TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA€¦ · cáncer de próstata, debido en gran parte a la introducción del antígeno prostático específico en la práctica clínica. Este hecho,

TRATAMIENTO DELCÁNCER DE PRÓSTATA

HORMONORRESISTENTE

Tema MonográficoLXVI Congreso Nacional de Urología

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE UROLOGÍA

MAYO 2001

C. ALLEPUZ LOSAMª J. GIL SANZ

P. GIL MARTÍNEZ

Órgano Oficial de Difusión de laASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE UROLOGÍA

ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS

VOLUMEN XXV - NUM. 1

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DEPRÓSTATA HORMONORRESISTENTE.

SITUACIÓN ACTUAL

Editado por cortesía de la ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE UROLOGÍA en colaboración con IPSEN PHARMA, S.A.

CARLOS ALLEPUZ LOSA

MARÍA JESÚS GIL SANZ

PEDRO GIL MARTÍNEZ

Servicio Urología. Hospital Universitario Miguel Servet.

Zaragoza.

©ENE EDICIONES S.A.- Pº de la Habana, 204 - 28036 MADRIDTélf: 91-345 98 19 - Fax: 91-345 84 31e-mail: [email protected]

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Navarro-Aragonesa:Dr. Alfredo Ipiens Aznar (Pamplona)Presidente de la Asociación Castellano-Leonesa de Urología:Dr. Lope Martín Rodríguez (Segovia)Presidente de la Sociedad Canaria deUrología:Dr. Pedro Rodríguez Hernández (Sta. Cruz deTenerife)Presidente de la Asociación de Urología dela Comunidad Extremeña:Dr. Antonio García González (Cáceres)Presidente de la Asociación Balear deUrología:Dr. Mariano Ozonas Moragues (Palma deMallorca)Presidente de la Sociedad UrológicaMadrileña:Dr. Manuel Sánchez Chapado (Madrid)Presidente de la Sociedad Riojana deUrología:Dr. F. Javier Virto Bajo (Logroño)

COORDINADORES NACIONALES DE LOSGRUPOS DE TRABAJO:Urodinamia:Dr. Jesús Salinas Casado (Madrid)Andrología:Dr. Antonio Martín Morales (Málaga)Litiasis:Dr. Juan Alberto Lancina Martín (A Coruña)Pediatría:Dr. Carlos Miguélez Lago (Málaga)Trasplante:Dr. Pedro Montañés Medina (Sevilla)Oncología:Dr. Federico Rodríguez-Rubio Vidal (Cádiz)Endoscopia:Dra. Inmaculada Fernández González(Madrid)Urólogos en Formación (MIR):Dr. Gonzalo Sanz Pérez (Pamplona)

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ÍNDICE

Prólogo 7

Preámbulo 9

CAPÍTULO 1

Introducción 11Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa

CAPÍTULO 2

Cáncer de próstata hormonorresistente. Generalidades 15Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, José Oliva Encina

CAPÍTULO 3

Investigación Nacional sobre criterios en cáncer de próstatahormonorresistente 23Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Ángel Borque Fernando

CAPÍTULO 4

Mecanismos celulares y moleculares involucrados en el desarrollo de la hormonorresistencia 35María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Ángel Borque Fernando

CAPÍTULO 5

Tratamiento: generalidades, criterios de selección y de respuesta en el estudio cáncer de próstata hormonorresistente 41Carlos Allepuz Losa, Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Ángel Borque Fernando

CAPÍTULO 6

Retirada del antiandrógeno 57Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, Vicente Andrés Lázaro

6

CAPÍTULO 7

Tratamiento hormonal de segunda línea en el cáncer de próstatahormonorresistente 61María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Ángel García de Jalón Martínez

CAPÍTULO 8

Quimioterapia en el cáncer de próstata hormonorresistente 67María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa, Pedro Gil Martínez, Ángel Borque Fernando

CAPÍTULO 9

Inmunoterapia y terapia génica en cáncer de próstata hormonorresistente 83María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Miguel Ángel Trívez Boned

CAPÍTULO 10

Tratamiento del dolor en el cáncer de próstata hormonorresistente 89Ángel Borque Fernando, Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa

CAPÍTULO 11

Tratamiento del cáncer de próstata hormonorresistente. Experiencia del Hospital Universitario Miguel Servet 105A. Cáncer de próstata hormonorresistente. Resultados

Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa, Vicente Andrés Lázaro

B. Variables predictivas de hormonorresistencia en pacientes sometidos a bloqueo androgénico 113Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, Ángel García de Jalón Martínez

C. Conclusiones 117Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa

Epílogo 119

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PRÓLOGO

Al contemplar primero, leer después con gozo, y resumir al término las sensaciones pro -ducidas por los once capítulos elaborados por Carlos Allepuz, Mª Jesús Gil, Pedro Gil y

Angel Borque, no puedo por menos que expresar la feliz evidencia de que los ciclos de la vidasiguen y en este caso con brillantez.

“Tratamiento del cáncer de próstata hormonorresistente. Situación actual”. Encargo de laAsamblea General de la Asociación Española de Urología de Mayo de 1999 a estos cuatro ami-gos, colegas, compañeros de trabajo e ilusiones, y que tras la finalización de su Residencia enel Servicio de Urología del Hospital Universitario “Miguel Servet” de Zaragoza, forman parte desu plantilla profesional y comparten entre otras tareas asistenciales las específicas que en eldiagnóstico y tratamiento del carcinoma de próstata se desarrollan en el mismo.

Faltan tres meses (Febrero a Mayo del 2001) hasta la distribución a los urólogos españolesde esta espléndida monografía y el mismo tiempo para la formal y académica presentación enGranada, dentro del marco de nuestro Congreso Nacional.

En el privilegio intelectual y afectivo de la prioridad en su lectura me encomiendan con cari-ño la elaboración del prólogo, que paso a desarrollar en cuatro apartados diferenciados: opor-tunidad del tema, valoración de la monografía, juicio profesional de los autores y su itinera-rio cronológico, para concluir con unas reflexiones personales derivadas de mi relación conlos mismos.

Era claro en nuestra percepción en 1999, y más nítido si cabe hoy que en la práctica clíni-ca existe cada vez un número de mayor de pacientes en situación de hormonorrefractariedad.Así como que no existe unanimidad de criterios para el tratamiento de los mismos. El capí-tulo tercero de esta monografía, en la dispersión conceptual y terapéutica que la urologíaespañola demuestra en las encuestas recibidas así lo confirma. De ahí la oportunidad deltema y su momento.

Por el mayor número de pacientes que se diagnostican y evolucionan a la situación de hor-monorresistencia, la obligación de hacer una revisión de criterios y experiencias, así como porlos hallazgos de la investigación en los últimos cinco años, que van a permitir la aplicación denuevos agentes y programas.

Terreno en el que puede existir, tanto la oportunidad de difundir unas pautas homogéneasde actuación, como el reto de sumar esfuerzos y pacientes en las lagunas, a cubrir mediantela investigación clínica, y en el que tan escasas son las aportaciones y evidencias españolas.

La monografía es un ejemplo de información, síntesis, rigor y juicio crítico. La madurez deCarlos Allepuz y Mª Jesús Gil, su conocimiento de la metodología científica, su pericia en laestadística coincide con su excelencia en el ejercicio médico e inquietud investigadora. A sulado Pedro Gil y Angel Borque están demostrando sus valores.

Impecable el índice y su distribución.

Sólido y riguroso su desarrollo.

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Una obra a leer, releer y conservar.

Una madurez sorprendente en su juventud.

Ha supuesto mucho para nuestro Servicio, la incorporación a finales de los ochenta deCarlos Allepuz primero y de MªJesús Gil después, y su posterior integración en la Onco-Urología.

Doctores por la Universidad de Zaragoza y Profesores Asociados de la Facultad de Medicinade nuestra Universidad, tienen ante ellos un brillante futuro.

Igual que el que Pedro Gil y Angel Borque, más jóvenes, ya doctores, con unas espléndidasTesis Doctorales, expresión de su voluntad investigadora y potencialidades.

Ya es conocido, pero reitero mi satisfacción por su día a día en el Servicio.

Don Pedro Laín Entralgo en su obra “Antropología Médica”, y dentro del capítulo sobre laintimidad del hombre, hace un recorrido sobre la vocación que comprende a mis cuatro jóve-nes colegas, y que categoriza en dos niveles, la primera previa y general, la vocación de hom-bre, consistente en la libre aceptación de la condición humana. Tras ello reconocemos la lla-mada hacia el ejercicio de una determinada actividad.

