a anemia hemolítica inmune inducida por medicamentos (DII#$), es una enfermedadpoco frecuente, +ue se presenta principalmente como resultado de la producci"n deanticuerpos inducidos por drogas, ya sea dependiente de la droga o independiente de ladroga .os anticuerpos dependientes de drogas, pueden ser detectados mediantepruebas con gl"bulos ro7os tratados con el fármaco (!C) o gl"bulos ro7os no tratados enpresencia de una soluci"n del fármaco .os anticuerpos independientes de las drogas,reaccionan con los gl"bulos ro7os no tratados (sin ningún fármaco a/adido) y no sepueden distinguir de autoanticuerpos calientes Buchos cambios se han producidodurante los últimos @3 a/os, como +u4 fármacos más comúnmente causan DII#$, losm4todos "ptimos de prueba para la identificaci"n de ellos, y las teorías detrás de los

mecanismos por los +ue reaccionan Este artículo revisa los principales cambios en DII#$desde principios de la d4cada de %&'3, +ue involucran el mecanismo de inmunecomple7os, cefalosporinas, la adsorci"n de proteínas no inmunol"gica, y penicilinas Dado+ue los resultados serol"gicos asociados con DII#$ pueden imitar a los esperados conanemia hemolítica autoinmune o reacciones transfusionales hemolíticas, DII#$ puedepasar desapercibida en algunos casos Inmunohematology 23%-? @36 --H-

;ue un caso de estar en el lugar correcto en el momento adecuado :oco despu4s de migraduaci"n en %&'@, como especialista en >ancos de angre (>>) en un programa de la5ruz Co7a $mericana en .os ngeles, había una vacante para un investigador asociadoen el laboratorio de investigaci"n del Dr !eorge !arratty, y fui contratado El principalfoco de investigaci"n del Dr !arratty eran las anemias hemolíticas inmunitarias Bis

compa/eros de traba7o en el laboratorio de investigaci"n en la d4cada de %&'3 eran ina:osto=ay y andy ance andy me ense/" c"mo llevar a cabo los análisis de citometríade flu7o de gl"bulos ro7os (eritrocitos) y el ensayo monocapa de monocitos (BB$) iname ense/" a realizar la prueba de antiglobulina ligado a enzimas para la prueba deantiglobulina directa (D$) negativa, anemia hemolítica autoinmune ($I#$) y tambi4nc"mo hacer ensayos para anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (DII#$) inano esperaba +ue la mayoría, si no todos, los ensayos de DII#$ serían negativos Ellatenía raz"n al principio y luego las cosas empezaron a cambiar #e traba7ado en ellaboratorio de investigaci"n del Dr !arratty en la 5ruz Co7a en el sur de 5alifornia durantepoco más de @3 a/os y durante ese tiempo vi muchos cambios relacionados con DII#$Esta presentaci"n revisará algunos de esos cambios

Antecedentes.a incidencia de DII#$ es desconocida, pero el Dr !arratty sugiri" +ue puede ser deapro8imadamente % en un mill"n .as causas de la DII#$ se pueden clasificar en dosgrandes categorías6 los anticuerpos inducidos por las drogas y la adsorci"n de proteínasno inmunol"gica (I:$) .os anticuerpos inducidos por fármacos se pueden subdividir enanticuerpos dependientes de las drogas y anticuerpos independientes de drogas Elprimer anticuerpo drogodependiente reportado, fue de un anticuerpo para estibofenoJstibophenK (un fármaco antihelmíntico) en %&1, y el primer anticuerpo independiente delfármaco descrito, fueron autoanticuerpos inducidos por metildopa (un fármaco


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antihipertensivo) en %&11 El primer fármaco +ue se observ" +ue causaba I:$ fuecefalotina (un antibi"tico)? D$s positivos fueron reportados por primera vez en %&10, y laspruebas de antiglobulina indirecta positivos (I$s), en %&0%.os siguientes párrafos resumen el conocimiento con respecto a DII#$ en la d4cada de%&'3, con el libro de te8to de %&'3 de Inmunodeficiencia $d+uirida anemias hemolíticaspor :etz y !arratty como referencia En ese momento, se había informado de @2

medicamentos +ue causaban anemia hemolítica inmune (I#$) o D$s positivos El libro:etz y !arraty describen cuatro mecanismos6 (%) comple7os inmunes, (2) adsorci"n dedrogas, (@) I:$, y (-) $I#$

Inmunocomple$osEste mecanismo se dice +ue se produce cuando los medicamentos y anticuerpos contradrogas (Ig! o IgB) se combinan para formar comple7os inmunes, +ue luego sonadsorbidos inespecíficamente sobre los gl"bulos ro7os y activan el complemento .amayoría de los medicamentos +ue causan DII#$ reaccionaron por este mecanismo6nuevos fármacos eran +uinidina (un fármaco antiarrítmico) y la fenacetina (un fármacoantiinflamatorio no esteroidal J$IEK).as características típicas de este mecanismo fueron6 (%) se necesitaba un paciente

previamente sensibilizado para tomar s"lo una pe+ue/a cantidad de la droga? (2) comoresultado de la activaci"n del complemento, los pacientes tenían hem"lisis intravascular aguda (hemoglobinemia y hemoglobinuria) e insuficiencia renal a menudo? (@) la D$ fuepositiva, a menudo con solamente 5@? y (-) reacciones in vitro (aglutinaci"n, hem"lisis, yde sensibilizaci"n), s"lo se pudo demostrar mediante la incubaci"n de una mezcla desuero del paciente, el fármaco, y de prueba gl"bulos ro7os (el m4todo *comple7o inmune*)

Adsorción de dro%asEste mecanismo se utiliza para describir las pocas drogas +ue se unieron firmemente alas membranas de los gl"bulos ro7os? e hacen reaccionar anticuerpos reactivos a estosfármacos, con el fármaco unido al gl"bulo ro7o .a penicilina (un antibi"tico) fue el fármaco

prototipo de este mecanismo .as características típicas de DII#$ inducida por penicilinafueron +ue (%) los pacientes habían recibido grandes dosis de penicilina por víaintravenosa, por e7emplo, %3 millones de unidades al día, durante una o más semanas? (2)la hem"lisis e8travascular se desarroll" en el transcurso de 0H%3 días, y la hem"lisis degravedad decreciente podría persistir durante varias semanas despu4s de +ue lapenicilina se detuvo? (@) la D$ era fuertemente positiva para Ig!, y en ocasiones 5@tambi4n estaba presente? y (-) las pruebas in vitro de suero del paciente y la eluci"n coneritrocitos tratados con el fármaco, fueron positivos (Ig! en suero título de anticuerpos por lo general L%333)

&a adsorción de proteínas no inmunoló%ica

Este mecanismo se produ7o cuando los fármacos modificaron la membrana de losgl"bulos ro7os, de manera +ue las proteínas del plasma se adsorbieron noinmunol"gicamente 5efalotina (nombre comercial Meflin) fue el fármaco prototipo de estemecanismo us características de ingreso y de producci"n incluyen lo siguiente6 (%) lospacientes +ue toman cefalotina tenía un D$ positivo (utilizando antisueros dirigidos a laalbúmina, complemento, fibrin"geno, inmunoglobulinas, etc), pero sin anemia hemolítica,y (2) los gl"bulos ro7os in vitro, tratados con cefalotina incubados en plasma normal serecubrieron con numerosas proteínas (el I$ fue positiva utilizando diversos antisueros


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como anteriormente), pero los mismos gl"bulos ro7os incubados con un eluato, erantípicamente no reactivo, por+ue los niveles de proteína en el eluato eran demasiado ba7os

&a anemia hemolítica autoinmune

Este mecanismo se produ7o cuando el fármaco induce un autoanticuerpo +ue se hacereaccionar con los gl"bulos ro7os normales (a/adido sin fármaco), similar a la reactividadobservada con autoanticuerpos +ue se encuentran en la Ig! idiopática $I#$ caliente Elfármaco prototipo de este mecanismo era metildopa ($ldomet nombre comercial) .ascaracterísticas de autoanticuerpos metildopa inducida fueron (%) %3 a @1 por ciento de lospacientes desarrollaron una D$ fuertemente positiva (Ig! N 5@) despu4s de tomar metildopa durante @ a 1 meses (esto parecía ser dependiente de la dosis), y el D$ podríatomar hasta 2 a/os para convertirse en negativo despu4s de +ue el efecto del metildopase detuvo? (2) alrededor de un 3,' por ciento de los pacientes desarroll" gradualmenteanemia hemolítica e8travascular, +ue se resolvi" despu4s del cese de la metildopa? y (@)tanto el suero del paciente y eluido contenían un autoanticuerpo serol"gicamenteindistinguibles de otros autoanticuerpos calientes Ig! On mecanismo propuesto era +ueel metildopa caus" una alteraci"n del sistema inmunol"gico .a prueba de +ue lametildopa caus" $I#$ se produ7o s"lo a partir de observaciones clínicas&os cambios desde la d'cada de ()*"+

El &aboratorio de In,esti%ación

En %&&3, ina y andy de7aron el laboratorio de investigaci"n para dedicarse a otrascarreras de medicina de transfusi"n, y en %&&@, !ina .eger se unieron a nuestrolaboratorio de referencia de inmunohematología Era mi turno para ense/arle la mayor parte de las pruebas estándar, y para entonces, la obtenci"n de informaci"n del DII#$ sehabía vuelto muy interesante $sí +ue ella tambi4n estaba en el lugar correcto en elmomento adecuado

El mecanismo comple$o inmune

El comple7o mecanismo inmunol"gico se propuso en los a/os %&3 a %&13 para e8plicar la trombocitopenia inducida por fármacos (es decir, los anticuerpos se unen a las drogas yluego el comple7o anticuerpoHfármaco es adsorbido por las pla+uetas de forma noespecífica) y fue luego +ue se ampli" a los gl"bulos ro7os .as críticas a este mecanismocomenzaron a aparecer en la d4cada de %&03 a %&'3 $lgunas de las conclusiones +ue

no soportan el mecanismo comple7o inmune, se incluyen en los siguientes6 (%) loscomple7os inmunes de drogas en anticuerpos (por e7emplo, R-C.-ound o en el plasma)nunca se han demostrado e8perimentalmente? (2) algunos anticuerpos dependientes dedrogas se unen a sus c4lulas diana mediante su dominio ;ab, por e7emplo, anticuerpos+uinidina con pla+uetas y anticuerpos tolmetina con los gl"bulos ro7os? i e8isti" uni"n noespecífica, sería de esperar +ue la uni"n sea a trav4s tanto de la ;ab y los dominios;c? (@) anticuerpos dependientes de drogas parecen ser altamente específico para ciertaslíneas celulares, por e7emplo, a cual+uier pla+uetas o gl"bulos ro7os (esto no sería el casosi los comple7os inmunes fueron colocados de forma no específica a las c4lulas)? (-)


