Trastorno Obsesivo Compulsivo: Una dimensión inmunológica (PANDAS) en niños y adolescentes Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East

Trastorno Obsesivo Trastorno Obsesivo Compulsivo: Una Compulsivo: Una

dimensión inmunológica dimensión inmunológica (PANDAS) en niños y (PANDAS) en niños y

adolescentesadolescentes

Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East Anglia

Norwich, Inglaterra

Xavier Coll

¿De qué vamos a hablar?¿De qué vamos a hablar? ¿Qué es un TOC?Estudios InmunológicosEstudios NeuroendocrinológicosPreguntas de los Padres¿Cómo encaja el tratamiento de un

TOC autoinmune dentro del marco general del tratamiento del TOC?

Principios para la práctica clínicaMapa del futuro en este campoPongamos al estreptococo en su

sitio

ICD 10ICD 10pensamientos obsesivos recurrentes o actos compulsivos•ideas recurrentes, imágenes, impulsos que causan angustia•reconocidos como pensamientos propios•intentos para resistirlos•comportamientos recurrentes•no son útiles•reconocidos como sin ningún sentido•a menudo sirven para reducir ansiedad

•Prevalencia población 1% (menores de 18 años)Prevalencia población 1% (menores de 18 años)•Edad promedio para el inicio: 9-13 añosEdad promedio para el inicio: 9-13 años•Hombre = MujerHombre = Mujer• ~ 50% adultos con TOC; primeros síntomas infancia~ 50% adultos con TOC; primeros síntomas infancia

•escondidosescondidos•No reconocidos (Under-recognised)No reconocidos (Under-recognised)

incorporados a la vida familiarincorporados a la vida familiar

no diagnosticadosno diagnosticados

mal diagnosticadosmal diagnosticados

discapacidaddiscapacidad

Figure 1. Age Trends

AGE

13-15 years11-12 years8-10 years5-7 years

% w

ith O

CD

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Heyman I, et al (2001). Brit J Psychiat 179: 324-329.

EXPLICACIONES ETIOLÓGICASEXPLICACIONES ETIOLÓGICAS

•Impulsos sexuales/agresivos reprimidosImpulsos sexuales/agresivos reprimidos•Comportamientos aprendidos que reducen la ansiedadComportamientos aprendidos que reducen la ansiedad•Trastorno neurobiológicoTrastorno neurobiológico

• respuesta específica a SRIrespuesta específica a SRI• historia familiar positiva para TOC y Ticshistoria familiar positiva para TOC y Tics• asociación con trastornos de los ganglios basalesasociación con trastornos de los ganglios basales• signos neurológicos blandossignos neurológicos blandos• imágenes funcionales: caudal sanguíneo caudadoimágenes funcionales: caudal sanguíneo caudado• TOC / Tics post-estreptococoTOC / Tics post-estreptococo

Estudios InmunológicosMétodo utilizado

• To carefully observe the phenomena of life• to call to aid the science of experimentation• to cultivate the reasoning faculty• so as to be able to know the true from the false• these are our methods

Sir William OslerSir William Osler

TOC asociado con una TOC asociado con una infección por estreptococoinfección por estreptococo

PANDASPANDAS

PPaediatric

AAutoimmune

NNeuropsychiatric

DDisorders

AAssociated with

SStreptococcal infections

PANDASPANDAS (Swedo 1998)1. Presencia de TOC y/o de un trastorno de Tics 2. Inicio en la infancia 3. Curso episódico con exacerbaciones abruptas 4. Asociación con infecciones por estreptococo 5. Asociación con anormalidades neurológicas

(hiperactividad motora)

50 niñosEdad Tics 6.3 años TOC 7.4 añosProporción Niño: Niña de 2.6:1

PANDASPANDAS n=50 (Swedo 1998)

0

10

20

30

40

50

60

70

DSM-IV

OCD and ticstics onlyOCD only

%

•http://intramural.nimh.nih.gov/research/pdn/web.htm

http://intramural.nimh.nih.gov/research/pdn/web.htm

http://intramural.nimh.nih.gov/research/pdn/web.htm

PANDASPANDAS(Leonard & Swedo 2001)

• TOC y Tics

• Déficit de Atención

• Ansiedad

• Trastornos de conducta

• Depresión

El “otro” PANDAS

• Pacientes adultos

(Bodner, 2001)

