Trasplante pulmonar: indicaciones

Tratamiento inmunosupresorDisfunción crónica del injerto

Isabel Otero GonzálezServicio de Neumología

CHU A CoruñaSantiago, 5 abril 2017

¿Quien es candidato a Tx pulmonar ?

• Pacientes en los que hemos agotado todas las posibilidades de tratamiento médico, rehabilitador o quirúrgico

• Enfermedad pulmonar avanzada– Riesgo de mortalidad superior al 50% en 2 años,

sin trasplante– Con trasplante:

• Expectativas de supervivencia a 90 días >80%• Alta probabilidad de supervivencia a 5 años

Weill D. J Heart Lung Transpl 2015; 34: 1-15

OBJETIVO DE LA SELECCIÓN DE CANDIDATOS

• Elegir a los candidatos más idóneos

• Aquellas que puedan obtener un beneficio con el trasplante

– Supervivencia– Calidad de vida

Principales indicaciones de trasplante en el mundo

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500

4.000

Num

ber o

f Tra

nspl

ants

Transplant Year

COPD A1ATD CF IIP ILD-not IIP Retransplant

JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Enero 2015

Selección de candidatos

1• Remisión al Centro Trasplantador• Consulta pretrasplante pulmonar

2• Evaluación de candidatos

• Estudio en Hotel pacientes• Discusión multidisciplinar

3• Inclusión en lista de espera

Remisión – Inclusión en lista de espera

• Procesos diferentes

• Se aconseja remisión precoz

– Evaluación completa del paciente– Solución de problemas previa al trasplante

Ventana de Tx

¿Cuándo debemos indicar el trasplante ?

Pronóstico de la enfermedad Pronóstico Tx

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Surv

ival

(%)

Years

A1ATD (N=3,004) CF (N=7,815) COPD (N=16,045)

IIP (N=11,609) ILD-not IIP (N=2,356) Retransplant (N=2,074)

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Adult Lung TransplantsKaplan-Meier Survival by Diagnosis

All pair-wise comparisons were significant at p < 0.05 except A1ATD vs. ILD-non IIP and COPD vs. ILD-non IIP

Median survival (years):A1ATD: 6.7; CF: 8.9; COPD: 5.6; IIP: 4.8; ILD-not IIP: 6.1; Retransplant: 2.8

(Transplants: January 1990 – June 2014)

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

Contraindicaciones absolutas (I)• Historia reciente de enfermedad maligna

– Periodo libre de enfermedad 2 años para neoplasias cutáneas no melanocíticas

– Período libre de enfermedad 5 años: neoplasias hematológicas, vejiga, riñón, mama, melanomas….

• Disfunción de otro órgano no corregible (corazón, hígado, riñón o cerebro)

• Enfermedad aterosclerótica severa: arteriopatía coronaria no subsidiaria de revascularización– Coronariografía a todos los > 55 años

• Inestabilidad clinica, incluyendo: Sepsis, IAM, Fallo hepático

• Diatésis hemorrágica no corregible

Contraindicaciones absolutas (II)• Obesidad clase II-III (BMI > 35 kg/m2)

Lederer. Am J Respir Crit Care Med 2011

RR 35% para BMI 30RR 42% para BMI 35

N=512

Contraindicaciones absolutas (III)

• Mala adherencia terapeútica• Transtornos psiquiátricos o psicológicos con incapacidad

para cooperar en la fisioterapia o tratº médico• Falta de soporte social• Estado funcional muy limitado con mala rehabilitación

potencial : Fragilidad • Drogadicción: tabaco, alcohol, drogas ilícitas

– Al menos 6 meses de abstinencia demostrada• Deformidad significativa de la pared torácica o de la

columna que condicione severa restricción post trasplante

Contraindicaciones absolutas (IV)

• Infección activa por MTB

• Infección crónica por gérmenes altamente virulentos y con mal control de la infección previo al trasplante– B cepacea complex