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algunos anticuerpos dependientes de las drogas reaccionan con los antígenos específicosen las c4lulas diana, por e7emplo, antiH+uinidina con la glicoproteína Ib A IP o IIb A IIIa enlas pla+uetas (ver abla % para especificidades reportadas de anticuerpos dependientesde las drogas +ue reaccionan con los gl"bulos ro7os)? y () muchos pacientes se handescrito con anticuerpos +ue reaccionan por más de un mecanismo, por e7emplo,autoanticuerpos independiente con las drogas más anticuerpos dependientes de las

drogas +ue reaccionan por la adsorci"n de drogas o el m4todo de comple7o inmune(revisado en :etz y !arratty y en !arratty)

e han propuesto algunas hip"tesis alternativas al mecanismo comple7o inmunol"gicopara e8plicar las observaciones con anticuerpos inducidos por las drogas $c


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/i%+ ( Un dibu$o para representar la hipótesis uni0icadora propuesta1 sobre lasreacciones de anticuerpos inducidos por las dro%as1 !2 sobre la base de lassu%erencias de 3abibi45 6 7ueller . Ec8hardt 6 9alama+!) el 0rmaco se une a una

membrana celular ;libremente o con 0irme membrana 1 ; != principalmente de la membrana1 o ; 4 = una combinación de los tres primeros+ &osanticuerpos contra dro%as sólo son característicos del mecanismo de adsorción dedro%as ;por e$emplo1 penicilina=+ Anticuerpos para producir la membrana de dro%as> en las reacciones in ,itro típicas del mecanismo de comple$o inmune ;por e$emplo1 quinidina= + &os anticuerpos en su ma6oría de membrana han resultado enun tipo de autoanticuerpo de reacción que se encuentran típicamente en con$uncióncon un anticuerpo dependiente de la dro%a+

ce0alosporinas

.as cefalosporinas son una clase de antibi"ticos Q Hlactámicos agrupados engeneraciones en base a sus propiedades antimicrobianas En la d4cada de %&03 aprincipios de %&'3, DII#$ fue descrito s"lo un pu/ado de veces como asociadas concefalosporinas de primera y segunda (cefalotina, cefazolina, y cefamandol? revisado en!arratty--) Estas cefalosporinas, como la penicilina (otro QHlactámicos antibi"ticos), formaenlaces covalentes con la membrana de los gl"bulos ro7os? :or lo tanto, los gl"bulos ro7ostratados con fármaco se podrían preparar en el laboratorio .as características de estoscasos DII#$ originados de cefalosporina fueron (%) la D$ fue positiva para Ig!, a vecestambi4n 5@? (2) el suero y eluci"n de gl"bulos ro7os hacen reaccionar con los gl"bulosro7os tratados con el fármaco? (@) la preincubaci"n de la cefalosporina con el anticuerpocaus" la inhibici"n de la reactividad con los gl"bulos ro7os tratados con el fármaco? y (-) la

hem"lisis in vivo era e8travascular :or lo tanto, hasta mediados de la d4cada de %&'3hubo una suposici"n general de +ue los anticuerpos reaccionaban a las cefalosporinaspor el mecanismo de adsorci"n de drogas, y la me7or manera de detectarlos fue coneritrocitos tratados con el fármaco Entonces las cosas empezaron a cambiar

ce0ota?ima


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En %&'0, alama et al se describe un paciente con hem"lisis intravascular mediada por comple7os inmunes, causada por un anticuerpo a la cefota8ima (una cefalosporina detercera generaci"n) El D$ fue positivo para 5@ solamente, el suero era no reactivo conlos gl"bulos ro7os tratados con el fármaco, pero reaccion" por el m4todo de comple7oinmune (suero más gl"bulos ro7os en presencia de una soluci"n de fármaco), y lapreincubaci"n de droga con el anticuerpo no caus" inhibici"n de su reactividad

&a ce0tria?ona

On a/o más tarde, inform" nuestro laboratorio, en un resumen en la reuni"n de %&'' de la $$>>, un caso fatal de DII#$ atribuibles a la ceftria8ona (otra cefalosporina de tercerageneraci"n) .as características clínicas y serol"gicas fueron los asociados con elcomple7o mecanismo inmunol"gico El D$ fue positiva s"lo para 5@, y el suero reaccion"s"lo por el m4todo de comple7o inmune (suero más gl"bulos ro7os en presencia de unasoluci"n de fármaco)? .os gl"bulos ro7os tratados con el fármaco fueron no reactivos

ce0otetan

En %&'&, hubo un resumen de la $$>> y, en %&&3, había cuatro resúmenes de la $$>>+ue describen DII#$ (un muerto), atribuible a una cefalosporina de segunda generaci"n,cefotetán (revisado por !arratty) Estos anticuerpos reaccionaron a más de un m4todo6los cinco hacen reaccionar con los gl"bulos ro7os tratados con cefotetán, tres de cuatrohacen reaccionar en presencia de una soluci"n de cefotetan, y dos de cuatroreaccionaron con los gl"bulos ro7os sin tratar (sin cefotetan a/adido) abla 2 enumera lasrazones de reactividad de suero en las pruebas cuando el medicamento no se a/adi" invitro En los casos de DII#$ causadas por cefotetan, creemos +ue esta reactividad coneritrocitos sin tratar es el resultado de autoanticuerpos independiente de fármacos +ue seencuentran en combinaci"n con anticuerpos dependientes de las drogas (posiblementerepresentado por el epítopo *principalmente de membrana* en la ;ig %)

Tabla 5 Cazones de +ue el suero haya dado positivo en las pruebas de anticuerposdependientes de las drogas, cuando las drogas no han sido a/adidas in vitro (:or e7emplo,controles)

$loanticuerpos

$utoanticuerpos, dos tipos6

% autoanticuerpos solos


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aIdiopáticabDrogas independiente de anticuerpo (por e7emplo , metildopa o fludarabina )

2 autoanticuerpos +ue se encuentra en la presencia del anticuerpo dependiente de la droga

5irculaci"n de drogas más anticuerpo comple7os inmunes de drogas o presente en la

muestra de sangre

.a presencia de drogas en el reactivo (por e7emplo, soluci"n salina de ba7a concentraci"ni"nica J .I K )

:or lo tanto, era evidente a finales de la d4cada de %&'3 +ue la me7or manera de detectar anticuerpos cefalosporina no siempre era probando gl"bulos ro7os tratados con elfármaco Desde entonces, ha habido numerosos informes de DII#$ causadas por diferentes cefalosporinas .a abla @ resume c"mo se detectan estos anticuerposcefalosporina .os anticuerpos a cefalosporinas de primera y segunda generaci"n sedetectaron principalmente utilizando eritrocitos tratados con el fármaco con la e8cepci"nde anticuerpos cefotetán dependiente, +ue se detectaron igualmente por dos m4todos6 losgl"bulos ro7os tratados con el fármaco y en presencia de una soluci"n de fármaco .os

anticuerpos frente a cefalosporinas de tercera generaci"n se detectaron principalmentemediante el ensayo en presencia de una soluci"n de fármaco (anticuerpos ceftria8onasolamente son detectados por este m4todo) Ceactividad en ausencia del fármaco in vitrose detect" principalmente en pacientes con DII#$ causadas por cefotetan pero seencontr" con algunas otras cefalosporinas tambi4n uestro enfo+ue actual para ladetecci"n de anticuerpos dependientes de las drogas de cual+uier tipo es el siguiente6 (%)si el anticuerpo de drogas se ha estudiado bien, utilizar el m4todo (s) descritoanteriormente para la detecci"n, o (2) si el medicamento no se ha descrito anteriormenteo bien estudiado, prueba por ambos m4todos6 (a) suero y eluci"n de gl"bulos ro7os conlos gl"bulos ro7os tratados con el fármaco (y gl"bulos ro7os no tratados) y (b) de suero coneritrocitos no tratados o tratados con enzimas en presencia de fármaco soluble (o soluci"nsalina como un control de diluci"n)

Tabla !+ .a anemia hemolítica inmunitaria inducida por medicamentos causada por lascefalosporinas6 resumen de los m4todos utilizados y los resultados (número A número positivoprobado ) en referencias en las +ue se les dio datos sobre los m4todos


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Caso en estudio:En la d4cada de %&03, los anticuerpos inducidos por las drogas más comúnmente vistos en ellaboratorio del Dr !arratty fueron causadas por la metildopa y penicilina (abla -) Esteescenario cambi" en la d4cada de %&'3, y durante los últimos decenios, las cefalosporinas, enparticular cefotetán y ceftria8ona, han sido las causas más comunes de DII#$ -' Dos casosilustran las características comunes de DII#$ causadas por la ceftria8ona o cefotetán

abla - .as causas de la anemia hemolítica inmunitaria inducida por medicamentos visto enlos laboratorios del Dr !arratty durante dos períodos diferentes a %3 a/os

El paciente % era un ni/o de %3 a/os de edad con artritis idiopática 7uvenil +ue habían recibidopreviamente la ceftria8ona ;ue admitido en la sala de urgencias con fiebre y v"mitos $ las%-3& horas, su hemoglobina (#b) fue %3& g A d. se inici" 5eftria8ona (nombre comercialCocephin) a las %-2 horas $ las %1% horas, su presi"n arterial ba7" y se observ" un cambioen la conciencia? :or lo tanto, la ceftria8ona se detuvo, pero luego se reinici" a las %0-horas En %'2 horas, la #b había caído a 3, g A dl? se intentaron las transfusiones, pero sin48ito, y fue declarado muerto a las %'@- horas .as muestras post mortem fueron enviados anuestro laboratorio para determinar si el paciente tenía un DII#$ mortal causada por laceftria8ona C>5H>ound IgB y 5@ se detectaron en los gl"bulos ro7os del paciente (sin Ig! o


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Ig$) C>5s ceftria8ona tratada no se pueden preparar in vitro (nosotros y otros han intentadovarios m4todos sin 48ito), por lo +ue la única manera de encontrar anticuerpos ceftria8ona esen presencia de una soluci"n de ceftria8ona el suero del paciente, más ceftria8ona causaronla aglutinaci"n directa (2R) de los gl"bulos ro7os no tratados? el control de diluci"n de soluci"nsalina tamponada con fosfato (:>) fue no reactivo el suero del paciente, más ceftria8onacausaron la aglutinaci"n fuerte (-R) de los gl"bulos ro7os ficina tratados? cuando se a/adi"

suero normal fresco como una fuente de complemento, tambi4n hubo hemolisis y la prueba deantiglobulina fue positiva (@R), presumiblemente debido a la componente antiH5@ de los suerospoliespecíficos antiglobulina el suero del paciente además de :> tambi4n caus" laaglutinaci"n (2 R) de los gl"bulos ro7os tratados con ficina Esta reactividad sin a/adir elfármaco in vitro era presumiblemente debido a la presencia de ceftria8ona en la circulaci"n delpaciente en el momento +ue se ha e8traído la muestra de sangre, pero tambi4n podría haber sido el resultado de autoanticuerpos Dos formas de distinguir un autoanticuerpo (+ue debeser persistente) de fármaco circulante (+ue sería transitorio? el tiempo +ue toma para unmedicamento para desactivar la circulaci"n depende de la vida media de la droga y el estadorenal del paciente) son6 ( %) obtener una nueva muestra de sangre del paciente despu4s de laeliminaci"n de la droga (por e7emplo, unos pocos días despu4s de suspender elmedicamento)? un autoanticuerpo se esperaría +ue todavía reaccione, pero un anticuerpo de

drogas ya no debe reaccionar? y (2) dializar la muestra para eliminar el fármaco :or lo tanto,:aciente % tuvo DII#$ mortal causada por ceftria8ona $un+ue DII#$ causada por ceftria8onase presenta en adultos, generalmente es más aguda y grave en ni/os $ menudo, en losni/os, el tiempo desde la recepci"n de la droga a la reacci"n es de % hora o menos y el nadir de #b es g A dl o menos Doce de las %' reportados por muertes inducidas por ceftria8ona seencontraban los ni/os ípicamente, los pacientes con DII#$ causadas por ceftria8ona tienenuna historia de la terapia anterior ceftria8ona y signos de hem"lisis intravascular (hemoglobinemia, hemoglobinuria, y la insuficiencia renal) On estudio se realiz" paradeterminar la prevalencia de anticuerpos ceftria8ona en 1- pacientes pediátricos con SI# oanticuerpos de la enfermedad de c4lulas falciformes detectados en ' pacientes (%2,T)? %paciente tuvo fatales minutos producto del DII#$ despu4s de recibir ceftria8ona