Es por ello, que Ortega, lúcidamente advirtió que “Aunque la vocación es siempre individual,se compone de no pocos elementos genéricos”. Laín concluye, que para él, toda vocación per-sonal auténtica es la especificación, la tipificación, y en último extremo, la personalización deuna genérica y fundamental vocación de hombre.

En un mundo médico cada día más frío, laboralizado, marco y campo de derechos y debe-res, reconforta la actitud vocacional de Allepuz, MªJesús, Pedro y Angel ante la vida y elpaciente.

Como vigente sigue siendo la observación de Don Gregorio Marañón en 1941 (raíz y decorode España) cuando precisa “La Medicina como Ciencia, ha progresado en proporciones incre-íbles. Como profesión ha retrocedido a la retaguardia de los más inconfesables profesionalis-mos”.

Por ello, la vigencia de educar las actitudes de nuestros jóvenes médicos.

Comenzaba con la satisfacción de comprobar que los ciclos de la vida siguen. Debo concluircon una parte del Juramento de Hipócrates: “Tributaré a mi maestro de Medicina el mismorespeto que a los autores de mis días...”

Los autores de esta monografía lo cumplen.

Y así lo expreso esta fría mañana de Febrero en mi querido Pirineo Aragonés, tras la lectu-ra gratificante de todas estas novedades en el siempre comprometido tema del carcinoma depróstata, mientras la belleza de la nieve y la privilegiada naturaleza me hacen pensar en elejemplo de convivencia que nuestros antepasados hace 10 siglos nos dieron, laborando cris-tianos, musulmanes y judíos con sus culturas para una España mejor.

Luis Angel Rioja Sanz

Formigal. Febrero del 2001

9

El 25 de mayo de 1999, en el Congreso Nacional de Urología que se celebró en Zaragoza, en donde,y con ilusión, los Drs.Carlos Allepuz, Mª Jesús Gil y Pedro Gil, solicitamos la elección del Tema

Monográfico para el futuro Congreso Nacional de Urología del año 2.001 a celebrar en Granada, conel objetivo de realizar una puesta al día del tratamiento del cáncer de próstata hormonorresistente,tanto a nivel nacional como internacional.

Durante la pasada década hemos asistido a un incremento del número de casos diagnosticados decáncer de próstata, debido en gran parte a la introducción del antígeno prostático específico en lapráctica clínica. Este hecho, así como el desarrollo subsiguiente de las técnicas terapéuticas, y par-ticularmente de la cirugía, ha hecho posible el tratamiento de intención curativa del cáncer de prós-tata, en estadios más precoces. Hasta la fecha, si bien hay datos que lo sugieren, todavía no se hademostrado fehacientemente que estas formas de proceder signifiquen una disminución de la mor-talidad. Por otra parte, tanto aquellos pacientes que progresen después de recibir terapias de inten-ción curativa como inicialmente diagnosticados con enfermedad avanzada, acabarán desarrollandoun cáncer de próstata hormonorresistente, situación de pobre pronóstico derivada de la falta de tra-tamientos que hayan demostrado, de momento, un beneficio en la mejoría de la supervivencia.

Pese a todo ello, en los últimos años, el desarrollo que han tenido los conocimientos en biologíamolecular, inmunología y genética del cáncer de próstata por una parte, y la aparición de nuevosagentes citotóxicos por otra, ha originado un creciente interés, que se ha traducido en la apariciónde numerosos estudios clínicos de tratamiento y en la toma de conciencia de la necesidad de lle-gar a un consenso en su diseño, que permita extraer de los mismos conclusiones más rápidas yfiables, así como la importancia, cada vez mayor, que tiene la inclusión de la valoración de la Ca-lidad de Vida en estos estudios.

Para cumplir el objetivo, que nos planteamos en el año 1999, en primer lugar hemos realizadouna revisión crítica de la literatura existente sobre el tema. Segundo realizamos una encuesta anivel nacional para recabar información sobre los criterios de definición y tratamiento del cáncerde próstata hormonorresistente, incluyendo así mismo la experiencia en diferentes tratamientos delos grupos españoles que nos los han facilitado. En tercer lugar hemos realizado una revisión yanálisis de nuestra propia casuística.

En el desarrollo de esta Monografía se presenta inicialmente una puesta al día sobre la importanciaque tiene el cáncer de próstata en general y el cáncer de próstata hormonorresistente en particular,así como los criterios sobre el concepto de éste último y tratamiento que se tienen en nuestro país.Posteriormente se explican las bases moleculares del cáncer y las controversias y consensos exis-tentes en el diseño de los estudios clínicos, cuyo conocimiento resulta imprescindible para interpre-tar los resultados ofrecidos por las distintas opciones terapéuticas que se detallan a continuación.Por último presentamos el análisis de la propia experiencia del Hospital Universitario Miguel Servet,con las conclusiones y propuesta de tratamientos que de ella se derivan. Con todo ello creemos queesta Monografía servirá de ayuda eficaz para el urólogo en su práctica diaria.

Es preciso agradecer el incondicional apoyo que para la elaboración de este Tema Monográficohemos tenido agradecimientos del Dr. Luis Angel Rioja, así como la colaboración del personal denuestro Servicio y del Servicio de Documentación de nuestro hospital, haciendo mención es-pecial de los médicos internos residentes que con su esfuerzo han facilitado este trabajo. Asi-mismo, queremos agradecer al Dr. Angel Borque la aportación de su manuscrito.

Los autores

PREÁMBULO

El cáncer de próstata (CP) constituye sinduda un importante problema de salud

pública. Se ha observado un gran incrementoen los nuevos diagnósticos de CP a partir dela mitad de la década de los 80 en los paísesoccidentalizados explicable en gran parte porvarias razones: por una mejora en las técni-cas de diagnóstico, un aumento en la cobertu-ra sanitaria, una mayor concienciación de lapoblación en la realización de un diagnósticoprecoz, y un aumento general en la expectati-va de vida. El desarrollo de la biopsia prostáti-ca ecodirigida, así como la introducción siste-mática del PSA en la rutina diagnóstica deesta enfermedad a finales de aquella década,contribuyeron al aumento acusado en la inci-dencia de esta enfermedad1.

Por otra parte, la probada asociación entreedad e incidencia de CP2 posee importantesconsecuencias sobre la futura incidencia delCP en nuestro medio. Se conoce que existeuna elevación uniforme de la incidencia deCP al avanzar la edad, cuya pendiente seacentúa a partir de los 80 años. Según lastendencias actuales, en la década entre 1990y 2000 se ha observado un aumento del 12%en la incidencia entre varones entre 75 y 84años, y un aumento del 42% en mayores de85 años. Por lo tanto, la longevidad se asociaa un riesgo elevado de desarrollar CP, y losestilos de vida asociados con un mayor longe-vidad (como el occidental) son los de mayorincidencia de esta enfermedad. Por las ten-

dencias actuales de aumento en la esperanzade vida, se piensa que la incidencia de CPaumentará hasta bien entrado el siglo XXI,especialmente dentro de la Unión Europea enFrancia, Alemania y España1.

En los países desarrollados, es la neoplasiadiagnosticada con más frecuencia en el varóntras el cáncer de piel3. Afecta al 10% de varo-nes a lo largo de su vida, y hasta un 10%mueren por esta causa. Es la segunda causade mortalidad por cáncer en los países desa-rrollados, tras el cáncer broncogénico4. Porotra parte, se conoce que el 33% de los varo-nes de 60 años o más, y el 80% de los mayo-res de 80 años poseen evidencia autópsica deCP subclínico5.

Se trata de una neoplasia de predominioen los países desarrollados. En EstadosUnidos, se diagnosticaron en 1996 334.500nuevos casos, con 41.000 fallecimientos6.Dejando aparte los datos americanos, ysegún los datos ofrecidos por la International

Agency for Research on Cancer (IARC) de laOrganización Mundial de la Salud, y corres-pondientes al año 1996, en los 15 países dela Unión Europea se diagnosticaron en dichoaño 134.865 nuevos casos de CP. El país conmayor número de nuevos diagnósticos fueAlemania (34.630), seguido de Francia(26.643). España ocupó el quinto lugar, con8.348 casos (Fig. 1). Ese mismo año, fallecie-ron en la Unión Europea 55704 pacientespor CP7.