• PANDAS versus Tourette’s

(Cardona y Orefici, 2001)

Estreptococo y Ganglios Basales

• Corea de Sydenham – manifestación latente de una infección por

estreptococo– clásicos trastornos del movimiento– Trastorno Psiquiátrico (“temperamento

coreico”)• Trastornos emocionales y problemas

conductuales en un 75%, que persisten después de la resolución de la CdS (Freeman 1965)

• TOC en un 60% (Swedo 1989, 1993)

Estreptococo y Ganglios Basales

• Encefalitis letárgica – Fenómeno post-estreptocóccico

TOC, Glucosa y Ganglios Basales

• Metabolismo cerebral de glucosa en la infancia y en controles (x edad y sexo). PET con Fludeoxiglucosa F18

• Grupo con TOC: Incremento del metabolismo de la glucosa en ciertas áreas cerebrales

• Relación entre actividad metabólica y medidas de TOC, ansiedad, y tx con clomipramina

• Resultados: TOC podría resultar de una malfunción del sistema fronto-límbico-ganglios basales

Swedo et al., 1989, Cerebral Glucose Metabolism in childhood-onset OCD. Arch Gen Psych, 46: 518-523)

GABHSGABHS SusceptibleSusceptibleHostHost

AbnormalAbnormal ImmuneImmuneResponseResponse

CNSCNS&&

ClinicalClinicalManifestationsManifestations




sitio

¿Puede que la causa del TOC sea una disfunción neuroendocrina?

I

• inicio en la pubertad

• menstruación y post-parto

• remisión de síntomas después del tratamiento con acetato de ciproterona

• tratamiento con espironolactona y testolactona

¿Puede que la causa del TOC sea una disfunción neuroendocrina?

II

• anormalidades en oxitocina

• Histadelia (niveles elevados de histamina)

• anormalidades en la hormona del crecimiento




sitio

Padres, Madres, Abuelos y Padres, Madres, Abuelos y Preguntas sobre PANDASPreguntas sobre PANDAS

1. ¿Existe un test para PANDAS?2. ¿Cuál es su criterio diagnóstico?3. ¿Qué es un curso episódico de los síntomas?4. Mi hijo tuvo una infección de garganta por

estreptococo, ahora tiene tics y/o TOC. ¿Quiere esto decir que sufre de PANDAS?

5. ¿Qué quiere decir un “nivel elevado de anticuerpos anti-estreptococo”? ¿Es malo para mi niño?

6. ¿Puede un adolescente o un adulto tener PANDAS?7. ¿La penicilina tratará PANDAS?8. ¿Intercambio de plasma o inmunoglobulinas (IVIG)

pueden tratar el PANDAS?

¿Existe un test para PANDAS?

• No. Diagnóstico es clínico

• Existe un criterio diagnóstico de 5 puntos que el clínico utiliza

• Por ahora las características clínicas únicamente significan que el niño podría tener PANDAS

• Hay quien cree que el criterio diagnóstico se debería extender a otras edades

¿Cuál es su criterio diagnóstico?

• Presencia de TOC y/o tics• Inicio de los síntomas entre los 3 años y la

pubertad• Curso episódico de la gravedad de los síntomas• Asociación con una infección estreptocócica del

grupo A Beta-Hemolítico: un cultivo de estreptococo o una historia de escarlatina (Scarlet Fever)

• Asociación con anormalidades neurológicas (hiperactividad motora o movimientos coreiformes)

¿Qué es un curso episódico de los síntomas?

• Mejorías y empeoramientos dramáticos• Pacientes con PANDAS presentan un

comienzo abrupto y dramático de los síntomas, que dura de semanas a meses, y que es seguido por una mejora lenta y gradual.

• Pueden gozar de semanas o incluso meses sin síntomas.

• Si contraen otra infección, los síntomas empeoran otra vez con el mismo dramatismo y celeridad.

Mi hijo tuvo una infección de garganta por

estreptococo, ahora tiene TOC y/o Tics ¿Quiere esto decir que sufre un

PANDAS?• No• Muchos niños sufren un TOC y/o Tics, y

casi todos los niños en edad escolar contraen infecciones de garganta por estreptococo

• Solamente cuando el niño presenta el curso episódico con el comienzo explosivo justo después de la infección indicará la posibilidad

¿Qué significado tiene un nivel elevado de anticuerpos anti-estreptococo?