.os resultados serol"gicos en DII#$ causadas por ceftria8ona incluyen los siguientes6 (%)positivo D$ (5@, a veces 5@ además de Ig!) y (2) el anticuerpo dependiente de drogas(principalmente IgB) +ue s"lo puede ser detectado en presencia de ceftria8ona (reaccionesincluyen aglutinaci"n , hem"lisis, y prueba de antiglobulina positiva) $lrededor de dos terciosde las muestras de los pacientes +ue hemos probado reaccionaron sin la adici"n deceftria8ona in vitro? Esto era más probable debido a la presencia de circulaci"n de fármaco enlas muestras de sangre #a habido tres informes de DII#$ causadas por ceftria8ona en el +uelos anticuerpos fueron detectados s"lo por un m4todo de gel utilizando muestras e8 vivo (por e7emplo, la orina de las personas +ue recibieron ceftria8ona)

El paciente 2 tenía I#$Hcefotetán inducida? detalles de este caso se inform" anteriormente enInmunohematología En resumen, una mu7er recibi" dos dosis de cefotetán (nombre comercial

cefotan) en el momento de un parto por cesárea 5inco días más tarde, ella tenía signos deI#$ (#b U ',0 g A dl, reticulocitos U %3,T, lactato deshidrogenasa J.D#K U 3@ O A l,haptoglobina V1 mg A dl) y un D$ positivo (Ig! y 5@) u suero contenía un anticuerpodrogodependiente alto título +ue reacciona con los gl"bulos ro7os cefotetán tratados(hemolisina título U %2', título de aglutinaci"n U %32-, y el título de I$ U %2'333) y unautoanticuerpo d4bil +ue reacciona con los gl"bulos ro7os no tratados (I$ título U %) Oneluato preparado a partir de sus C>5s hace reaccionar con C>5s cefotetán tratados (@RI$)? el último control de lavado era d4bilmente reactiva (%R I$), +ue no es un hallazgoinusual en I#$ cefotetán inducida El anticuerpo en suero tambi4n reaccion" cuando se


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realizaron pruebas en presencia de una soluci"n de cefotetan (% mg A ml), pero a un títulomucho más ba7o (I$ título vs C>5s no tratados U %2) +ue con C>5s cefotetánHtratado(preparados usando cefotetan en una concentraci"n de -3 mg A ml) Es posible +ue losanticuerpos cefotetán están reaccionando con eritrocitos recubiertos d4bilmente por elcefotetan, y no por el mecanismo de comple7o inmune cuando se prob" en presencia decefotetan soluble Esta mu7er había recibido cefotetán @ a/os antes en el momento de otra

cesárea y en ese momento tenía signos de I#$ despu4s de %@ días (#b U g A dl, reticulocitosU %T, haptoglobina V1 mg A dl) De suero tomada 7usto antes de la cirugía actual demostr"pree8istente antiHcefotetán (I$ título frente a los gl"bulos ro7os tratados con cefotetán U%2) :or lo tanto, era probable +ue ella tenía dos episodios de I#$ cefotetán inducida por unarespuesta primaria6 @ a/os antes (+ue no fue reconocido en el momento) y luego unarespuesta secundaria despu4s 5efotetan es comúnmente utilizado profilácticamente con lacirugía, por e7emplo, cesáreas .a anemia hemolítica se vuelve aparente %H2 semanasdespu4s de la recepci"n de la droga, y los pacientes vuelven a la sala de emergencia donde eldiagn"stico diferencial incluye la sepsis y +ue a veces se dan más cefotetán con resultadosdesastrosos "lo una dosis de cefotetan puede resultar en una hem"lisis dramática? estopodría e8plicarse por la e8posici"n ambiental previa (por e7emplo, en alimentos o agua), +ueceba el sistema inmunol"gico .a anemia hemolítica a veces dura más tiempo de lo

esperado? esto podría ser debido a +ue se ha demostrado +ue la presencia del cefotetan conR-C.-ound durante una media de 10, días En I#$ cefotetan inducida, la #b se reduce auna media de alrededor de g A dl, los signos de hem"lisis intravascular están a menudopresentes (hemoglobinemia, hemoglobinuria, y la insuficiencia renal), y se producenmuertes .os pacientes con antiHcefotetán deben ser advertidos de no recibir cefotetánnuevo W:ueden estos pacientes recibir otras cefalosporinasX .os estudios serol"gicos deanticuerpos antiHcefotetán con otras cefalosporinas mostraron poca reactividad cruzada invitro, pero no e8isten datos para determinar si estos datos in vitro relacionados con lareactividad in vivo

.os resultados serol"gicos en I#$ cefotetán inducida incluyen los siguientes6 (%) la D$ espositivo (por lo general tanto para Ig! y 5@ están presentes)? (2) El suero contiene un

anticuerpo dependiente de la droga +ue puede reaccionar a títulos muy altos con, ycompletamente hem"lisis, gl"bulos ro7os cefotetán tratados? (@) el suero de anticuerposdependiente de la droga tambi4n reacciona con los gl"bulos ro7os sin tratar en presencia deuna soluci"n de cefotetan? (-) de suero puede contener tambi4n un autoanticuerpoindependienteHfármaco de ba7a titulaci"n (reforzada por m4todos sensibles, por e7emplo, ficina,polietilenglicol J:E!K)? y () un eluato reacciona fuertemente con los gl"bulos ro7os cefotetántratados? el último control de lavado es a menudo reactiva tambi4n $lgunos otros problemas+ue surgen cuando se prueban los gl"bulos ro7os cefotetán tratados son +ue (%) cefotetáncausa de ingreso y producci"n, +ue puede conducir a las I$ positivos al probar el suero sindiluir, y (2) alrededor del '3 por ciento de los sueros normales contienen ba7o título de IgBaglutininas antiHcefotetán :rueba de los pacientes y de los sueros de control a una diluci"n%A%33 debe superar ambos problemas al probar C>5s cefotetán tratados? pacientes con DII#$

causadas por cefotetan tienen anticuerpos de título muy altos (mediana I$ de título U %1333)+ue no se perderían por el suero de prueba a una diluci"n %A%33

Conclusión

$ principios de la d4cada de %&'3, fue generalmente bien aceptado +ue los anticuerpos acefalosporinas, como anticuerpos de penicilina, causaran hem"lisis e8travascular in vivo y +ue


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los anticuerpos de cefalosporina se detectaron utilizando eritrocitos tratados con elfármaco #oy en día se sabe +ue los anticuerpos de cefalosporina se pueden asociar conbastante gravedad (por e7emplo, fatal) hem"lisis intravascular in vivo y +ue estos anticuerpospueden reaccionar con los gl"bulos ro7os tratados con el fármaco, o en presencia de unasoluci"n de fármaco, o por ambos m4todos

&a adsorción de proteínas no inmunoló%ica

En los a/os %&13 a %&'3, el I:$ fue descrito con cefalosporinas, diglycoaldehyde ,suramina , y cisplatino o hubo casos reconocidos de anemia hemolítica? por lo tanto, lasuposici"n era +ue el I:$ s"lo caus" D$ positivo y I$, y no disminuci"n de lasupervivencia de C>5 Entonces las cosas empezaron a cambiar

&os inhibidores de @.lactamasa

En %&', se inform" sobre el ácido clavulánico como causante de D$ positivos (-T de 2@pacientes) como resultado de I:$ En %&&2, se inform" de una alta incidencia de los D$positivos (@&T) en & pacientes +ue toman Onasyn (una combinaci"n de ampicilina y

sulbactam) inguno de los pacientes en cual+uiera de estos informes mostr" signos deanemia hemolítica El ácido clavulánico (ácido clavulánico) y sulbactam son ambos inhibidoresde QHlactamasa se utilizan en combinaci"n con los antibi"ticos betaHlactámicos (por e7emplo,ampicilina y ticarcilina) En %&&', nuestro laboratorio inform" +ue tanto sulbactam yclavulanato causaban I:$11 En este mismo informe, tambi4n describimos @ pacientes +uetenían relaciones temporales de la administraci"n del fármaco (despu4s de la recepci"n decual+uiera de Onasyn, +ue contiene sulbactam, o imentin, +ue contiene ácido clavulánico)con D$ positivos y anemia hemolítica? no se detectaron anticuerpos dependientes de lasdrogas En 2333, se demostr" +ue los C>5Hclavulánico tratados con sulbactamand, despu4sde la incubaci"n con el plasma normal, mostraron una mayor reactividad con los monocitos enun BB$, un m4todo in vitro utilizados para predecir una menor supervivencia de gl"bulosro7os in vivo On tercer antibi"tico, QHlactama, tazobactam, tambi4n se ha asociado con I:$,

BB$s positivos, y la anemia hemolítica, posiblemente como resultado de I:$ en un pacientecon el nivel de Ig! de alta plasma

Conclusión

$ principios de la d4cada de %&'3, se pens" +ue el I:$ era una causa de D$ positivo y I$pero no de anemia hemolítica #oy en día, hay pruebas in vitro y pruebas in vivo +uedemuestran +ue el I:$ tambi4n puede ser la causa de la anemia hemolítica

enicilinas

umerosos casos de DII#$ como resultado del antibi"tico penicilina QHlactama se hanreportado desde la d4cada de %&13 us características incluyen los siguientes6 (%) la D$ fuepositiva para Ig! con o sin 5@, (2) el suero del paciente y un eluato contenía un antiHpenicilinaIg! +ue reaccionaban con eritrocitos de penicilinaHtratado (título del suero L%333), (@ )incubaci"n de la antiHpenicilina con penicilina soluble inhibi" la reactividad con eritrocitos depenicilinaHrevestido, y (-) la hem"lisis era e8travascular in vivo Estas características tambi4nse aplican a otros medicamentos en la familia de las penicilinas (por e7emplo, ampicilina,amo8icilina, nafcilina, y ticarcilina) :or lo tanto, se asumi" +ue la me7or manera para detectar anticuerpos frente a las penicilinas fue probar los gl"bulos ro7os tratados con el