• Cenocepacea• Gladioli

– Micobacterium abscessus multirresistente

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS

Contraindicaciones relativas I• Edad

– En general el limite de edad para el Tx son 65 años – Pacientes entre 65-70 años con buena reserva fisiológica y sin

comorbilidad asociada pueden ser candidatos a trasplante unipulmonar

0

2000

4000

6000

8000

10000

12 - 64 65 - 69 70 - 74 75 - 79

BIPULMONARUNIPULM

N=11776UNOS Sreeja Biswas R. Ann Thorac Surg 2015;100:443-51

Edad – Tx pulmonar

Weiss. J Am Coll Surg 2009

Contraindicaciones relativas II• Obesidad clase I: BMI 30-34 kg/m2

• Malnutrición grave o progresiva

• Osteoporosis grave y sintomática

• Patologias no controladas que puedan condicionar el éxito del trasplante– Diabetes mellitus– Arteriosclerosis: Cardiopatía isquémica, EVC– Epilepsia– RGE

Contraindicaciones relativas III

• Pacientes con infección por virus hepatitis B y C– Se puede considerar el trasplante en pacientes

estables y sin signos clínicos, radiológicos o bioquímicos de cirrosis o hipertensión portal

• Pacientes con infección por VIH– Se puede considerar el trasplante en pacientes con

enfermedad estable, buena cumplimentación terapeútica y VIH-RNA indetectable

Contraindicaciones relativas IV

• Cirugía torácica previa con resección pulmonar– Mayor riesgo de sangrado y reintervención– Disfunción renal– Lesión del frénico

• Pleurodesis– Mayor riesgo de sangrado– Mayor morbilidad post operatoria

Contraindicaciones relativas V

• Pacientes en VM y/o ECMO como puente al trasplante

– Candidatos: pacientes previamente evaluados por el equipo de Tx

– Pacientes “de novo”: no se consideran candidatos

Pacientes en situación crítica VM

Gottlieb J. Intensive Care Med 2012

Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 763-768

ECMO

VM

ECMO como puente al TX• Indicaciones

– Jóvenes– Sin disfunción multiorgánica– Potencialmente rehabilitables

• No recomendable

– Shock séptico– Disfunción multiorgánica– VM prolongada previa– Mal estado funcional previo

(silla de ruedas) con limitada rehabilitación potencial

– Edad > 60 años avanzada– Obesidad (BMI>30)– Trombocitopenia ind heparina– Arteriopatía oclusiva

INDICACIONES ESPECIFICAS

FPIVALORACION

• Evidencia histopatológica de UIP o NINE, independientemente de la función pulmonar

• Función pulmonar anormal– CVF < 80% o DLCO< 40%

• Disnea o limitación funcional atribuible a enfermedad pulmonar

• Necesidad de O2 • Ausencia de mejoría de la disnea,

necesidad de O2 y/o función pulmonar despues de ensayo terapeútico (si está indicado)

LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE

• Caida de > 10% en CVF en 6 meses• Caida > 15% en DLCO en 6 meses• Caida de >50 m en 6MWT en seis

meses• Sat O2 < 88% o < 250 m en 6MWT• HP en CCD o ecocardiograma• Hospitalización por insuf respiratoria,

neumotórax o exacerbación

Para pacientes con Colagenosis + EPID, la inclusión en LE se valorará si no hay respuesta al tratamiento, la enfermedad de base está controlada, y la afectación extrapulmonar es escasa

EPOC

Celli B. N Engl J Med 2004; 350: 1005-12

BODE SCORE

Q1=0-2 Q3=5-6Q2=3-4 Q4=7-10

EPOC

VALORACION

• Enfermedad progresiva a pesar de máximo trato médico y rehabilitador

• Pacientes no candidatos a RV• BODE 5-6• PCO2 > 50 mmHg y/o PO2 < 60

mmHg• VEF1 < 25%

LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE

• BODE > 7• VEF1 < 15-20%• 3 ó mas exacerbaciones en el año

anterior• Una agudización grave con IR

hipercápnica• HP moderada – grave

Un solo criterio es suficiente para incluir en LE

FIBROSIS QUISTICAVALORACION

• Pacientes infectados por MNT o BCC con VEF1 < 30%, o deterioro rápido de la FP a pesar de trtº óptimo (especialmente mujeres con/sin diabetes)

• 6MWT < 400 m• HP en ausencia de agudización con

hipoxemia – PmAP > 25 mmHg– PsAP eco: 35 mmHg

• Deterioro clinico definido como aumento de la frecuencia de las exacerbaciones y cualquiera de los siguientes