¿Es malo para mi niño?

• Un nivel elevado de anticuerpos anti-strep significa que el niño ha tenido una infección por estreptococo en algún momento durante los pasados meses, y que su cuerpo ha creado anticuerpos para luchar contra la bacteria

• Esto es normal• Anticuerpos se quedan en el cuerpo durante un

tiempo una vez la infección ha desaparecido• Así, un nivel elevado de anticuerpos anti-

estreptococo puede no tener nada que ver con el empeoramiento de los síntomas

¿Puede un adolescente o un adulto tener PANDAS?

• No, por definición PANDAS es un trastorno pediátrico.

• Pero es posible que adolescentes y adultos puedan tener un TOC mediatizado a través de una respuesta autoinmune, aunque este es un punto de debate.

• Los estudios en el NIMH son restringidos al inicio pediátrico (PANDAS).

¿La penicilina tratará PANDAS?I

• No. Penicilina y otros antibióticos matan estreptococo y otros tipos de bacteria, curan la faringitis causada por el strep.

• En PANDAS parece que los anticuerpos son la causa del problema, no la bacteria per se

• Hasta que su efectividad sea probada no se deberían utilizar para tratar TOC o Tics

¿La penicilina tratará PANDAS?II

• Pero… Existe un estudio prospectivo que confirma que PANDAS se encuentra asociado con una faringitis aguda causada por estreptococo del grupo A Beta-hemolítico.

• Terapia antibiótica adecuada en el momento del episodio llevó a una disminución de síntomas de TOC.

(Barclay, Laurie. 2002, PANDAS Confirmed: Antibiotics for Group-A β-hemolitic Strep Relieve OCD Symptoms.

Archives of Pediatric and Adolescent Medicine)

¿La penicilina tratará PANDAS?III

• N = 814 4 – 11 años Dolor de garganta• 411 Infección por strep. grupo A Beta-hemolítico• 403 No Infección x strep grupo A Beta-hemolítico

• 207 Origen viral• 196 Sin problemas de salud

• Niños enfermos x strep. tratados, no presentaron un riesgo aumentado de desarrollar síntomas de PANDAS comparados con niños afectados de un proceso viral o de niños sin ninguna infección

[Perrin, Murphy, Swedo et al. (Sept 2004) Does group A beta-hemolytic streptococcal infection increase risk for behavioural and

neuropsychiatric symptoms in children? Arch Pediatr Adolesc Med; 158(9): 848-56]

¿El intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) podrían tratar PANDAS?

• Plasmaféresis: Intercambio de plasma

• Inmunoglobulinas

¿El intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) podrían tratar PANDAS?

• Primer estudio de intercambio de plasma o inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) para el tratamiento de niños (N = 29) con PANDAS publicado por Singer en Lancet, Octubre 99

• Mostró que intercambio plasmático y IVIG eran eficaces en el tratamiento de TOC y Tics graves originados post-estreptococo en todos los niños

• Efectos secundarios del tratamiento: náusea, vómitos, dolor de cabeza y mareos

• Seguimiento al año mostró que la mejora fue mantenida, pero el número de casos es pequeño

¿Puede ser que inmunoglobulinas y plasmaféresis curen un TOC

de origen nono autoinmune?

• No• Ninguno de los niños se benefició de

plasmaféresis o IVIG, sugiriendo que no son tratamientos útiles para niños que no sufren síntomas inducidos por una infección

[Nicolson et al (2000) Open Trial of Plasma Exchange in childhood onset OCD without post-strep exacerbations.