11

INTRODUCCIÓN

Pedro Gil Martínez, María Jesús Sanz, Carlos Allepuz Losa

Ajustados estos datos a la población euro-pea, la Unión Europea presentó una tasa de

incidencia estandarizada de 65,2 nuevoscasos por cien mil habitantes y año. El paísde mayor incidencia fue Finlandia (tasa: 109),seguido de Suecia (100). España ocupó eldecimocuarto lugar (37), sólo superando aGrecia (31)7 (Fig. 2). Respecto a la tasa de

mortalidad estandarizada, la Unión Europeapresentó una tasa de mortalidad de 26,5fallecimientos por CP por cien mil habitantesen dicho año. El país de mayor tasa de mor-

talidad fue Suecia (tasa: 36), seguido deDinamarca (33). España ocupó el lugar deci-motercero (23), superando a Italia (18), y denuevo a Grecia (17)7 (Fig. 3).

Con el mismo origen de los datos (IARC), ysólo con los datos españoles en varones, yexcluyendo los tumores cutáneos, en 1996 sediagnosticaron 8.348 casos de CP, lo cualsupone el cuarto lugar en incidencia tras losde pulmón, colorrectal y vejiga (Fig. 4). La tasade incidencia estandarizada a la población

12

34630

2 664 3

2 07 01

134 17

83 48

6 66 2

5 81 4

4 92 5

3 321

29 82

2 67 3

20 69

1 37 5

11 52

1 53Luxembur goIrlanda

DinamarcaGrecia

Finlandia

PortugalAustriaBélgicaSuecia

HolandaEspaña

Italia

Reino UnidoFrancia

Alemania

CaP. Nº de casos por países de la Unión Eur opea

Figura 1. Número de casos de CP. Unión Europea.Año 1996.

GreciaEspaña

ItaliaDinamarca

PortugalReino Unido

Unión EuropeaIrlandaAustria

Luxembur goFrancia

AlemaniaBélgica

HolandaSuecia

Finlandia

CaP. Tasa de incidencia por países de la Unión Eur opea

109

1008988

8285

7875

7265

6056

45

3837

31

Figura 2. Tasa de incidencia de CP. Unión Europea.Año 1996. Nº nuevos diagnósticos por cien mil habi-tantes y año.

36.3

33.632.5

32.532.0

30.930.6

29.6

29.327.3

26.526.1

24.423.0

18.6

17.0GreciaItalia

EspañaAustria

Luxembur goUnión Europea

Reino UnidoFrancia

AlemaniaPortugalBélgicaIrlanda

HolandaFinlandia

DinamarcaSuecia

CaP. Tasa de mortalidad por países de la Unión Eur opea

Figura 3. Tasa de mortalidad por CP. Unión Europea.Año 1996. Nº fallecimientos por cien mil habitantes yaño.

Orofaringe

Esófago

Estómago

colorrectal

Pulmón

Próstata

Testículo

Vejiga

Riñón

España nº de casos y de fallecimientospor tipo de cáncer . 1996

86802919

81759

83485278

1597314931

99195508

54093915

16841575

55511840

Nº casos Nº fallecimientos

2057999

Figura 4. Nº de casos y de fallecimientos por cáncer.España. Año 1996.

europea ocupó también el cuarto lugar, traslas mismas neoplasias. Respecto al número defallecimientos, 5278 pacientes lo hicierondebido a CP en 1996, siendo la tercera causade muerte (en números absolutos), tras loscánceres pulmonar y colorrectal. Respecto a latasa de mortalidad estandarizada (tasa: 23)también ocupó la tercera posición7 (Fig. 4).

Dos tercios de los pacientes con CP presen-tan el tumor confinado al órgano en elmomento de la presentación clínica, por losque la tercera parte de estos pacientes pre-sentan un tumor avanzado en el momentodel diagnóstico8. Sin embargo, una gran can-tidad de pacientes (aproximadamente un70%) desarrolla finalmente metástasis. De losenfermos diagnosticados con metástasis, el80-85% de ellos presentan metástasis soloóseas, mientras que el 15-20% las presentanen los tejidos blandos (ganglionares, hepáti-cas y pulmonares)9. Los varones que debutano desarrollan enfermedad localmente avanza-da, diseminación a los ganglios linfáticosregionales o metástasis a distancia, no pue-den curarse con los métodos actuales de tra-tamiento4.

Los pacientes con CP avanzado que recibenbloqueo androgénico (BA) experimentan habi-tualmente una elevación de las cifras de PSAsérico en una mediana de tiempo de dos añostras el inicio del tratamiento hormonal. Unavez que los pacientes progresan, el trata-miento hormonal de segunda línea produceuna respuesta entre un 20-40% de los casos,pero todos ellos progresan a un estadoandrógeno-independiente y hormonoinsensi-ble (CP hormonorrefractarios, “CPHR”) en untiempo aproximado entre 12 a 18 meses. Lasupervivencia mediana para estos pacienteshormonoinsensibles es menor de un añodesde el diagnóstico de este estado, pero de24-30 meses desde el inicio del BA10.

El tratamiento del CPHR ha sufrido unaauténtica revolución en la última década.Antiguamente el enfermo metastático en elcual fracasaba el tratamiento hormonal, seconocía que no respondía a los regímenesquimioterápicos existentes entonces, por loque muchos urólogos sencillamente inte-rrumpían el tratamiento. En el inicio de ladécada de los noventa se produjeron tresacontecimientos que modificaron el horizontedel tratamiento del CPHR11.

Primeramente, se desarrollaron diversosregímenes quimioterápicos basados en el pro-greso de la Farmacología. Muchos de estosregímenes mostraron índices de respuestasuperiores al 50% en ensayos en fase II. Ensegundo lugar, la introducción del PSA a lapráctica clínica cotidiana permitió la valora-ción de todos estos nuevos tratamientos, alintroducirlo como criterio de respuesta.Desde el comienzo de la “era del PSA” en1988 el CP ha cambiado su presentación clí-nica, a la vez que hemos modificado tambiénnuestra visión sobre la historia natural y laprogresión del CP4. Por último, la calidad devida se reconoció como uno de los objetivosdel tratamiento de estos pacientes11.

Por todas estas razones, especialmente porel aumento progresivo del número de diag-nósticos de CP avanzado (paralelo al aumentogeneral de las tasas de incidencia y al enveje-cimiento de la población), cada vez es mayorel número de pacientes que se someten a BAcomo método de tratamiento por su CP.Además, se conoce que todos estos pacientessometidos a BA se harán HR a lo largo de suseguimiento si no fallecen por alguna enfer-medad intercurrente. Por tanto, cada vez esmayor el número de CPHR con los que nosenfrentamos en la práctica clínica cotidiana,para los cuales existen en la actualidad nue-vos regímenes terapéuticos. Por todo ello con-

13

sideramos adecuada y justificada la realiza-ción de este Tema Monográfico sobre cáncerde próstata hormonorresistente, que recogela experiencia nacional sobre el tema asícomo una exhaustiva revisión de la Lite-ratura.

BIBLIOGRAFÍA1 FERNÁNDEZ A, GIL J, OTERO G. Epide-

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Desde hace más de 100 años se conoceque el crecimiento de la próstata normal

requiere una correcta función hormonal1.Hace 60 años, se describió que las célulascancerosas prostáticas dependen inicialmen-te de un nivel crítico de andrógenos para sucrecimiento y supervivencia. Sobre esta base,se ha utilizado el bloqueo androgénico (BA)como el tratamiento estándar del cáncer depróstata (CP) metastático2. Se conoce sinembargo que en los enfermos metastáticos laablación androgénica no es curativa, debido aque no se eliminan las células cancerosasque no dependen de los andrógenos para suproliferación y supervivencia3.

Aunque el BA consigue en los pacientesmetastáticos una mejoría clínica y de PSA enel 85% de los pacientes metastáticos, casitodos ellos sufren una recaída debido a uncrecimiento andrógeno-independiente entrelos 12 y 18 meses tras el inicio del BA, conuna supervivencia media de tres años. A par-tir de ese momento, ningún tratamiento hademostrado mejoría en la supervivencia can-cer-específica4. La supervivencia media de losCP metastáticos ha permanecido establedurante las últimas 5 décadas, y oscila entre24 y 36 meses5.