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fármaco Debido a +ue algunas personas sin anemia hemolítica tenían anticuerpos penicilinaIgB de ba7a titulaci"n en su suero, +ue era importante en el diagn"stico de DII#$ causada por la penicilina para demostrar alto título de anticuerpos Ig! antiHpenicilina en el suero delpaciente o antiHpenicilina en un eluato de gl"bulos ro7os del paciente :ero entonces, en lad4cada de %&&3 las cosas empezaron a cambiar

iperacilina

En %&&-, Yohnson et al report" el primer caso serol"gicamente bien documentada de DII#$causada por piperacilina, una penicilina semisint4tica El D$ fue positiva (Ig! y 5@), el sueroreaccion" con ambos C>5s piperacilinaHtratadas y no tratadas con los gl"bulos ro7os enpresencia de piperacilina soluble, y un eluato C>5 era no reactivo con ambosm4todos $demás, el anticuerpo piperacilina tenía relaci"n antiHe especificidad En 2332,nuestro laboratorio inform" de dos pacientes con DII#$ causada por piperacilina? una de lasmuestras de los pacientes (suero y de eluato) reaccionaron s"lo en la presencia depiperacilina soluble (C>5s piperacilinaHtratadas fueron no reactivos)

En 233', nuestro laboratorio inform" de +ue la me7or manera para detectar anticuerpos

piperacilina era por el m4todo del comple7o inmune? Esto difiere de la me7or manera paradetectar anticuerpos frente a otras penicilinas, +ue era probando los gl"bulos ro7os tratadoscon el fármaco El m4todo de comple7os inmunes se recomienda debido a los sueros de &%por ciento de los %33 donantes normales y el -& por ciento de los @ pacientes aleatoriosaglutin" directamente a los C>5 tratados con piperacilina? plasma de dos donantes reaccion"d4bilmente por la prueba de antiglobulina solamente .as muestras de los donantes eran noreactivo cuando se prueba C>5s ficina tratados en presencia de piperacilina (el m4todo delcomple7o inmune) .os anticuerpos frente a piperacilina +ue se encuentran en los donantes sedetermin" +ue eran IgB, y +ue sureactividad con eritrocitos piperacilinaHtratada puede ser inhibida por preincubaci"n con piperacilina o penicilina En contraste, cuatro pacientes conDII#$ causadas por piperacilina tenían anticuerpos piperacilina reactivos por el m4todo delcomple7o inmunol"gico +ue no fueron inhibidas por la preincubaci"n con soluciones de

piperacilina

$demás de gl"bulos ro7os piperacilinaHtratada, hemos encontrado sueros de donantes ypacientes al azar para aglutinar directamente algunos otros gl"bulos ro7os tratados con elfármaco? abla muestra los datos de nuestro laboratorio Es interesante refle8ionar sobre por +u4 ocurre esto abemos +ue, en los Estados Onidos, nuestras fuentes de alimentos estáne8puestos a las drogas (por e7emplo, antibi"ticos a/adidos a la alimentaci"n delganado) :e+ue/as cantidades de fármacos tambi4n pueden ser detectados en el agua delgrifo por+ue las drogas pueden ser descartados por el desagZe o alcantarillado, o e8cretadosen la orina de los pacientes y por desgracia el tratamiento del agua no elimina los residuos demedicamentos ambi4n hay una presencia creciente del medio ambiente de algunas drogas(por e7emplo, platino) en el aire, el suelo y el agua como un subproducto de convertidores

catalíticos de autom"viles :uede haber otras fuentes ambientales :or lo tanto, todospodemos estar e8puestos a las drogas durante d4cadas sin saberlo .a presencia deanticuerpos de drogas en donantes sanos y pacientes al azar es una de las razones por +uees importante para poner a prueba los sueros normales como control al probar los gl"bulosro7os tratados con el fármaco

abla :orcenta7e de aglutininas +ue reaccionan con las c4lulas ro7as de la sangre tratadas con


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Caso de estudioEn la d4cada de %&&3, cefotetán fue la droga más común vista por nuestro laboratorio como

causante de DII#$ En la última d4cada, esto ha cambiado, por lo +ue ahora piperacilina es ladroga más común causante de DII#$ visto en nuestro laboratorio (abla -) El siguiente casoilustra algunas de las características de DII#$ causadas por piperacilina

:aciente @, tenía fibrosis +uística y se había sometido a trasplantes pulmonaresbilaterales .os datos de laboratorio indican +ue estaba e8hibiendo hem"lisis la #b se redu7ode %%& a la 1,- g A dl, la .D# era %3%- O A ., y la bilirrubina total fue elevado D$ del pacientefue positiva (@R Ig! solamente)?su suero fue reactivo con todas las c4lulas ensayadas por soluci"n salina, de ba7a fuerza i"nica soluci"n salina (.I), :E!, y los m4todos de gel de I$(%H@ R)? y un eluato de sus C>5s reaccion" 2H@ R por :E!HI$ con todos los gl"bulos ro7os,incluyendo los gl"bulos ro7os tratados con ácido de ácido etilendiaminotetraac4tico (ED$)glicina del paciente $dsorciones retir" el anticuerpo en suero, y no se detectaron

aloanticuerpos subyacentes :or lo tanto, serol"gicamente parecía +ue el paciente tenía unautoanticuerpo caliente, pero el m4dico del paciente no creía +ue tenía cálida $I#$ (la anemiahemolítica fue demasiado severo) El paciente había sido iniciado en [osyn (una combinaci"nde piperacilina y tazobactam) 2 días antes del comienzo de la hem"lisis y la serologíapositiva :or lo tanto, la [osyn fue detenido, el paciente fue transfundido con - unidades degl"bulos ro7os, y las muestras fueron enviadas a nuestro laboratorio para un estudiodiagn"stico DII#$

.os dos componentes de [osyn son piperacilina, un antibi"tico de QHlactama, y tazobactam,un inhibidor de QHlactamasa 5reemos +ue cuando un medicamento se compone de varioscomponentes, cada componente debe ser probado por separado si es posible, para evitar malas interpretaciones .a piperacilina y tazobactam pueden ambos ser obtenidos

comercialmente (igma 5hemical 5o, t .ouis, BF) e han reportado numerosos casos deDII#$ causadas por anticuerpos piperacilina, pero no ha habido informes de anticuerpos paratazobactam azobactam causa I:$, pero no hay pruebas serol"gicas comúnmentedisponibles para probar I:$ como causa de DII#$ :or lo tanto, en el laboratorio, +ue por logeneral s"lo prueba de anticuerpos a la piperacilina

.os gl"bulos ro7os piperacilina tratados se pueden preparar usando un tamp"n de p# elevado,pero no los utilizan cuando se prueba el suero de los pacientes para detectar la presencia deanticuerpos piperacilina debido a +ue (%) el plasma de donantes y pacientes al azar y sin I#$


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gl"bulos ro7os piperacilina tratados aglutinar, ( 2) anticuerpos piperacilina en pacientes conDII#$ no tienen títulos altos de modo de prueba una diluci"n (como se hace en la obtenci"nde anticuerpos cefotetán) no ayudará (resultados no publicados), y (@) el suero de algunospacientes con DII#$ causadas por piperacilina son reactivos con .os gl"bulos ro7ospiperacilinaHtratada :or lo tanto, nuestro m4todo preferido para los sueros de prueba paraanticuerpos piperacilina en pacientes con I#$ es poner a prueba los gl"bulos ro7os en

presencia de una soluci"n de piperacilina El suero del paciente de @ reaccion" d4bilmente (%RI$) con eritrocitos no tratados en la presencia de piperacilina? el control de :> fuenegativo el suero del paciente caus" la aglutinaci"n fuerte (@R) con eritrocitos tratados conficina en presencia de piperacilina? el I$ tambi4n fue positiva (@R) El control de suero delpaciente (obtenida % día despu4s de la [osyn se detuvo) más :> tambi4n reaccion"d4bilmente (%R I$) con eritrocitos ficina tratados, presumiblemente debido a la presencia dela droga de circulaci"n o se observ" hem"lisis in vitro, incluso en las pruebas con sueronormal fresco a/adido

:or lo tanto, el paciente @, con la fibrosis +uística, había DII#$ causada por piperacilina #ayvarios otros informes de I#$ piperacilinaHinducida en pacientes con fibrosis +uística +uereciben antibi"ticos para las infecciones pulmonares serología inicial de esta paciente fue

consistente con cálida $I#$, pero el cuadro clínico no enca7aba (la hem"lisis era demasiadosevera) $lgunos pacientes con DII#$ causadas por piperacilina se ha observado +ue tienenhem"lisis intravascular, y se ha informado de algunas muertes .a mayoría de los pacientescon DII#$ causadas por piperacilina han recibido la combinaci"n de piperacilina mástazobactam (nombre comercial [osyn en los Estados Onidos) .os resultados serol"gicostípicas esperadas en DII#$ son un D$ positivo con un eluato no reactivo, pero este pacientetenía un eluato fuertemente reactivos Esto se ha observado en algunos otros casos de DII#$causadas por piperacilina y con otros fármacos (por e7emplo, cefotetán), generalmente cuandoestá presente en la circulaci"n del paciente al fármaco Sarios días despu4s de suspender elmedicamento, el autoanticuerpo de manifiesto en el suero y en un eluato de C>5 no deberíaseguir siendo detectable

.os resultados serol"gicos en DII#$ causadas por piperacilina incluyen (%) un D$ positivo,por lo general tanto con antiHIg! y antiH5@, y (2) la reactividad de suero más gl"bulos ro7os enpresencia de piperacilina soluble (aglutinaci"n y I$ positivo) El setenta por ciento de lospacientes estudiados con DII#$ causada por piperacilina presentado con autoanticuerposcalientes aparentes (algunos con especificidad autoantiHe)? 4stas eran anticuerpos piperacilinamás probables +ue reaccionan con el fármaco circulante presente en los sueros de lospacientes Este resultado se ha informado de otros

Conclusión

$ trav4s de la d4cada de %&'3, se asumi" +ue los anticuerpos para las penicilinas se pudierondetectar s"lo mediante pruebas de los gl"bulos ro7os tratados con el fármaco y +ue estos

pacientes tenían hem"lisis principalmente e8travascular $nticuerpos a penicilina en el suerotenían títulos altos (L%333), y C>5 eluidos reaccionaron con eritrocitos tratados con penicilina $hora sabemos +ue los anticuerpos a al menos una penicilina semisint4tica, piperacilina,reaccionan con ambos gl"bulos ro7os tratados con fármaco y en presencia de fármacosoluble En los pacientes +ue estudiamos con DII#$ causada por piperacilina, los anticuerposen suero tenían títulos de ba7a a moderada (3T de los títulos eran menores de 23? resultadosno publicados), y eluidos eran a menudo no reactivo cuando se prueba con eritrocitospiperacilinaHtratada $ntiHpiperacilina en sueros de pacientes estudiados con DII#$ causadapor piperacilina tambi4n tenía títulos ba7os cuando se ensaya en presencia de una soluci"n de