J Am Acad Child Adolesc Psych; 39(10): 1313-1315]




sitio

TratamientoTratamiento

•Terapia Cognitivo Conductual (CBT)Terapia Cognitivo Conductual (CBT)

incorporando:incorporando:

• psicoeducaciónpsicoeducación

• exposición y prevención deexposición y prevención de

respuestarespuesta

• implicando a los padresimplicando a los padres

en la terapiaen la terapia

•Medicación para aumentar la SerotoninaMedicación para aumentar la Serotonina

Adult OCD

Adolescent OCD

Prepubertal OCD

Milder More Severe

Milder More Severe

Milder More Severe

First Line

CBT first CBT+SRI SRI first

CBT first CBT + SRI CBT first CBT first

Second line

CBT+SRI SRI first

CBT first CBT+SRI SRI first

CBT first SRI first

CBT+SRI SRI first

CBT+ SRI SRI first

Consenso internacional en el tratamiento del TOC

www.psychguides.com

Selección de medicación

• IRS (SSRI) primera opción• Otro IRS como segunda línea• Clomipramina otra opción • No existe evidencia de superioridad de

ninguno de los IRS a nivel de eficacia o de provocar menos efectos secundarios

• Empezar a una dosis baja y incrementar la dosis despacio (“start slow and build up slow”)

Dosis de IsRS en Niños y Adolescentes con TOC

Medicación Dosis inicial (mg) Dosis Típica (mg) Clomipramina 25 50-200

Fluoxetina 5-10 5-50 Sertralina 12.5-25 50-200

Fluvoxamina 12.5-25 50-200 Paroxetina 10-20 10-40 Citalopram 10 10-40

PANDASPuntos de práctica clínica

• Valoración• Tratamiento• Inmunomodulación

Puntos de práctica clínica - I

• Valoración– Inicio abrupto de los síntomas y

síntomas fluctuantes son los parámetros de más utilidad para identificar PANDAS

– Un único cultivo de strep positivo no es diagnostico de PANDAS

– Exacerbaciones múltiples de los síntomas sin evidencia de una infección por estreptococo no indica PANDAS

Puntos de práctica clínica - II

• Tratamiento– A niños con un inicio abrupto de TOC

o Tics les deberíamos hacer un cultivo de garganta

– Si éste es positivo, deberían recibir tratamiento antibiótico

– No existen ensayos clínicos positivos de profilaxis con antibióticos

– TOC y Tics los deberíamos tratar de la manera tradicional

Puntos de práctica clínica - III

• Inmunomodulación– Niños que cumplen el criterio para

PANDAS responden a inmunomodulación

– Para los niños con afectación muy grave podríamos considerar esta opción

– El grupo de investigación de PANDAS del NIMH recibe consultas si los clínicos consideran esta opción

Puntos de práctica clínica - IV

• Diferenciar entre PANDAS y Corea de Sydenham

• Corea de Sydenham necesita profilaxis• Intercambio Plasmático,

Inmunoglobulinas Intravenosas o sacar las amígdalas en PANDAS

[van Toorn, Weyers & Schoeman (2004). Distinguishing PANDAS from Sydenham’s chorea: case report and review of the literature. Eur J Paediatr Neurol; 8(4):

211-6]

Puntos de práctica clínica – V: Resistencia al tratamiento

• Formulación del caso / psicoeducación• Duración del tratamiento• Dosis de la medicación• Variación individual• Revisar el Diagnóstico (PANDAS?)• Comorbilidad• Polifarmacia• Considerar Admisión• Recurrencia / cronicidad

Puntos de práctica clínica - VI Mensajes para llevarse a casa Mensajes para llevarse a casa para el manejo a largo plazopara el manejo a largo plazo

• Recaídas son frecuentes con la interrupción de la medicación

• No conocemos si la TCC prolonga la remisión o previene las recaídas

• Prognosis a largo plazo no es tan malo;

?Mejor con un tratamiento enérgico y precoz

• Dosis necesaria para la respuesta al tratamiento es la dosis para el mantenimiento (no menor)




sitio

Hoja de ruta para el futuro

• Sub-tipos de TOCrelacionado con la ansiedad relacionado con los tics relacionado con un PDD (Asperger, …)autoinmune

• Combinaciones de TCC (CBT) + Farmacoterapia

• Duración del tratamiento farmacológico • Estudios inmunológicos




sitio

Early OnsetEarly OnsetTOCTOC

Later onsetLater onsetTTOCOC

Factores Neurodesarrollo

Predisposición Genética

Strep

TICS

Tratamiento con IRS

Estrés/Life Events

Tratamiento con TCC

Documents

Trastorno Obsesivo Compulsivo: Una dimensión inmunológica (PANDAS) en niños y adolescentes Bethel Centre i Facultat de Medicina de la Universitat de East