A partir de la situación de cáncer de prós-tata hormonorresistente (CPHR), la supervi-

vencia es relativamente baja, oscilando entre

7 y 15 meses. La mitad de estos pacientesfallecen en los primeros 9 a 12 meses. Menosdel 10% permanecen vivos al final del segun-do año6.

El CP que progresa tras el tratamiento hor-monal primario se caracteriza por una pro-funda heterogeneidad en cuanto a existenciade varios tipos de clones celulares simultáne-os, comportamiento clínico y respuesta antelos distintos tratamientos. Sin embargo, algu-nos casos etiquetados como hormonorresis-tentes (HR) retienen cierto grado de sensibili-dad hormonal.

Las causas de esta heterogeneidad sonmetodológicas, y de la propia enfermedad.Metodológicas, en base a falta de acuerdo enla definición de progresión, así como en loscriterios para enrolar a los pacientes en ensa-yos clínicos7. Las causas intrínsecas al tumorse basan en que al progresar un CP a pesarde un bloqueo androgénico, no se trata deuna enfermedad, sino de un espectro deenfermedades, como son:

– Pacientes con elevaciones del PSA séricocomo único signo de crecimiento tumoral.

– Progresión del CP a nivel óseo, con o sinlesiones en tejidos blandos.

– Lesiones óseas líticas o blásticas.

– Lesiones a nivel de tejidos blandos, sinenfermedad ósea.

15

CÁNCER DE PRÓSTATA HORMONORRESISTENTE.GENERALIDADES

Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, José Oliva Encina

– Enfermedad rápidamente avanzada a nivelpelviano o visceral, con niveles bajos de PSAsérico desproporcionados con respecto a lacarga tumoral7.

Por tanto, ¿son todos estos tumores biológi-camente iguales? Está claro que no. ¿Es susensibilidad a un tratamiento determinado lamisma en todos ellos? Posiblemente tampoco.

Sensibilidad a los andrógenos desde elpunto de vista celular

Tanto la próstata normal como el CP estáncompuestos por tres tipos distintos de célulassegún su sensibilidad a los andrógenos.

1. En primer lugar están las células epite-

liales glandulares y endoteliales, quedependen de la estimulación androgéni-ca para su proliferación (células andróge-

no-dependientes)8.

2. Células madre del compartimento basaldel epitelio prostático, cuyas velocidadesde proliferación y muerte no se ven afec-tadas por el BA (células andrógeno-

independientes)3.

3. Células amplificadoras, también del com-partimento basal. Son andrógeno-

independientes, pero su tasa de prolifera-ción aumenta en presencia de andrógenos(células sensibles e independientes a andró-

genos)3.

Los andrógenos son los principales regula-dores de la proliferación y muerte de las célu-las prostáticas normales9. Si no se mantieneel nivel sistémico de andrógenos (por ejemploante el BA), el subgrupo de células epitelialesy endoteliales (células andrógeno-dependien-tes) morirá debido a la activación de la casca-da de cambios bioquímicos y morfológicosconocida como muerte celular programada oapoptosis. La muerte programada de este

grupo celular comienza con un aumento delcalcio intracelular, que conduce a la fragmen-tación del ADN genómico. A continuaciónsurge una serie de cambios morfológico irre-versibles, denominados apoptosis10. Con elBA, las células amplificadoras se mantienenen número, pero no proliferan hacia célulasepiteliales de transición (ya andrógeno-dependientes). Si en estos pacientes someti-dos a BA se restablecen los niveles de andró-genos (por ejemplo, suspendiendo el trata-miento hormonal), la mayoría de las célulasamplificadoras se diferenciarán a células detransición glandulares. Una vez alcanzado elnúmero normal de células andrógeno-

dependientes, sus velocidades de prolifera-ción y muerte se equilibran, de forma que noexiste regresión ni sobrecrecimiento de laglándula3.

Desarrollo del fenotipo independientea andrógenos a partir de célulasinicialmente andrógeno-dependientes

No se conoce con claridad el mecanismoexacto para la alteración del fenotipo de lascélulas de CP. Para ello debe producirse uncambio genético (mutaciones genéticas o alte-raciones cromosómicas), que sea irreversibley hereditario a las generaciones celularesposteriores. Para sufrir dichos cambios gené-ticos, la célula de CP debe ser genéticamenteinestable. La inestabilidad genética conduciráa la aparición de clones celulares genética-mente alterados, cada uno de los cuales conun fenotipo distinto3. Si el nuevo fenotipo esandrógeno-independiente o bien sensiblepero independiente a andrógenos, las célulasasí formadas poseerán ventaja evidente decrecimiento en situaciones de supresiónandrogénica. Se producirá así una selecciónclonal, y finalmente aparecerá el fenómeno dela hormonorresistencia3.

16

Por tanto, es esencial para la aparición dehormonorresistencia la adquisición de ines-tabilidad genética en las células andrógeno-dependientes. Hay varias razones que pue-den favorecer la aparición de esta inestabili-dad:

1. Por cambios fortuitos en el microambien-

te tumoral, por ejemplo ante la restricción dedeterminados aminoácidos esenciales11.

2. Producción de la inestabilidad genéticade forma esporádica, como resultado de lanaturaleza intrínseca de las células tumora-les. Se conoce que la metilación de la enzimaglutation-s-transferasa-π es la primera y másfrecuente alteración observada en el CP espo-rádico12.

3. Por una serie de alteraciones molecula-res y genéticas (sobreexpresión del gen bcl-213, alteraciones a nivel del receptor deandrógenos14, y otros), que serán desarrolla-dos con detalle en otro capítulo de este TemaMonográfico.

Clasificación del cáncer de próstatasegún la situación hormonal

Tras un tratamiento inicial mediante BA,los pacientes con un CP avanzado pueden serdivididos en cuatro grupos según el estatushormonal15 (Tabla I).

1. CP andrógeno-dependientes sin terapiahormonal previa. Poseen niveles fisiológi-cos de andrógenos en suero antes de ini-ciar el tratamiento. En ellos, el efectoantitumoral se consigue mediante losdiferentes tipos de bloqueo andro-génico15.

2. CP andrógeno-dependientes con trata-mientos hormonales previos. Es el casopor ejemplo de un paciente sometido abloqueo hormonal completo o a monote-rapia con antiandrógenos, en el cualaparece progresión. El efecto antitumoralse consigue mediante la retirada delantiandrógeno o la adición de un análogoLHRH, respectivamente15.

17

TABLA IClasificación del CP según el estatus hormonal

Tratamiento Eficacia NivelesHormonal antitumoral TST

Previo

Ag- dependientes sin - BA Fisiológicostratamiento hormonal previo

Ag- dependientes con Progresión ante: Notratamiento hormonal previo BAC Retirada AA castración

monoterapia AA Análogo LHRH

Ag- independientes BAC, pero aún Manipulaciones Castraciónhormonosensibles hormonales

secundarias

Hormono-independientes= BAC, pero Insensibles a CastraciónHORMONORRESISTENTES hormonorresistentes cualquier

manipulaciónhormonal

BA: Bloqueo androgénico; BAC: Bloqueo androgénico completo; AA: Antiandrógeno

3. CP andrógeno-independientes. Son aque-llos pacientes sometidos a bloqueo hor-monal completo, con niveles séricos detestosterona de castración (< 30ng/ML7), y que progresan. Este momentode la enfermedad no indica estatus deHR universalmente, ya que algunos deestos pacientes pueden responder a tera-pias hormonales de segunda línea, locual indica la existencia de algún tipo desensibilidad hormonal16. El efecto antitu-moral se obtiene mediante un bloqueo delos andrógenos suprarrenales (corticoi-des, aminoglutatimida, ketoconazol17),supresión de fármacos que se unen a losreceptores de las hormonas esteroideas,o bien mediante otras manipulacioneshormonales15.

4. CP hormono-independientes. Son neo-plasias semejantes al grupo anterior,pero son también insensibles a cual-quier tipo de manipulación hormonal.En este último tipo de tumor se aplicatípicamente el término de CP hormono-

rresistente15.

Sin embargo, otros autores consideran elestado de hormonorresistencia en estadiosmás precoces de la evolución de estas neo-plasia, definiéndolo como “una elevaciónseriada del PSA sérico y/o otra evidenciaobjetiva de progresión, en presencia de unadecuado bloqueo androgénico documentadopor niveles de castración de testosterona”.Correspondería a aquellos casos con progre-sión biológica o clínica a pesar del BA com-pleto6,18.