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piperacilina (títulos promedio fueron - con los gl"bulos ro7os sin tratar y @2 con los gl"bulosro7os tratados con ficina? resultados no publicados)? 3 por ciento de los eluatos se hacereaccionar en presencia de piperacilina

alabras de Cierre:ara terminar, es importante recordar +ue DII#$ es raro Billones de dosis de estos

medicamentos se administran a los pacientes sin I#$ para +ue se produzca $nticuerpos de ladrogaHdependiente, cuando están presentes, pueden reaccionar por varios m4todos6 (%) losgl"bulos ro7os tratados con fármaco, (2) los gl"bulos ro7os no tratados o tratados con enzimasen presencia de una soluci"n de fármaco, o (@) los gl"bulos ro7os sin tratar (sin fármacoa/adido in vitro) I:$ puede ser una causa de DII#$? la única prueba es temporal (por e7emplo, si un paciente vuelve a desarrollar anemia hemolítica despu4s de la ree8posici"n alfármaco) :or último, DII#$ puede confundirse con $I#$ (por e7emplo, v4ase el caso @) ohemolíticas reacciones transfusionales (por e7emplo, si un paciente recibe medicamentos ytransfusiones casi al mismo tiempo) y por lo tanto estamos más probable es +ue faltanalgunos casos (por e7emplo, ver :aciente 2)

/IN ABINA (

rombocitopenia inmune inducida por fármacos6 incidencia, características clínicas, laspruebas de laboratorio, y los mecanismos patog4nicos

.a trombocitopenia inmune inducida por farmaco (DII) es una reacci"n adversa relativamentepoco común causada por anticuerpos dependientes de las drogas (d$b) +ue reaccionan conlas glicoproteínas de membrana de pla+uetas s"lo cuando está presente el fármaco implicado

$un+ue más de %33 medicamentos se han asociado con la causa de DII, revisiones recientesde los datos disponibles indican +ue la carbamazepina, eptifibatida, ibuprofeno, +uinidina,+uinina, o8aliplatino, rifampicina, sulfameto8azol, trimetoprim y vancomicina sonprobablemente los más frecuentemente implicados .os pacientes con DII típicamente

presentan pete+uias, e+uimosis, epista8is y causadas por una caída aguda, grave en elrecuento de pla+uetas (a menudo a V23333 pla+uetas A l) El diagn"stico de DII escomplicado por su similitud con otras trombocitopenias inmunes inducida nofarmacol"gicamente, incluyendo trombocitopenia autoinmune, púrpura postransfusional, ypla+uetas refractariedad transfusi"n, y debe diferenciarse por la asociaci"n temporal dee8posici"n a un fármaco candidato con una grave caída aguda, en recuento de pla+uetas Eltratamiento consiste en la retirada inmediata del fármaco implicado .os criterios fuertesevidencian de +ue DII incluyen (%) la e8posici"n a candidato trombocitopenia precedido por fármacos? (2) sostenida de los niveles normales de pla+uetas despu4s de discontinuar sufármaco candidato? (@) fármaco candidato era el único fármaco utilizado antes de la aparici"nde la trombocitopenia u otras drogas, se mantuvo o se reinici" despu4s de la resoluci"n de latrombocitopenia, y se e8cluyeron otras causas de trombocitopenia? y (-) la ree8posici"n al

fármaco candidato result" en trombocitopenia recurrente .a citometría de flu7o de conpruebas para DD$> pueden ser útiles en la confirmaci"n de un diagn"stico clínico, y elanticuerpo monoclonal con pruebas de ensayo de inmunoabsorci"n ligado a enzima se puedeutilizar para determinar el ob7etivo (s) de glucoproteína pla+uetaria, por lo general !:IIb A IIIa o!:Ib A IP A S, pero las pruebas no están ampliamente disponibles e han propuesto variosmecanismos patog4nicos para DII, incluyendo hapteno, autoanticuerpos, neoepitope,específicos de drogas, y los mecanismos de drogas de tipo +uinina Ona propuesta recientesugiere autoanticuerpos pla+uetarios d4bilmente reactivos +ue presenten un aumento en granmedida, en la afinidad por los epítopos de la glucoproteína pla+uetaria a trav4s de la reducci"n


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de las interacciones facilitadas por el fármaco el cual es un posible mecanismo para laformaci"n y la reactividad de los anticuerpos de drogas de tipo +uinina Inmunohematología23%-? @36 H1

.a trombocitopenia inmune inducida por farmaco (DII) es un trastorno poco común +ue seproduce despu4s de la e8posici"n a los medicamentos de venta con receta, las hierbas

medicinales, alimentos y suplementos nutricionales, en la +ue los individuos afectadosproducen anticuerpos dependientes de las drogas (DD$>) +ue se unen y provocan ladestrucci"n de sus pla+uetas .a supresi"n de la m4dula "sea inducida por medicamentospuede causar trombocitopenia trav4s de la disminuci"n de la producci"n de pla+uetas, y ladestrucci"n de las pla+uetas por autoanticuerpos inducidos por las drogas es una forma deDII in embargo, en estas formas de trombocitopenia inducida por fármacos, los laboratoriospor lo general no están involucrados .a trombocitopenia inducida por heparina (#I) es otroDII +ue se produce en % a por ciento de los pacientes +ue recibieron heparina .ospacientes afectados por #I desarrollan anticuerpos contra comple7os de heparina y el factor pla+uetario - (:;-) +ue estimulan la activaci"n de las pla+uetas a trav4s del compromiso depla+uetas del receptor ;c, lo +ue resulta en trombosis clínicamente significativa .apatog4nesis de la #I es diferente de la de DII causada por medicamentos +ue no son de

heparina, y de la trombocitopenia en #I generalmente no alcanza niveles +ue resultan ensíntomas de sangrado? en consecuencia, #I no se tratará más adelante, pero se recomiendaacudir a e8celentes revisiones recientes, donde se revisan los e8ámenes a fondo sobre eltema El ob7etivo de esta revisi"n será en DII, en el +ue los pacientes desarrollan anticuerpospla+uetarios dependientes de drogas dirigidas a la membrana de las pla+uetas glucoproteínas(!:) +ue causan trombocitopenia clínicamente significativa principalmente por el aclaramientode las pla+uetas recubiertas de anticuerpos en el sistema retículoHendotelial (CE)

Incidencia 6 0rmacos implicados ms 0recuentes.a frecuencia e8acta de DII no se conoce, pero la incidencia global se estima en %3 casospor mill"n de habitantes por a/o1 .a mayor incidencia se reporta en poblaciones específicasde pacientes, incluyendo 2 por ciento de los pacientes críticamente enfermos, los ancianos y

los pacientes +ue toman medicamentos como +uinina y trimetoprimHsulfameto8azol, +uienesinformaron estar en mayor riesgo de desarrollar DIIH@' y 21 casos por mill"n e8puestos,respectivamente rombocitopenia asociada con los inhibidores de la glicoproteína IIb A IIIa, elabci8imab, eptifibatida, tirofibán y ocurre en apro8imadamente % a 2 por ciento de lospacientes e8puestos a estos fármacos y +ue hasta el %3 por ciento de los pacientes e8puestosa abci8imab por segunda vez.os datos recientes muestran, varios grupos e8traídos de las fuentes disponibles paradeterminar los fármacos más frecuentemente asociados con DII Ceese et al utilizando losinformes publicados de casos, las pruebas de laboratorio de referencia de los pacientes consueros de d$b a lo largo de un período de %@ a/os, y la minería de datos de -% a/os de penade Eventos $dversos de la $dministraci"n de $limentos y ;ármacos de Estados OnidosCeporting ystem ($EC) para identificar a+uellos fármacos más frecuentemente implicados

en la causa de DII Identificaron %-1' medicamentos sospechosos de causar trombocitopenia, y %32 de estos fueron evaluados por los tres m4todos "lo 2@ de los %32fármacos han demostrado una asociaci"n causal con trombocitopenia por los tres m4todos(abla %) En un análisis separado centrado en los ni/os (V%' a/os) de los mismos informesde casos publicados y datos de ensayos DD$> lo largo de un período de a/os (233'H23%2),@- fármacos mostraron una asociaci"n causal con trombocitopenia (abla %) !arbe et al .avigilancia activa utilizada en pacientes de 3 hospitales alemanes (>erlín de casos y controlesestudio de vigilancia) se realiz" para identificar fármacos +ue puedan causar DII eidentificaron &3 casos de trombocitopenia inmune aguda, en la +ue un fármaco se asocia


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posiblemente a esta On total de ' fármacos diferentes estaban involucrados, y @% fármacosse determinaron +ue eran definitivamente (n U 0) o probablemente (n U 2-) en relaci"n contrombocitopenia de los pacientes irofibán, abci8imab, trimetoprimHsulfameto8azol, y lavacuna contra la gripe fueron los fármacos más frecuentemente implicados $rnold et alanalizaron los datos de la misma base de datos de informes de casos utilizado por Ceese etal, combinado con una bús+ueda en BED.IE y EB>$E, de más de 02 a/os de informes

de casos DII por s"lo a+uellos +ue habían sido probados para DD$> por dos o máslaboratorios El uso de estos criterios y cuatro evaluadores independientes, s"lo %1 cumplieronlos criterios de medicamentos para una relaci"n concreta con DII (abla %)El análisis de los datos más recientes (23%2) de nuestro laboratorio de referencia (pla+uetas yneutr"filos Inmunología .aboratorio, >lood5enter de \isconsin, Bil=au de pacientes con sospecha de DII mostraron +ue %3%medicamentos diferentes se probaron durante este período ( abla 2) .a vancomicina (n U%20), piperacilinaHtazobactam (n U @-), sulfameto8azolHtrimetoprima (n U -@), cefepima (n U2-), y la ceftria8ona (n U %) fueron los cinco fármacos probados con más frecuencia, y había%' fármacos para los +ue se detectaron DD$> contra las pla+uetas utilizando un ensayo decitometría de flu7o (abla 2) .a carbamazepina, eptifibatida, ibuprofeno, +uinidina, +uinina,o8aliplatino, rifampicina, sulfameto8azol, trimetoprim, vancomicina y están todos

representados en los datos de ambos cuadros % y 2, lo +ue sugiere +ue estos %3 fármacosson los más frecuentemente asociados con DII causada por DD$> $ pesar de +ue losmedicamentos +ue aparecen en las tablas % y 2 son los más frecuentemente reportados, espreciso recordar +ue hay muchos otros fármacos, e incluso las hierbas medicinales, alimentosy bebidas +ue han sido implicados en DII uso de drogas ilícitas tambi4n se ha asociado conDII .a cocaína y heroína a veces se cortan o se mezclan con medicamentos +ue se sabecausan DII, como +uinina o levamisol .as pruebas para DD$> puede ser útil para hacer undiagn"stico en este entorno y debe incluir pruebas con +uinina para determinar si se haa/adido como un adulterante.as tasas de trombocitopenia observadas con agentes +uimioterap4uticos son bastante altas,entre el 2% y el 03 por ciento .a supresi"n de la m4dula "sea es la principal causa de latrombocitopenia asociada con esta clase de fármacos in embargo, DII se ha informado en

un número de casos de diversos compounds2&H@2 +uimioterap4utico o8aliplatino, uncompuesto de platino ampliamente utilizado para el tratamiento del cáncer colorrectal, se haimplicado en un número creciente de casos DII.os datos de incidencia se acaban de describir son útiles para identificar fármacos +ue son losme7ores candidatos para ser considerados en un paciente con trombocitopenia, asociado auna compatibilidad temporal y +ue podrían ser útiles en la aceleraci"n del diagn"stico ytratamiento 5laramente, la buena práctica m4dica re+uiere +ue los criterios clínicosestablecidos para DII, 7unto con la confirmaci"n de laboratorio, se aplicarán a todos lospacientes con sospecha de DII, incluyendo la e8clusi"n o inclusi"n de todos losmedicamentos +ue el paciente ha estado e8puesto recientemente Ftro asunto digno demenci"n, es acerca de la identificaci"n de drogas +ue causan DII, y es +ue, para tener buenos datos disponibles, los m4dicos, los farmac4uticos, los laboratorios de ensayo, y los

investigadores deben informar peri"dicamente de los casos identificados de DII :or desgracia, cuando se hace un diagn"stico preciso, el caso a menudo no se informa a lasbases de datos nacionales (por e7emplo, $EC) o no se publican en la literatura m4dica Es miopini"n +ue esto es en parte el resultado de la creciente dificultad de los clínicos y losinvestigadores +ue se deben enfrentar al intento de publicar un informe único de caso clínicode un nuevo hallazgo como DII, para lo cual e8iste reticencia de los editores de revistascientíficas a publicarlos 5omo esta tendencia continúa, e8iste el riesgo de +ue losinvestigadores ya no se molesten en presentar este tipo de casos, y esta informaci"nimportante se pierda