– Fallo respiratorio requiriendo VMNI– Aumento de la resistencia antibióticos y mala

recuperación tras una agudización– Deterioro nutricional– Neumotórax– Hemoptisis amenazante

LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE

• IRC– PO2 < 60 mmHg– PCO2 > 50 mmHg

• VMNI domiciliaria• HP• Hospitalizaciones frecuentes• Deterioro rápido de la función

pulmonar• Clase funcional IV

HAP

VALORACION

• Clase funcional III / IV a pesar de escalada terapeútica

• Enfermedad rapidamente progresiva• Tratamiento parenteral• EVO / HCP

LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE

• Clase funcional III / IV a pesar de al menos 3 meses de trato combinado incluyendo un prostanoide

• IC < 2 l/mn/m2• PAD > 15 mmHg• 6MWT < 350 m• Presencia de hemoptisis amenazante,

derrame pericárdica o signos de insuficiencia cardíaca derecha

• EVO/HCP

Retrasplante• Criterios para la selección similares a los usados para el

primer trasplante• Retrasplantes

– Disfunción crónica del injerto– Disfunción primaria del injerto

• Uni / bipulmonar• Retrasplante ipsilateral mayor riesgo de muerte

comparado con el contralateral• Pronóstico

– Peor supervivencia que dp del primer Tx– Peor supervivencia si el Tx se realiza en un período inferior

a 2 años del primer Tx

Tipo de trasplante• Unipulmonar

– EPOC– FPI / EPID

• Bipulmonar– FQ / Bronquiectasias– EPOC con colonización

crónica– Deficit de alfa 1 AT– HP– FPI

• Cardiopulmonar-HP-Patología pulmonar +cardiopatía no corregible

Unipulmonar vs Bipulmonar

• Peor supervivencia • Menor Tº quirúrgico• Buena alternativa para

pacientes > 60 años• Optimización de recursos

• Mejor supervivencia• Mayor mejoría funcional• Menos incidencia de OB

Unipulmonar Bipulmonar

Adult Lung TransplantsProcedure Type within Indication, by Year

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%20

00

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

% o

f Tra

nspl

ants

Bilateral/Double Lung Transplant Single Lung Transplant

A1ATD COPD IIP ILD-non IIP

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

FPI EPOC

JAMA 2015

N=4134 N=3174

Tratamiento inmunosupresor

RECHAZODCI INFECCIÓN

MODIFICAR L ARESPUESTA INMUNE

Tratamiento inmunosupresor• Objetivo: evitar el rechazo y la pérdida del injerto• Principios generales de la IS

– La probabilidad de rechazo es alta en el primer año, por lo que en esta fase la IS es intensa. A partir de este momento se disminuye la IS al objeto de evitar efectos adversos

– Combinaciones de fármacos que actuan por varias vias

– Evitar la excesiva IS que conduce a efectos adversos: deterioro función renal, infecciones, malignidad

Fase de inducción• Objetivo: disminuir la incidencia de rechazo celular

agudo, rechazo humoral• No estandarizado: 50% de Centros

• Fármacos anti IL-2 (impiden la unión de la IL2 al receptor CD 25)– Basiliximab

• Dos dosis: Día O y Dia 4– Daclizumab

• ATG• Alentuzumab (anti CD 52)

Tratamiento de mantenimiento

• Triple asociación– Anticalcineurínico

• Ciclosporina• Tacrolimus

– Antiproliferativo• Azatioprina• Micofenolato

– Corticoides

• Esquema clásico: Ciclosporina + Azatioprina+ Corticoides

• Esquemas actuales: Tacrolimus + Micofenolato+ Corticoides

0

20

40

60

80

100

Cyclosporine Tacrolimus Sirolimus/Everolimus

MMF/MPA Azathioprine

% o

f pat

ient

s

Year 1 (N=14,363) Year 5 (N=5,895)

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Adult Lung TransplantsMaintenance Immunosuppression at Time of Follow-up

Analysis limited to patients receiving prednisone(Follow-ups: January 2004 – June 2015)

Mecanismo Efectos 2 Niveles /Dosis

ANTICALCINEURINICOS Inhiben la sintesis de calcineurina imprecindiblepara producir IL2