Factores pronósticos del CPhormonorresistente

En los pacientes con CP metastáticos, se haintentado identificar los factores pronósticos

que puedan predecir la posibilidad de res-puesta al tratamiento con BA, así como lasupervivencia una vez que aparece el estadode hormonorresistencia. Así, los pacientescon “bajo riesgo” se beneficiarían de un trata-miento con BA “estándar”, o bien con estrate-gias modificadas como la terapia intermitenteo el bloqueo periférico con antiandrógenos.Los pacientes con “alto riesgo” se beneficiarí-an teóricamente de tratamientos más agresi-vos (por ejemplo quimioterapia)19.

– Estado general (PS). A pesar de la variabili-dad de interpretación, es un factor pronós-tico importante y reproducible. Indepen-dientemente de la escala de medición(Karnofski, ECOG), se han descrito diferen-cias en cuanto a supervivencia entre aque-llos pacientes con un PS bueno (escalaECOG < 2 o KPS ≥ 80%), y el resto20. Otrosinvestigadores sin embargo, excluyen el PScomo variable en los estudios multivarian-tes sobre CP debido a la profunda subjetivi-dad asociada a esta medición21.

– Pérdida de peso. Es un factor pronósticoque se relaciona con el estado de salud delpaciente, y que ha sido descrito tambiéncomo un factor pronóstico en el CP22.

– Extensión de la enfermedad. Dentro de lospacientes metastáticos se definió el concep-to de enfermedad metastática mínima comoaquellos casos localizados en la pelvis,esqueleto axial, o en los ganglios linfáticos,con diferencias pronósticas respecto aaquellos pacientes con enfermedad masiva(principalmente metástasis viscerales)23.

– Cifras plasmáticas de hemoglobina. Losvalores bajos previos al tratamiento se aso-cian a un peor pronóstico. Se han descritocomo un factor predictivo independiente desupervivencia cifras menores de 1020-1224

g/dl.

18

– Cifras séricas de fosfatasa alcalina. Seconoce que los pacientes con cifras elevadasprevias al BA poseen un pronóstico adver-so, pero sin correlacionarse con la exten-sión o el número de las metástasis óseas25.

– Cifras séricas de lactato deshidrogenasa

(LDH). Es un indicador de enfermedad vis-ceral metastásica, especialmente en hígado.No obstante, la extensión hepática es raraen el CP, y de comportamiento distinto al delas metástasis óseas26.

– La utilización del PSA sérico como variablepronóstica es equívoca.

El PSA se comportaría como un marcadorde volumen tumoral. Se han descrito lascifras séricas previas al BA como predictivasde progresión de la enfermedad, así como dela respuesta al tratamiento. Esta cifra pro-nóstica oscilaría entre 10024 y 30027 ng/ML.Poseen también valor pronóstico el nadiralcanzado menor de 10 ng/ML con el BA, y siéste se alcanza en los primeros tres a seismeses27. Por otra parte, las elevaciones séri-cas del PSA suelen preceder en varios mesesa recidivas clínicas. La cifra de PSA sérico seha descrito útil para vigilar el CP andrógeno-dependiente, así como para predecir el resul-tado terapéutico de los pacientes con CPlocalizado4. Sin embargo, se acepta que poseeun menor valor para el seguimiento y monito-rización del CP andrógeno-independiente28.

Otros investigadores opinan que es difícilinterpretar un valor absoluto de PSA séricocomo predictor de supervivencia y respuestaal tratamiento en el CPHR, debido a que enestos tumores la expresión de PSA suele sermenor que en los CP hormonosensibles, ypuede que no se correlacione con citotoxici-dad directa ni con proliferación celular27. Porotra parte, en el CPHR las cifras de PSA nodeben excluir a los pacientes de realizar

exploraciones mediante gammagrafías óseasni TAC, pues la capacidad predictiva demetástasis del PSA sérico en estos pacienteses baja29. Modificaciones séricas podríandepender también de cambios en la unión dePSA a las proteínas plasmáticas, sin correla-cionarse con la carga tumoral. Por otra parte,tratamientos con diversas sustancias (retinoi-des, fenilbutirato, vitamina D) pueden elevarel PSA sérico como un marcador de diferen-ciación celular a un estado menos maligno30.En los pacientes tratados con suramina, porel contrario, pueden descender las cifras dePSA pero sin alterarse la carga tumoral31.

– Las células neuroendocrinas son parte inte-grante de la próstata normal, hiperplásica ycancerosa. El componente neuroendocrinoconfiere al tumor un crecimiento andróge-no-independiente, así como una conductaclínica agresiva. Entre los marcadores neu-roendocrinos se encuentra la cromograninaA, la enolasa neuronoespecífica y la bombe-sina32.

– Han sido descritos también como marcado-res de progresión tras tratamiento las molé-culas de adhesión célular (CAM), el antígenopolipeptídico específico de tejido (TP-SA), elfactor de crecimiento básico de fibroblastos(bFGF), el factor de crecimiento transfor-mante 1 (TGF-1), el factor de crecimientoendotelial vascular (vEGF), el factor de creci-miento insulin-like (IGF), la determinacióndel índice proliferativo Ki67, osteocalcina,prolactina, y otros35. Como marcadores demorbilidad relacionada con el CP se handescrito la interleucina 6 y la endotelina-133.

El fin último del tratamiento del CPHR es laprolongación de la supervivencia. Así,muchos parámetros clínicos y bioquímicoshan sido identificados como de valor pronós-tico respecto a la supervivencia en este tipode pacientes (Tabla II)15.

19

Objetivos generales del tratamiento en elCP hormonorresistente

Salvo que el paciente fallezca por otrascausas, todos los pacientes con un CPmetastático o avanzado localmente se haránHR. El contexto clínico del CPHR está domi-nado por la existencia de metástasis óseasen el 90-95% de estos pacientes causandodolor óseo, fracturas patológicas, pérdida depeso, anemia, trombocitopenia y fatiga. Enaquellos casos con obstrucción ureteral porel CP hormonorrefractario, el pronóstico esaun más sombrío: 82% de ellos fallecen porsu neoplasia en los primeros 4 meses deevolución34.

Gran número de estrategias de tratamientohan sido probadas clínicamente en los últi-mos años. Los objetivos principales habitual-mente son la disminución del dolor y de lanecesidad de narcóticos, y el aumento en lasupervivencia. Como objetivos intermedios

están la disminución de las cifras séricas dePSA y de otros marcadores de respuesta tera-péutica. Sin embargo, la ausencia de defini-ción unánime de “respuesta” ha hecho difi-cultosa la comparación entre sí de los distin-tos tratamientos35. Los sistemas existentesen la actualidad para clasificar el CP porestadios (fundamentalmente el método

TNM36) definen la extensión del tumor prima-rio según criterios clínicos y patológicos. Seconoce sin embargo, que tales criteriosmuchas veces no son idóneos para valorar laenfermedad metastática ni la hormonorresis-tencia4. Los criterios de respuesta en el trata-miento del CPHR serán analizados con deta-lle también en otro capítulo del presenteTema Monográfico.

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5. Prostate Cancer Trialists’Collaborative Group:Maximum androgen blockade in advanced

20

TABLA IIFactores pronósticos en el CP hormonorresistente

Seguros Probables Poco probables Desconocido

Hemoglobina Pérdida de peso Metástasis pulmonares Metástasis óseas

Estado general Dolor Marcadores neuroendocrinos

Metástasis hepáticas LDH Duración de la respuesta al

tratamiento primario

M1 versus M0 Fosfatasa alcalina PSA tras tratamiento

Creatinina

prostate cancer: An overview of 22 randomi-zed trials with 3283 deaths in 5710 patients.Lancet 1995. 346: 265-269.

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22

INTRODUCCIÓN

Para saber la opinión de los urólogos espa-

ñoles, sobre el concepto de hormonorresis-

tencia, se remitió una encuesta en la que la

intención era conocer en primer lugar, lo que

se consideraba como definición de hormono-

rresistencia, para luego conocer así mismo

los tratamientos que eran aplicados por los

principales grupos españoles en esta enfer-

medad, y por último averiguar la posibilidad

de colaboración de otros grupos en la presen-

tación de los resultados personales para la

elaboración de este Tema Monográfico.