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Características clínicas1 Dia%nóstico 6 Tratamiento.os pacientes con DII típicamente presentan pete+uias, e+uimosis, epista8is y causadas por una caída aguda, a menudo graves recuento de pla+uetas 5uando la trombocitopenia essevera (es decir, ]23,333 pla+uetas A l), e8iste sangrado de la mucosa +ue puede ocurrir enlos tractos gastrointestinal o genitourinario (llamada púrpura húmeda) En casos e8tremos, seha informado de hemorragia intracraneal o pulmonar, con resultado de muerte .os recuentosde pla+uetas por lo general caen rápidamente de los niveles normales o casi normales al nadir


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de un solo dígito dentro de varias horas de una e8posici"n repetida de drogas :ara lospacientes +ue recibieron un fármaco, por primera vez, de a 0 días de e8posici"n sere+uieren generalmente para la sensibilizaci"n .os pacientes previamente sensibilizadospueden e8perimentar gotas rápidas en los recuentos de pla+uetas dentro de % a 2 horas dee8posici"n repetida DII es un diagn"stico de e8clusi"n, es decir, la e8clusi"n de las muchasotras causas de trombocitopenia :or lo tanto, el diagn"stico es comple7o y es a menudo

confundido con otros trastornos pla+uetarios inmunol"gico, tales como trombocitopeniainmune (:I), purpura post transfusional (::), o refractariedad por transfusi"n de pla+uetas(:C), especialmente para los pacientes +ue reciben múltiples medicacionesI: generalmente se presenta como trombocitopenia aislada, más comúnmente se producenen respuesta a un estímulo desconocido y es causada por autoanticuerpos no farmacol"gicos+ue se unen y destruyen las pla+uetas aut"logas I: tambi4n puede desarrollarsesecundariamente a otras enfermedades autoinmunes, infecciones virales y ciertos fármacos(por e7emplo, procainamida y oro sales)? in embargo, en esta forma de DII, se desarrollanverdaderos autoanticuerpos, y tambi4n no re+uieren la presencia de drogas para su detecci"nen pruebas de laboratorio Distinguir DII de I: puede ser bastante difícil? in embargo, esimportante hacerlo para evitar +ue los pacientes con DII se sometan a tratamientosinnecesarios, invasivos

:: es un trastorno poco común, produciendose apro8imadamente de a %3 días despu4s deuna transfusi"n de sangre, en el +ue hay una caída aguda, grave en el recuento de pla+uetasmuy similar en el tiempo y la gravedad de la trombocitopenia +ue se produce en DII :: esdistinguible de DII por su asociaci"n con una transfusi"n de sangre en lugar de lamedicaci"n, pero esta distinci"n puede ser más difícil cuando un paciente recibe ambos Ftradiferencia es +ue los anticuerpos pla+uetarios específicos, más a menudo dirigidas a H% bishumano aloantígeno de pla+uetas (#:$), a menudo se detectan en el suero de pacientes con::, mientras +ue DD$> específicos para el fármaco sospechoso, y no anticuerpos de #:$,se detectan en DII:C desarrolla más frecuentemente en pacientes oncol"gicos, y se produce cuando losincrementos de pla+uetas postransfusionales no alcanzan los niveles esperados a pesar delas múltiples transfusiones de pla+uetas $un+ue la mayoría de :C es atribuible a causas no

inmunes (por e7emplo, supresi"n de la m4dula "sea, fiebre, sepsis, etc), las formasinmunol"gicas provocadas por anticuerpos #.$ de clase I y, en raras ocasiones, tambi4n seproducen anticuerpos específicos pla+uetarios Distinguir trombocitopenia causada por DII dela causada por :C puede ser particularmente difícil On factor de complicaci"n importante es+ue muchos pacientes con riesgo de desarrollar :C tambi4n reciben medicamentos +uepodrían haber estado causado DII, por lo +ue una revisi"n detallada de los recuentos depla+uetas y tiempo de e8posici"n al fármaco es crítica en este entorno .as pruebas de suerode un paciente de #.$ y los anticuerpos específicos pla+uetarios puede ser útil para identificar posibles causas inmunol"gicas de :C in embargo, la interrupci"n de fármacos candidatos,cuando sea posible, con una cuidadosa observaci"n de un aumento en el recuento depla+uetas en el transcurso de @ a - días, puede ser necesaria en casos e8cepcionalmentedifíciles

.os criterios clínicos +ue se han establecido para implicar a un fármaco sospechoso incluyenlos siguientes6% .a e8posici"n al fármaco candidato precedida trombocitopenia2 .a recuperaci"n de la trombocitopenia fue completa y sostenida despu4s de descontinuar elfármaco candidato@ fármaco candidato era el único medicamento +ue se usa antes de la aparici"n de latrombocitopenia, u otras drogas se mantuvo o se reinici" despu4s de la interrupci"n delfármaco candidato con un recuento pla+uetario normal sostenida- e e8cluyeron otras causas para la trombocitopenia


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ree8posici"n al fármaco candidato dio lugar a trombocitopenia recurrente.a evidencia es considerada definitiva si los criterios %, 2, @, - y se cumplen? si se cumplen loscriterios probables %, 2, y @? Es posible si el criterio % solamente se cumple? y es poco probablesi no se cumple el criterio %:ara los pacientes +ue reciben +uimioterapia +ue e8hiben trombocitopenia, es común atribuir esta complicaci"n a la supresi"n de la megacariocitopoyesis, un efecto secundario reconocido

de estas clases de medicamentos in embargo, como se mencion" anteriormente, DII se hainformado a desarrollarse a partir de la e8posici"n a estos fármacos En consecuencia, esimportante tener en cuenta DII en pacientes sometidos a +uimioterapia +ue tienen una caídarepentina, aislado en los niveles de pla+uetasOna vez establecido el diagn"stico clínico de DII, el tratamiento consiste en la retiradainmediata del fármaco implicado, y el recuento de pla+uetas se debe controlar, hasta +uealcanzan niveles sostenidos normales .os pacientes con trombocitopenia grave o hemorragiapueden re+uerir transfusiones de pla+uetas El tratamiento con corticosteroides no hademostrado ser un tratamiento eficaz en DII los niveles de pla+uetas suelen comenzar arecuperarse en @ a - días, ya +ue el fármaco se elimina de la circulaci"n, y alcanzan nivelesnormales de a 0 días despu4s de la detenci"n del fármaco responsable Es posible para eldespacho y la resoluci"n de la trombocitopenia por droga puede ser prolongado en pacientes

con insuficiencia renal

ruebas de laboratorio para anticuerpos plaquetarios Dependientes de Dro%as

.a detecci"n de anticuerpos en suero +ue reaccionan con pla+uetas normales s"lo en lapresencia de la droga, se sospecha +ue, es útil para confirmar un diagn"stico clínico de DIIE8isten varios m4todos diferentes +ue han sido utilizados durante los a/os para la detecci"nde d$b, pero el uso de la citometría de flu7o con pla+uetas intactas es uno de los ensayos mássensibles actualmente en uso On ensayo típico implica la incubaci"n de suero con grupo F depla+uetas y el tamp"n o fármaco en el pocillo de una placa de microtitulaci"n, seguido por lavado de las pla+uetas para eliminar inmunoglobulinas no unidas El pocillo de ensayo seincuba con el tamp"n, se lava el tamp"n, y el pocillo con la droga se lava con el tamp"n +ue

contiene el fármaco, por lo general a la concentraci"n terap4utica .as pla+uetas se incubaroncon una combinaci"n de reactivos antiHinmunoglobulina marcados con fluorescencia6isotiocianato de fluoresceína marcado con antiHinmunoglobulina humana (Ig) ! y ficoeritrinamarcado IgB antiHhumano e lograron eventos fluorescentes en un cit"metro de flu7o consimples puertas de dispersi"n y de lado de dispersi"n frontal, establecidos para identificar laspla+uetas valores de intensidad de fluorescencia media más fuertes obtenidos, con muestrasen presencia del fármaco, en comparaci"n con los +ue no tienen los pacientes administradosanteriormente con drogas, han demostrado +ue los anticuerpos dependientes de las drogasdeben ser probados en cada ensayo como importantes controles negativo y positivo,respectivamente $un+ue esta prueba está disponible en los Estados Onidos, por desgracia,no es más ampliamente disponible debido a +ue re+uiere un laboratorio e8perimentado conacceso a suficientes muestras de control raras y un gran inventario de diversos productos

farmac4uticos #a habido una llamada reciente para crear un mayor acceso a las pruebas delaboratorioSarios problemas encontrados con citometría de flu7o para las pruebas de DD$> incluyeninsolubilidad de algunos medicamentos, los no DD$> presentes en sueros de pacientes, y elhecho de +ue algunos DD$> s"lo reconocen metabolitos de drogas Debido a +ue lamayoría de los fármacos tienen afinidad por la albúmina en la circulaci"n, los fármacos +ueson poco solubles en tamp"n a menudo se pueden solubilizar adecuadamente en un tamp"n+ue contiene por ciento de albúmina de suero bovino .os no DD$>, por e7emplo,autoanticuerpos y anticuerpos #.$ de clase I, se identifican fácilmente por+ue se unen a las