Citocromo P450

Hipertrofia gingivalHTADislipemiaNeurotoxicidadDiabetesInsuf renalFotosensibilidadHepatotoxicidadS hemolítico urémico

Ciclosporina 250-300 hasta 3 mes150-200 dp 3 mes

Tacrolimus 10-12 primer año6-10 despues

ANTIMETABOLITOS Interfieran la síntesis de ácidos nucleicos

MielotoxicidadIntolerancia digestiva

Azatioprina 100-150

Micofenolato 1000 – 1500/12 hCell Cept720 -1080 /12 h (Myfortic)

CORTICOIDES Inhiben la producción de IL2 por los linfocitos T activados

OsteoporosisCataratas….

Inducción 500 mg1 mg/kg inicialMes : 0,5 mg/kgAño : 10 mg

Tratamiento de rescate• mTOR: Sirolimus y Everolimus

– Bloquean la acción de la IL-2 sin alterar su síntesis– Se metabolizan a traves del P-450– No pueden usarse en el post operatorio inmediato (90 días)

porque inhiben la cicatrización– Efectos secundarios: úlceras orales, trastornos digestivos,

riesgo de SLP, dislipemia, neumonitis

• Indicaciones: – Tratamiento de rescate para pacientes que no toleran los

inhibidores de la síntesis de las purinas– En pacientes con insuficiencia renal, para conseguir una pauta

libre de anticalcineurínicos

DISFUNCION CRONICA DEL INJERTO

DCI

Rechazo crónico BO / BOS

RAS

Disfunción crónica del injerto•DCI se define como una caida persistente del VEF1 o CVF superior al 20%, en relación al basal post trasplante, considerando este como la media de dos espirometrías realizadas con un intervalo de al menos 15 días

•Es obligado excluir otras causas•Infección•Estenosis de la anastomosis•Recidiva de la enfermedad de base•Enfermedad pleural•Disfunción del diafragma•Hiperinsuflación del pulmón naitvo

Sato. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2013;61:67-78

Disfunción crónica del injerto

FENOTIPOS DE DCI

Afecta a > del 50% a los 5 años del trasplante

BO

Patrón Bronquiolitis obliterante (BO): manifestación de disfunción irreversible del injertoBTB: baja rentabilidad

1993 la ISHLT creó el concepto clínico BOS (subrrogado de BO)

BOS• Espirometría:

• Patrón obstructivo• Caida del VEF1 > 20%

(VEF1<80%), comparado con el mejor VEF1 post operatorio No reversible

• TAC: – Atrapamiento aéreo– Perfusión en mosaico

BOS

Meyer KC. Eur Respir J 2014;44:1479-1503

Factores de riesgo asociados con BOS

- Disfunción primaria del injerto- Rechazo agudo- Bronquitis linfocítica- Rechazo humoral- Infecciones: viricas, fungicas, bacterianas.- Reflujo GE- Autoinmunidad

Meyer KC. Eur Respir J 2014;44:1479-1503

BOS - Tratamiento• Cambio en la IS

– Ciclosporina a Tacrolimus– Tacrolimus a Everolimus Roman A. Tansplant Procc 2011;43:2693

• Azitromicina

• Fundoplicatura (si se confirma RGE)

• Fotoforesis

• Irradiacion corporal total

• Retrasplante (casos seleccionados)

ARAD: Mejoría superior al 10% despues de tres meses de tratoSon repondedores el 40%

Neutrofilia en el BAL (>15%)

RAS o rCLAD•Definición clásica Sato y cols:

Caida del VEF1 > 20% y de un 10% TLC

• Patrón funcional restrictivo

•Radiología

Factores de riesgo RAS

• Edad : juventud• Mujer• Sarcoidosis y otras EPID como indicación

de Tx• Mist mach CMV• DAD• Bronquitis linfocítica• BAL: eos > 2%

RAS tratamiento• Fotoforesis

• Agentes antifibróticos

• Montelukas

• Retrasplante

Disfunción crónica del injerto

Supervivencia: 9 meses RAS39.8 meses BOS

Vermeer. Transplantation 2013;95:1167-72

Aparece en el 50% de los pacientes a los 5 años

70% BOS

30% RAS