ÁMBITO DE LA ENCUESTA

La encuesta se remitió a todos los hospita-

les de la administración pública central, auto-

nómica y concertados. Se enviaron un total de

204 encuestas, de las que fueron devueltas

contestadas 66. En 2 ocasiones no fue posible

encontrar el destinatario. En resumen, fueron

contestadas un 32.6% (66/202).

23

INVESTIGACIÓN NACIONAL SOBRE CRITERIOSEN CÁNCER DE PRÓSTATA HORMONORRESISTENTE

Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Ángel Borque Fernando

PROVINCIAS

Albacete 1

Alicante 2

Almería 2

Ávila 1

Barcelona 7

Burgos 1

Cádiz 3

Ciudad Real 1

La Coruña 2

Cuenca 1

Gerona 1

Granada 2

Guipúzcoa 1

Huelva 2

Huesca 1

Jaén 1

León 1

Lugo 1

Madrid 9

Murcia 1

Navarra 3

Asturias 3

Pontevedra 11

Sta. Cruz de Tenerife 1

Cantabria 11

Segovia 11

Sevilla 13

Soria 11

Valencia 14

Valladolid 11

Vizcaya 13

Zaragoza 13

AUTONOMÍAS

Andalucía 13

Aragón 14

Asturias 13

Baleares 0

Canarias 1

Cantabria 1

Castilla la Mancha 3

Castilla –León 6

Cataluña 8

Com. Madrid 9

Com. Valenciana 6

Extremadura 0

Galicia 4

La Rioja 0

Murcia 1

Navarra 3

País Vasco 4

Centros Asistenciales

Centro Asistencial Jefe del S. de Urología del Centro Localidad

11. H. General de Albacete Dr. Virseda Rodríguez Albacete

12. H. General Marina Alta Dr. Romero Pérez Denia (Alicante)

13. H. Virgen de los Lirios Dr. Cuesta Climent Alcoy (Alicante)

14. H. Torrecárdenas Dr. Galeb Sharouk Almería

15. H. La Inmaculada Dr. Grau Huercal-Overa (Almería)

16. H. Ntra. Sra. de Sonsoles Dr. Hoyos Ávila

17. H. del Mar Prof. Gelabert i Mas Barcelona

18. H. de L’Esperança Dr. Ballesteros Sampol Barcelona

19. H. Creu Roja de Barcelona Dr. Bonet Palau Barcelona

10. C.S. de la Vall D’ Hebrón Dr. Torres Mateos Barcelona

11. H. Clinic I Provincial Dr. Alcover Barcelona

12. H. Sant Llorenç de Viladecans Dr. Vargas Blasco Viladecans (Barcelona)

13. H. de Badalona German Trias I Pujol Dr. Saladie Roig Badalona (Barcelona)

14. H. General Yagüe Dr. Marcos Díaz Burgos

15. H. Naval San Carlos Dr. Pérez Calvo San Fernando (Cádiz)

16. H. de La Línea Dr. Lahoz Romero La Línea de la Concepción (Cádiz)

17. H. Univ. De Puerto Real Prof. Rodríguez-Rubio Vidal Puerto Real (Cádiz)

18. H. General La Mancha Centro Dra. Laguna Pes Alcázar de San Juan (Ciudad Real)

19. H. Juan Canalejo Dr. González Martín La Coruña

20. H. Naval del Ferrol Dr. Linares Stolle El Ferrol (La Coruña)

21. H. General Virgen de La Luz Dr. Reyes Guijarro Cuenca

22. H. Univ. Josep Trueta Dr. Ordis i Dalmau Gerona

23. H. Universitario San Cecilio Dr. Zuluaga Gómez Granada

24. H. Virgen de Las Nieves Dr. Tallada Buñuel Granada

25. H. Comarcal de Bidasoa Dr. Sanz Laca Hondarribia (Guipúzcoa)

26. Complejo Hosp. Juan Ramón Jiménez Dr. Gómez Velázquez Huelva

27. H. General Básico de Riotinto Dr. Mármol Navarro Minas de Riotinto(Huelva)

28. H. San Jorge Dr. Sanz Vélez Huesca

29. H. San Agustín Dr. Pérez García Linares (Jaén)

30. H. Del Bierzo Dr. García Alonso Ponferrada (León)

31. Complejo H.Ario Xeral-Calde Dr. D. Rico Morales Lugo

24

32. H. Central de La Cruz Roja Dr. Rodríguez Álvarez Madrid

33. H. General Univ. Gregorio Marañón Dr. Hernández Fernández Madrid

34. H. Del Aire Dr. Martín-Laborda y Bergasa Madrid

35. H. Universitario San Carlos Prof. Resel Estévez Madrid

36. Fundación Jiménez Díaz Prof. Vela Navarrete Madrid

37. H. Doce de Octubre Prof. Leiva Galvis Madrid

38. H. Príncipe de Asturias Dr. Sánchez Chapado Alcalá de Henares (Madrid)

39. H. Universitario de Getafe Dr. Berenguer Sánchez Getafe (Madrid)

40. Fundacion H. Alcorcón Dr. Llorente Abarca Alcorcón (Madrid)

41. H. General de Area Sta. María del Rosell Dr. García Pérez Murcia

42. H. de Navarra Dr. Ipiens Aznar Pamplona (Navarra)

43.H. Virgen del Camino Dr. Sebastián Borruel Pamplona (Navarra)

44. H. Reina Sofía Dr. Napal Lecumberri Tudela (Navarra)

45. H. de Cabueñes Dr. Muriamendiaraz Fernández Gijón (Asturias)

46. H. Alvarez Buylla Dr. Muntañola Mieres (Asturias)

47. H. Carmen y Severo Ochoa Dr. Mosquera Madera Cangas del Narcea (Asturias)

48. H. Xeral Cies Dr. Nogueira March Vigo (Pontevedra)

49. H. Ntra. Sra. de la Candelaria Dr. Galbis Palau Sta. Cruz de Tenerife

50. H. Univ. Marques de Valdecilla Dr. Martín García Santander (Cantabria)

51. H. General de Segovia Dr. Lope Martín Rodríguez Segovia

52. H. Infanta Luisa J.J Zerpa Bailén Sevilla

53. H. U. Virgen del Rocío Dr. Pascual del Pobil Sevilla

54. H. U. de Valme Dr. García Pérez Sevilla

55. H. General del Insalud de Soria Dr. Espuela Orgaz Soria

56. H. U. La Fe Dr. Jiménez Cruz Valencia

57. Instituto Valenciano de Oncología Dr. Solsona Narbón Valencia

58. H. General de Requena Dr. Blasco Requena (Valencia)

59. H. Lluis Alcanyis Dr. Polo i Peris Xátiva (Valencia)

60. H. del Río Hortega Dr. Martínez-Sagarra Oceja Valladolid

61. H. de Basurto Dr. Flores Corral Bilbao (Vizcaya)

62. H. de Cruces Dr. Pertusa Peña Baracaldo (Vizcaya)

63. H. de Galdakano Dr. Bernuy Malfaz Galdakano (Vizcaya)

64. H. Militar de Zaragoza Dr. Mozota Bernad Zaragoza

65. H. Royo Villanova Prof. L. Rioja Zaragoza

66. H. de Calatayud Dr. Gracía Montoliú Calatayud (Zaragoza)

25

FORMATO DE LA ENCUESTA

El formato de la encuesta constaba de 2 páginas, y se remitió tal y como queda reflejado a con-tinuación.

ENCUESTA SOBRE CÁNCER DE PRÓSTATA HORMONORRESISTENTE

HOSPITAL:

DIRECCIÓN:

JEFE SERVICIO:

MIEMBRO DEL SERVICIO PARA CONTACTO:

TELÉFONO:

ENCUESTA: (marcar con una o varias “x”)

1. ¿Qué criterios utilizan en su Servicio para considerar un ca. de próstatahormonorresistente?

Progresión clínica

Elevación del PSA aislada.

Elevación del PSA en 2 determinaciones seriadas.

Elevación del PSA por encima de un nivel determinado (especificar).

Otros (especificar)

No sabe/ no contesta

2. ¿Cuando inicia el tratamiento en el ca. de próstata hormonorresistente?

Si el paciente está sintomático.

Cuando se eleva el PSA, aunque el paciente esté asintomático.