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pla+uetas, tanto en presencia como en ausencia de drogas, y los +ue no son fuertes DD$>puede enmascarar la presencia de un DD$> en las pruebas .a absorci"n de los sueros conpla+uetas en ausencia de fármaco antes de la prueba va a e8pulsar a los no DD$> y revelar DD$> presentes DD$> se encontr" +ue muestran reactividad solamente con losmetabolitos del fármaco nativo En estos casos, los metabolitos a veces se pueden obtener decompa/ías farmac4uticas o de otras fuentes comerciales, y como último recurso, la orina

recogida de alguien +ue haya tomado el medicamento durante varios días puede ser considerado positivo para DD$> (;ig %) .os sueros de individuos normales, sanospreviamente probado y demostrado no tener DD$> y sueros de utilizar como una fuente demetabolitos para las pruebas despu4s de a7ustar la concentraci"n de p# y salensayos de inmunoabsorci"n ligado a enzimas (E.I$), como la captura de antígeno E.I$modificado (B$5E) y los procedimientos de inmunotransferencia se utilizan fundamentalmentepara identificar pla+uetas !:s +ue es ob7etivo de DD$> En el B$5E, la sensibilizaci"n delas pla+uetas con suero y medicamentos del paciente es la misma +ue se acaba de describir para citometría de flu7o pla+uetas sensibilizadas se lisan con detergente, los comple7os de!:Hfármaco en anticuerpos de pla+uetas son capturados en una placa de pocillo demicrotitulaci"n con anticuerpos monoclonales específicos, y DD$> se detectan con reactivosantiHIg! humana marcados con enzimas .a mayoría de DD$> se unen a !:IIb A IIIa, el

receptor de fibrin"geno mayor, o !:Ib A IP A S, un receptor para el factor de von \illebrand enlas pla+uetas o ha habido un solo informe de un anticuerpo de pla+uetas carbimazoldependiente de la orientaci"n adhesi"n de c4lulas endoteliales de pla+uetas mol4culaH%(:E5$BH% A 5D@%) .a citometría de flu7o utilizando ensayos de pla+uetas de pacientes contrastornos de la funci"n pla+uetaria el trombastenia de !lanzmann (pla+uetas carecen de!:IIb A IIIa) y el síndrome de >ernardHoulier (pla+uetas carecen de !:Ib A IPS) tambi4n sehan utilizado con 48ito para identificar los ob7etivos de pla+uetas !: de DD$>On modelo de rat"n in vivo se ha desarrollado recientemente en el +ue las pla+uetas humanasnormales y suero humano con anticuerpos pla+uetarios +uinina dependiente fuertes setransfunden en inmunodeficientes diab4ticos no obesos A severa combinada (FD A 5ID) ypermite la circulaci"n aclaramiento rápido de las pla+uetas se produ7o despu4s de lainyecci"n intraperitoneal de la +uinina Este modelo podría ser útil en la detecci"n de DD$>

de ba7a afinidad, +ue lavar las pla+uetas y +ue no se detecten en ensayos de laboratorioconvencionales o los inducidos por metabolitos de drogas, +ue los autores mostraron podríaser producido por los ratones despu4s de la inyecci"n intraperitoneal del fármaco nativo.a sensibilidad y la especificidad clínica de los diferentes ensayos se desconoce, ya +ue ese8tremadamente difícil obtener el gran número de muestras +ue serían necesarias tanto depacientes con un diagn"stico clínico de DII y de pacientes +ue toman los medicamentos +ueno e8hiben trombocitopenia En un estudio de & pacientes e8puestos a la vancomicina, 2& delos @% +ue cumplían los criterios para la trombocitopenia inducida por la vancomicina dieronpositivo para anticuerpos pla+uetarios vancomicinaHdependientes mediante citometría de flu7o,y los 2 +ue no desarrollaron trombocitopenia dieron resultados negativos $demás, %3muestras de pacientes no e8puestos a la vancomicina pero con anticuerpos +uininadependiente dieron negativo para DD$> vancomicina, y s"lo % de -% sueros de su7etos

sanos normales no e8puestos a vancomicina tenían reactividad IgB positiva d4bil Encon7unto, estos resultados indican +ue la citometría de flu7o ensayo tuvo una alta sensibilidad(&@,T) y especificidad (&&,'T) para la detecci"n de DD$> e ha sugerido +ue las pruebaspara DD$> no son prácticas para su uso en la toma de decisiones clínicas debido a +ue laprueba está disponible en s"lo un pu/ado de laboratorios del mundo, no siempre se detectanDD$>, y hay demandas de los tiempos de respuesta de ensayo sub"ptimas in embargo, sípuede afirmarse +ue para los casos con un diagn"stico difícil, +ue el conocimiento de losresultados de las pruebas DD$>, incluso dentro de 2 a @ días, es probablemente más útil


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clínicamente +ue continuar la e8posici"n de un paciente con DII sin diagnosticar al fármacoresponsable

&os mecanismos pato%'nicos

D$b +ue son la causa de DII son e8+uisitamente únicos en su capacidad para unirse a losm4dicos de membrana de las pla+uetas específicas, s"lo en la presencia de la droga +ue losindu7o De hecho, el fármaco es tan importante para la reactividad de estos anticuerpos +ue,durante la realizaci"n de ensayos de DD$>, se lavan con facilidad y rapidez de las pla+uetassi el medicamento no está presente durante toda la prueba e han propuesto variosmecanismos para e8plicar la formaci"n de estos anticuerpos más interesantes (;ig 2)

7ecanismo hapteno.os haptenos son de ba7o peso molecular (por lo general V333 daltons) mol4culas +ue noson capaces de provocar una respuesta inmune a menos +ue se acoplan a una proteínavehículo grande Bedicamentos como la penicilina y cefalosporina algunos medicamentoscuando unidos covalentemente a las proteínas de la superficie celular puede provocar anticuerpos específicos a los fármacos Este mecanismo está bien descrito por d$b dirigidas alos gl"bulos ro7os +ue causan anemia hemolítica inmune $un+ue se trata de un mecanismopotencial para e8plicar DII, intentos en nuestro laboratorio para detectar DD$> conpla+uetas recubiertos de fármacos no han tenido 48ito hasta la fecha, y no e8isten informesconocidos en los +ue se han detectado anticuerpos haptenoHinducida en DII

7ecanismo de autoanticuerpos#ay informes de pacientes +ue e8hibieron aguda trombocitopenia, grave despu4s de lae8posici"n a fármacos específicos, pero no hay DD$> se pueden detectar en su suero inembargo, los autoanticuerpos +ue no son dependientes de las drogas pueden ser detectadosen el suero de estos pacientes, lo +ue sugiere +ue el fármaco induce un verdaderoautoanticuerpo, pero esto es muy difícil de demostrar

7ecanismo neoepitope


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El mecanismo más popular para la formaci"n abrazado DD$> es el mecanismo neoepitope(;ig 2) Está bien establecido +ue la mayoría de los fármacos en la circulaci"n +ue lasinteracciones de ba7a afinidad con muchas proteínas diferentes en el plasma, especialmentede albúmina, pero tambi4n, probablemente, los m4dicos de pla+uetas, por e7emplo, !:IIb AIIIa Estas interacciones se especula para inducir cambios conformacionales en las estructurasde proteínas +ue provocan DD$> en ciertos individuos in embargo, cuando fármaco se

elimina de la circulaci"n y la conformaci"n de la proteína de pla+uetas vuelve a su estadonativo, DD$>, aun+ue todavía presente, ya no puede unirse y destruir las pla+uetas (;ig 2)e propone +ue el de pla+uetas inhibidores de !:IIb A IIIa, tirofibán y eptifibatida, antagonistasdel receptor de fibrin"geno de mol4cula pe+ue/a (fibans), inducen DD$> por estemecanismo ;ibans son una clase ampliamente utilizada de fármacos capaces de prevenir larestenosis en pacientes sometidos a procedimientos de angioplastia coronaria transluminalpercutánea ($5:) 5uriosamente, un aspecto inusual de anticuerpos fiban dependiente es+ue pueden ocurrir de forma natural en apro8imadamente el 2 por ciento de la gente normal


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7ecanismo.dro%a especí0ico

$bci8imab (Ceopro) es un (rat"nHhumano) anticuerpo monoclonal fragmento ;ab +uim4ricoespecífico para !:IIIa utiliza principalmente en procedimientos de :5$ para prevenir laformaci"n de trombos $l igual +ue los fibans mencionados anteriormente, +ue blo+uea lainteracci"n de fibrin"geno con la glicoproteína IIb A IIIa para prevenir la agregaci"n pla+uetaria

$pro8imadamente de % a 2 por ciento de los pacientes +ue recibieron abci8imab e8posici"ntrombocitopenia aguda dentro de unas pocas horas de recibir el medicamento $un+ueabci8imab se une fuertemente a las pla+uetas, +ue no causa trombocitopenia por el

aclaramiento de los macr"fagos en las CE por+ue carece de la ;c de inmunoglobulina? másbien, los pacientes afectados hacen anticuerpos específicos de drogas +ue aparecen parareconocer secuencias murinas en la regi"n determinante de cortesía @ regi"n (5DC@) deabci8imab (;ig 2) $l igual +ue DII inducida por fibans, algunos pacientes afectados contrombocitopenia inmune inducida por abci8imab tambi4n tienen anticuerpos pree8istentes ensu suero Buchas personas normales y sanas no e8puestas a abci8imab tambi4n tienenanticuerpos Ig! +ue reaccionan con las pla+uetas revestidas con abci8imab? sin embargo,estos anticuerpos reconocen el e8tremo cortado del fragmento ;ab +ue se crea cuando elfármaco se trata con papaína e desconoce si los anticuerpos ;abHreactivos observados enlas personas sanas pueden causar DII debe a estos individuos nunca ser e8puesto a ladroga

&a quinina.Tipo de mecanismo de Dro%as.os DD$> clásicos inducidos por fármacos tales como +uinina, +uinidina, sulfameto8azol yvancomicina se adhieren fuertemente a las pla+uetas s"lo en presencia del fármacosensibilizante, y más a menudo se dirigen a !:IIb A IIIa o !:Ib A IP A S Estos anticuerpos seunen sus epítopos por sus dominios ;ab, lo +ue indica +ue su reactividad con pla+uetas no esel resultado de anticuerpos de drogas comple7os inmunes +ue participan los receptorespla+uetarios de ;c, como es el caso con anticuerpos heparinaH:;- +ue causan #I .osprimeros mecanismos propuestos para e8plicar la destrucci"n de pla+uetas por DD$> detipo +uinina fueron (%) el mecanismo de hapteno se ha descrito anteriormente? in embargo,los anticuerpos de tipo +uinina todavía reaccionan con las pla+uetas en la presencia degrandes concentraciones de fármaco soluble +ue se debe blo+uear su uni"n si fueranproducidos por este mecanismo? (2) cambios conformacionales inducidos por las drogas en

los m4dicos +ue están dirigidos por DD$>? y (@) los epítopos compuestos +ue consistan entanto en forma de proteína de drogas y de pla+uetas +ue son reconocidos por anticuerpos inembargo, ninguno de estos mecanismos propuestos se han demostrado.os mecanismos por los +ue la forma de tipo +uinina DD$> y reaccionan con las pla+uetashan sido intensamente estudiada en el laboratorio del Dr Cichard $ster en el >lood5enter de\isconsin en Bil=au