En ambas situaciones.

No sabe/no contesta

26

3. ¿Qué tipo de tratamientos usa y en qué orden?

TIPO ORDEN (1º,2º,3º,4º....)

Supresión antiandrógeno

Fosfato de Estramustina

Bicalutamida altas dosis

Estrógenos (especificar tipo)

Ketokonazol + hidrocortisona

QMT (especificar tipo)

Asociación QMT + hormonoterapia (especificar tipo)

Inmunoterapia

Otros (especificar)

...................................................................

...................................................................

...................................................................

...................................................................

...................................................................

Sólo tratamiento paliativo

Sintomático (analgesia,etc.)

Y finalmente, para concluir:

4. ¿Su grupo tiene protocolizada de manera precisa, la actitud terapéutica en los pacientesde cáncer de próstata que llegan a esta situación biológica?

Sí

No

5. ¿Tendría posibilidad de aportar los datos de su experiencia para que quedaran reflejados en el Tema Monográfico?

Sí

No

27

RESULTADOS DE LAS RESPUESTAS

Seguidamente se presentan los resultados de las 66 encuestas recibidas, agrupados por pre-guntas y considerando los distintos conceptos a los que hacia referencia cada pregunta

1. ¿Qué criterios utilizan en su Servicio para considerar un ca. de próstatahormonorresistente?

CRITERIOS ENCUESTAS

Opción marcada / totales (%)

a) Progresión clínica. 42/66 (63,6%)

b) Elevación del PSA aislada. 12/66 (18,8%)

c) Elevación del PSA en 2 determinaciones seriadas. 53/66 (80,3%)

d) Elevación del PSA por encima de un nivel determinado 3/66 (4,5%)

(especificar) (en 15 y 20 ngr./ml)

• Agrupando en función de la asociación de los criterios de progresión clínica y PSA de forma

aislada o conjunta.

CRITERIOS ENCUESTAS


Progresión clínica aislada 2 encuestas (3%)

Progresión clínica + PSA 40 encuestas (60,6%)

PSA exclusivamente 24 encuestas (36,4%)

Total 66

• Considerando Progresión clínica + las distintas opciones de respuesta sobre el PSA

CRITERIOS ENCUESTAS


a+b 8/40 (20 %)

a+c 29/40 (72.5%)

a+d 2/40 (5%)

a+b+c 1/40 (2.5%)

28

• Considerando las distintas opciones de respuesta sobre el PSA exclusivamente

CRITERIOS ENCUESTAS


b 1/24 (4,2%)

c 20/24 (83,3%)

d 0

b+c 2/24 (8,3%)

c+d 1/24 (4,2%)

b+d 0

b+c+d 0

• Considerando el PSA con o sin progresión clínica (24+40 = 64 encuestas)

CRITERIOS ENCUESTAS


b 9/64 (14 %)

c 49/64 (76,5%)

d 2/64 (3,2 %)

b+c 3/64 (4,7 %)

c+d 1/64 (1,6 %)

b+d 0

b+c+d 0

2. ¿Cuando inicia el tratamiento en el ca. de próstata hormonorresistente?

CRITERIOS ENCUESTAS


Si el paciente está sintomático 14 /66 (21,2%)

Cuando se eleva el PSA, aunque el paciente

esté asintomático 12/66 (18,2%)

En ambas situaciones 40/66 (60,6%)

No sabe/no contesta 0

29

3. ¿Qué tipo de tratamientos usa y en qué orden?

TIPO DE TRATAMIENTO ENCUESTAS


11. Supresión antiandrógeno 52/66 (78,8%)

12. Fosfato de Estramustina 62/66 (93,9%)

13. Bicalutamida altas dosis 17/66 (25,7%)

14. Estrógenos (especificar tipo) 8/65 (12,1%)

“Fosfestrol 400 mgr”

“Honvan I.V.”

“DES”

15. Ketokonazol + hidrocortisona 18/66 (27,3%)

16. Quimioterapia (QMT) (especificar tipo) 8/66 (12,1%)

Mitoxantrona + prednisona ( en 2 centros)

Etopósido oral

17. Asociación QMT + hormonoterapia (especificar tipo) 8 /66 (12,1%)

Vinorelbina+ Estracyt

Cisplatino + etopósido

Mitoxantrona + corticoides + Anal. LHRH

Otros

18. Inmunoterapia 0

19. Otros (especificar) 13 /66 (19,7%)

Corticoides ( en 4 centros)

Radioisótopos ( en 4 centros)

Radioterapia antiálgica paliativa ( en 2 centros)

Bicalutamida si flutamida previa o no antiandrógeno (50 mgr/24h)

Radioterapia ( en 3 centros)

Tegafur (Utefox®)

2º cambio del antiandrógeno

10. Sólo tratamiento paliativo 20/66 (30,3%)

11. Sintomático (analgesia,etc.) 41/66 (62,1%)

30

ORDEN DE TRATAMIENTO

Hubo en total 63 encuestas válidas, ya que en 3 no se especificaba el orden de tratamiento.

1. Supresión antiandrógeno (51 encuestas válidas)

a) Utilizado en primer lugar 48 centros

b) Utilizado en segundo lugar 3 centros

2. Fosfato de Estramustina (59 encuestas válidas)


b) Utilizado en segundo lugar 37 centros (todos después de la

retirada de antiandrógeno)

c) Utilizado en tercer lugar 8 centros

3. Bicalutamida altas dosis (17 encuestas válidas)

a) Utilizado en primer lugar 1 centro



d) Utilizado en 4 centros, lo hacen en último lugar (considerando los corticoides como

tratamiento activo, y excluyendo el tratamiento paliativo y sintomático).

e) Utilizado en 6 casos después de la retirada de antiandrógeno

4. Estrógenos (7 encuestas válidas)


b) Utilizado en segundo lugar 1 centro


d) Utilizado en cuarto lugar 3 centros

e) Utilizado en 4 centros, lo hacen en último lugar (excluyendo el tratamiento

paliativo y sintomático).

5. Ketokonazol + Hidrocortisona (17 encuestas válidas)





e) Utilizado en 13 casos lo utilizan en último lugar (sin considerar el tratamiento

paliativo y sintomático).

31

6. QMT (8 encuestas válidas)





e) En 6 centros, lo utilizan en último lugar, de los cuales, en 2 lo hacen después de radioterapia y/o corticoides (sin considerar el tratamiento paliativo y sintomático).

f) Utilizado en 1 caso después de Fosfato de Estramustina y Ketokonazol.En 2 después de QMT dan Ketokonazol

7. Asociación QMT + hormonoterapia (7 encuestas válidas)





e) En 4 casos lo utilizan en último lugar (sin considerar el tratamiento paliativo y sintomático).

8. Inmunoterapia: nadie ha informado sobre el uso de inmunoterapia.

9. Otros (especificar) (12 encuestas válidas)

Cabe destacar que se utilizan como último recurso los corticoides en 3 casos ,Isótopos radioactivos en 3, y Tegafur en 1

10. Sólo tratamiento paliativo (21 encuestas válidas)

a) Generalmente utilizado en último lugar o antes de tratamiento sintomático

b) Utilizado en primer lugar 0 centros

c) Utilizado en segundo lugar 1 centro

11. Sintomático (analgesia, etc.) (30 encuestas válidas )

a) Utilizado en primer lugar en 2 centros (antes de supresión de antiandrógeno y posterior al fosfato de estramustina.)

4. ¿Su grupo tiene protocolizada de manera precisa, la actitud terapéutica en lospacientes de cáncer de próstata que llegan a esta situación biológica?

CRITERIOS ENCUESTAS

Opción marcada (%)

SI 29 (44 %)

NO 37 (56%)

32

COMENTARIOS

En total ha habido un 32% de respuestas alas encuestas, hecho llamativo ya que consi-deramos que es un porcentaje algo escaso,habida cuenta del problema terapéutico deque se trata, que es bastante habitual en lapráctica clínica, la sencillez esquemática con

la que estaba elaborada la encuesta, y elajustado número de preguntas que facilitabasu cumplimentación.