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aminoácidos ($la3, $rg12, o $sp11) aboli" la reactividad DD$>, al igual +ue la reducci"n dela de tipo salva7e !:IIIa con 2Hmercaptoetanol, lo +ue indica +ue los enlaces disulfuro tambi4nson importantes en la formaci"n de este epítopo>urgess et al previamente identificado una secuencia de p4ptido (aa 2'2H2&@) en !:Iba +uetambi4n se re+uiere para la reactividad de un solo DD$> +uinina, y los estudios por $svadi etal demostraron +ue los residuos de aminoácidos $rg%%3 y !ln%% en !:IP eran críticos para

la uni"n de seis DD$> de +uininaEstudios posteriores de nuevo por el grupo $ster mostraron +ue %- DD$> +uinina,incluyendo los tres estudiados inicialmente, todos reconocen una pe+ue/a de 2& vinculante Estudios adicionales con elblo+ueo de anticuerpos monoclonales y la superposici"n de construcciones !:IIIa mutantesmostraron +ue hasta ocho diferentes epítopos superpuestos fueron reconocidos por los %-diferentes DD$> +uinina, lo +ue lleva a este grupo a proponer +ue DD$> inducidos por la+uinina, y presumiblemente otros fármacos, no reconocen un solo epítopo distinto en un !:Este resultado indica además +ue los mecanismos +ue proponen DD$> reconocen loscambios conformacionales inducidos por las drogas en los m4dicos de membrana de laspla+uetas en otros lugares no son e8plicaciones viables para la formaci"n DD$>

En otros estudios, la lab& $ster encuentra tanto los anticuerpos de pla+uetas reactiva yanticuerpos específicos de la droga en el plasma de 1 de 0 pacientes +ue e8hiben DIIdespu4s de la e8posici"n a la +uinina drogodependiente clásico DD$> hace reaccionar con!:IIb A IIIa o !:Ib A IP A S en las pla+uetas s"lo en presencia de +uinina H;ármaco específicoanticuerpos unidos directamente a la +uinina +ue se une covalentemente a la albúmina desuero humano, y esta reactividad fue inhibida por la +uinina soluble e8ceso $ pesar dereconocer ob7etivos diferentes, ambos tipos de anticuerpos eran id4nticos en su especificidadde drogas, y esto sugiere +ue ambos se producen contra un antígeno similar a la parte de lamisma respuesta inmune de c4lulas > obre la base de estos hallazgos, los autoresproponen un nuevo modelo en el +ue los pacientes tienen autoanticuerpos con solamente unad4bil reactividad de epítopos !: de pla+uetas en ausencia de fármaco, pero +ue estareactividad se ha me7orado de manera significativa a trav4s de la reducci"n de las

interacciones de uni"n entre la proteína y el anticuerpo de drogas? el sánd=ich resultanteatrapa un medicamento en la interfaz de antígenoHanticuerpo y aumenta la energía de uni"ndel anticuerpo para el autoepitope !: (;ig 2) Dos anticuerpos monoclonales de rat"n +uininadependiente recientemente desarrolladas por el grupo de $ster con especificidad paraepítopos en la glicoproteína IIb humana serán herramientas valiosas para ayudar a esclarecer aún más los comple7os mecanismos responsables de DII

Resumen

DII es un trastorno relativamente poco común, pero a menudo no diagnosticadaH, +ue puedeocurrir despu4s de la e8posici"n a numerosos fármacos Sarios grandes análisis recientes dedatos de múltiples fuentes indican +ue la carbamazepina medicamentos, eptifibatida,

ibuprofeno, +uinidina, +uinina, o8aliplatino, rifampicina, sulfameto8azol, trimetoprim,vancomicina y están implicados con mayor frecuencia El diagn"stico es comple7o e implica lae8clusi"n de otras causas de trombocitopenia y averiguaci"n de la historia de la medicaci"ncompleta del paciente .as pruebas de laboratorio del suero del paciente para DD$> puedeser muy útil para confirmar un diagn"stico clínico y, con un acceso más amplio, se utiliza mása menudo El sello distintivo del tratamiento es la cesaci"n inmediata del fármaco responsable(s) y transfusiones de pla+uetas para los pacientes con síntomas severos en la sangreDD$> suelen dedicarse a la glicoproteína IIb A IIIa y !:Ib A IP A S en la superficie de lamembrana de las pla+uetas e han propuesto varios mecanismos para e8plicar el desarrollo


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y la reactividad de DD$>, y una hip"tesis reciente sugiere +ue muchos son d4bilmenteautoanticuerpos reactivos de pla+uetas +ue se desarrollan aumentado en gran medida laafinidad para los epítopos de pla+uetas !: a trav4s de la reducci"n de las interaccionesfacilitados por la droga .os datos obtenidos de los estudios +ue utilizan anticuerposmonoclonales dependientes de las drogas de nuevo desarrollo y modelos de rat"n de DIIdebería producir importantes nuevos conocimientos acerca de este trastorno fascinante

/INA& ABINA 52

&os 0rmacos que se han demostrado que causan anemia hemolítica inmunitariainducida por medicamentos o pruebas de anti%lobulina directa positi,a: al%unosresultados interesantes desde 5""2

Esta revisi"n actualiza los conocimientos respecto a la anemia hemolítica inmune inducida por fármacos ($I#$) desde la revisi"n de 2330 en Inmunohematología por estos autores Docefármacos adicionales se han a/adido a las tres tablas +ue enumeran los fármacos asociadoscon anticuerpos dependientes de las drogas, drogas asociadas con anticuerpos independiente

de fármacos y medicamentos asociados con la adsorci"n de proteínas no inmunol"gica Ftroshallazgos actualizados incluyen (%) .a piperacilina es actualmente la causa más comúnmenteencontrada de DII#$, (2) los nuevos datos sobre la especificidad del grupo sanguíneo de losanticuerpos dependientes de las drogas, (@) anticuerpos dependientes de las drogasdetectadas en donantes sanos, (-) DII#$ asociado con el trasplante, y () DII#$ asociadoscon los fármacos +uimioterap4uticos Inmunohematología 23%-? @36 11H0&

El Dr !arratty ha publicado cinco críticas anteriores, sobre la anemia hemolítica inmunitariainducida por medicamentos (DII#$) en Inmunohematología? el último en 2330 fue coHautor de:at $rndt Este número está dedicado a citopenias inmunes inducidas por fármacos (gl"bulosro7os Jgl"bulos ro7osK, pla+uetas y gl"bulos blancos J\>5K) i uno lee las opiniones sobre laDII#$, publicados previamente en Inmunohematología, obtendrá una visi"n de c"mo se

encontraron muchos fármacos +ue eran responsables, durante cada período de a/os (%&'H2330), cuáles eran las causas más comunes de DII#$, y +u4 conceptos se sugirieron máscomúnmente para e8plicar diversos tipos de DII#$ .as opiniones de $rndt 1 y .eger et al eneste número cubre muchas de estas áreas con gran detalle y a/ade nuevos datos +ue nofueron cubiertos totalmente en las críticas anteriores de Inmunohematología $lgunas otrascríticas recientes por !arratty pueden modificar aún más :ara los lectores +ue no tienenacceso a estas publicaciones, vamos a resumir la informaci"n más importante +ue ha surgidoen los últimos %3 a/os, con 4nfasis en el período desde 2330

&as dro%as que causan DII3A

En nuestra revisi"n de 2330, se incluyeron %2 tablas +ue contienen los medicamentos +ue se

cree tienen evidencia razonable de causar DII#$ pruebas irrefutables re+ueriría las siguientesconclusiones6

% Ona anemia hemolítica bien definida (#$)2 Ona relaci"n temporal a la terapia de drogas y el inicio de la #$@ Ona prueba positiva directa de antiglobulina (D$) despu4s de la terapia con medicamentos(preferiblemente con una terapia +ue d4 como resultado un :$ precedente negativo)- Cesultados de las pruebas de anticuerpos de drogas (por e7emplo, usando gl"bulos ro7ostratados con fármaco o de prueba en suero en presencia de un fármaco soluble) Estos


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resultados deben ir acompa/adas de los controles pertinentes .as pruebas de laboratorio nopueden demostrar +ue los autoanticuerpos son inducidos por fármacos, pero es importantepara mostrar +ue los autoanticuerpos aparentes son verdaderamente autoanticuerpos y no alos anticuerpos dependientes de las drogas +ue están reaccionando sin la adici"n in vitro dedrogas debido a la cantidad suficiente de medicamento presente en el plasma o suero delpaciente

El paciente responde hematol"gicamente despu4s de la interrupci"n del fármaco :or desgracia, esto no es fácil de definir, ya +ue los pacientes son a menudo administradossimultáneamente con esteroides

Desde 2330, se han a/adido siete nuevos medicamentos a la abla % (anticuerposdependientes de las drogas)6 hidrocortisona (233'), pemetre8ed (233'), cimetidina (23%3),etorico8ib (23%@), iomeprol (23%@), puerarina (23%@), y vincristina (23%@) De estos %%medicamentos, cinco (carbromal, cefpiroma, furosemida, metadona y norflo8acina) puedehaber causado D$ positivos, pero no de #$ Seintisiete fármacos (2@T) se asociaron conanticuerpos a medicamentos +ue reaccionan con los gl"bulos ro7os tratados con el fármaco?-- fármacos (@'T) estaban asociados con anticuerpos +ue reaccionan en presencia defármaco soluble? -% fármacos (@1T) se asociaron con anticuerpos detectados por ambos

m4todos 5incuenta drogas (-@T) se asociaron con reacciones in vitro contra las c4lulas notratadas y sin +ue se a/ada cual+uier droga Estos podrían estar asociados con anticuerposindependientes con las drogas, pero creemos +ue muchos pueden haber sido causados por los comple7os de fármacos o drogas +ue están presentes en el plasma o suero del paciente(ver nota al pie en la abla %) :robablemente será una sorpresa +ue no todos losmedicamentos +ue aparecen en la abla % satisface el %33T de nuestros criterios para laperfecci"n :or lo tanto, s"lo podemos decir +ue no hay pruebas suficientes de +ue estasdrogas fueran la causa de DII#$#emos a/adido cuatro nuevos fármacos para la abla 2 +ue parecían causar anemiahemolítica autoinmune (anticuerpos independiente con las drogas)6 ritu8imab (233@), elalemtuzumab (2330), =eidean (233&), y bendamustina (23%@) odos menos uno de losfármacos en la abla 2 (chaparral) puede haber causado un #$HD$ autoinmune positivo

($I#$) 5abe se/alar +ue %1 de 2% fármacos en este grupo se clasificaron como +uenecesitan más evidencia para ser incluidos a este grupo Ono de los medicamentos(cefaloridina) se a/adi" al grupo adsorci"n de proteínas no inmunol"gica (abla @)? esto seobserv" en %&10, pero por desgracia esta fuera de nosotros 2330 abla @

Clasi0icación de los anticuerpos a medicamentos

#ay dos tipos principales de anticuerpos a medicamentos6 los anticuerpos dependientes de lasdrogas y anticuerpos independiente de las drogas.os anticuerpos drogaHdependientes necesitan la droga para estar presente en las reaccionesin vitro? el fármaco puede estar unido a globulos ro7os o el fármaco soluble se puede a/adir a

plasma o suero (fuente de anti

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