Probablemente la respuesta habría quebuscarla en las 2 últimas preguntas. Poruna parte sólo un 44% de los grupos que hanrespondido tienen protocolizada la actitud

33

1.- Dres. Tallada y CózarHospital Universitario “Virgen de las Nieves” (Granada)Fosfato de estramustina, Fosfestrol

2.- Dres. Torres Mateos y MoroteCiutat Sanitaria i Universitaria Vall d´Hebron(Barcelona)Supresión del antiandrógeno, Fosfato de estramustina

3.- Dr. Sánchez ChapadoHospital Universitario “Príncipe de Asturias”Alcalá de Henares (Madrid)Fosfato de estramustina, Etopósido oral + Estracyt,Ketokonazol+corticoides

4.- Dr. Pérez LópezHospital Virgen de la Luz (Cuenca)Fosfato de estramustina

5.- Dr. Romero PérezHospital Marina AltaDenia (Alicante)Fosfato de estramustina, Fosfato de estramustina+Análogos LH-RH, Análogos LHRH aisladamente

6.- Dr. PertusaHospital de CrucesBaracaldo (Vizcaya)Fosfato de estramustina

7.- Dr. NapalHospital Reina SofíaTudela (Navarra)Fosfato de estramustina

8.- Dres. Blasco y PallásHospital General de RequenaRequena (Valencia)Fosfato de estramustina, Ketokonazol+Prednisona

9.- Dr. Asuero Área Hospitalaria Juan Ramón Jiménez (Huelva)Estracyt + Vinorelbina

10.- Dres. Nogueira y OjeaHospital Xeral Cíes (Vigo)Fosfato de estramustina, Etopósido, Metotrexate,Cisplatino, Estroncio 89, Prednisona,Telecobaltoterapia

5. ¿Tendría posibilidad de aportar los datos de su experiencia para que quedaranreflejados en el Tema Monográfico?

CRITERIOS ENCUESTAS

Opción marcada (%)

SI 27 (41%)

NO 38 (59%)

Se nos remitieron experiencias de tratamientos de los Servicios de Urología de 10 centros, tal ycomo queda reflejado a continuación, haciendo constar el nombre y situación del CentroAsistencial, el Urólogo remitente y los tratamientos sobre los que se nos ha remitido su experien-cia, y que serán comentados en un capítulo posterior.

terapéutica, lo cual podría deberse por unaparte al carácter meramente paliativo de lostratamientos utilizados habitualmente hasta lafecha y a la incapacidad de la literatura detransmitir unos criterios definidos y consen-suados, pero también podría influir el hechode que en muchos casos estos pacientes, conenfermedad avanzada, son remitidos para tra-tamiento a los Servicios de Oncología, ya seaen colaboración con los urólogos, o bien deforma exclusiva, siendo esto último incentiva-do por la aparición de nuevos tratamientos,principalmente quimioterápicos, cuyos efectosnecesitan ser analizados en estudios clínicos.

Además llama la atención que de los 27grupos que inicialmente se mostraron dis-puestos a colaborar en la aportación de susexperiencias sólo 10 lo llevaron realmente acabo. No siendo ajeno a esta situación proba-blemente, la falta de estructura humana ymaterial para la investigación en la que semueven la mayor parte de la Urología denuestro país, así como el escaso desarrollo enla informatización de las Historias Clínicas.

Reflexión aparte merecen las respuestasemitidas sobre los criterios de concepto yactuación en el cáncer de próstata hormono-rresistente.

El 97% de los grupos utilizan los cambiosde PSA para considerar el cáncer de próstatacomo hormonorresistente, siendo el criteriomás utilizado, la elevación del PSA en 2determinaciones seriadas. Así mismo, el 63%de los grupos consideran criterio de hormo-norresistencia la Progresión Clínica (con o sincriterio de PSA), quizá debido a que en lamayoría de las ocasiones la progresión clínicase suele acompañar de progresión bioquímicay a la subjetividad que existe en la valoraciónde los síntomas.

El 21% de los grupos sólo inicia el trata-miento ante la aparición de síntomas, cabe

suponer que con independencia de la eleva-ción de PSA, circunstancia que parece llama-tiva, tanto en cuanto, la experiencia nosmuestra que el tratamiento del cáncer depróstata en la actualidad es en muchos casosPSA dependiente, tanto por parte del faculta-tivo como por parte de muchos enfermos, lle-gando incluso a ser para estos últimos PSAobsesivo.

A pesar de ser una maniobra terapéutica yaconsolidada, sólo un 79% de los grupos, utili-zaba la supresión del antiandrógeno (algunosopinaban que la hormonorresistencia empe-zaba posteriormente a esto), quizá en rela-ción al elevado número de grupos que dejasubir el PSA e inicia tratamiento ante la apa-rición de síntomas.

El fosfato de estramustina es el tratamientomás difundido, siendo utilizado por el 94% delos grupos. El uso de la quimioterapia quedarestringido al 22.7% de los grupos quizádebido a los malos resultados obtenidos clá-sicamente, o a la dificultad en el manejo deesta terapia.

El análisis del orden en que se realizan losdistintos tratamientos pone de manifiesto lagran variabilidad de criterios, entre otrascosas debida también a los diferentes trata-mientos utilizados. Es preciso destacar quecuando se usa la supresión del antiandróge-no, se usa mayoritariamente como primerescalón de tratamiento, y el fosfato de estra-mustina como 2º escalón.

En resumen, de la encuesta puede deducir-se en si bien la mayoría de los grupos quehan contestado la encuesta coinciden en sumayoría cuando un paciente debe ser consi-derado como hormonorresistente y cuandodebe comenzarse su tratamiento, la coinci-dencia se diluye a la hora de aplicar los dis-tintos tratamientos, momento en el que resal-ta la heterogeneidad de criterios.

34

La característica esencial del desarrollo dela resistencia androgénica es la aparición

de células cancerosas andrógeno-indepen-dientes. El mecanismo exacto responsable dela alteración básica del fenotipo de la célulacancerosa hacia un fenotipo independiente alos andrógenos no está del todo identificadopero supone cambios en la estructura o en laregulación del genoma de la célula tumoral.El cambio genético puede provenir de muta-ciones genéticas, alteraciones cromosómicaso alteraciones en la regulación génica1. Unavez desarrollados, estos clones de célulasindependientes tienen ventaja en el creci-miento tras la supresión androgénica frente acualquier célula original andrógeno-depen-diente presente todavía en el tumor. Estaventaja del crecimiento conduce finalmente aldesarrollo de resistencia al tratamiento desupresión androgénica1.

Estas afirmaciones se derivan de estudiosen el modelo experimental en rata Dunningque han demostrado la heterogeneidad celu-lar del cáncer de próstata, encontrando quelos clones andrógeno independientes estánpresentes de forma temprana en el tumor ycontribuyen al desarrollo del mismo2. Con lacastración, las células andrógeno-dependien-tes mueren y el crecimiento del tumor sedetiene; sin embargo, simultáneamente cre-

cen las células andrógeno-independientes,volviendo a crecer el tumor, es decir la supre-sión androgénica supone una ventaja selecti-va para los clones celulares independientes2.También se ha confirmado en otros modelosexperimentales, como la línea celular huma-na del cáncer de próstata LNCaP3.

Diversos mecanismos celulares y molecula-res han sido involucrados en el desarrollo deeste fenotipo independiente de los andrógenos:

Alteraciones del receptorandrogénico humano (hAR)

El hAR, cuyo gen correspondiente estálocalizado en el cromosoma X (región Xq11-12), es un factor de transcripción nuclear quese une a los andrógenos, mediando en losefectos biológicos de estas hormonas sobrelas células diana, entre ellas las células epite-liales prostáticas4. Varios estudios han eva-luado el papel de los cambios producidos enla expresión del hAR en la progresión yandrógeno independencia de los tumoresprostáticos.

Mutaciones del gen hAR

Estas mutaciones pueden conducir a laalteración de la proteína receptora, conaumento de su actividad transcripcional

35

MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARESINVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE LAHORMONORRESISTENCIA

María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Ángel Borque Fernando

cuando se une a los estrógenos, progestero-na, andrógenos adrenales o incluso paradóji-camente a los antiandrógenos. Esto puedefacilitar que las células tumorales recuperensu crecimiento andrógenoindependiente res-pondiendo a otros esteroides más que a losandrógenos. Sin embargo, en la mayoría delos estudios estas mutaciones han sidoencontradas, en baja frecuencia, en estadiostempranos de tumores primarios5-8 y aunquela frecuencia parece aumentar en estadiosavanzados y en cáncer de próstata hormono-refractario (CPHR)5,6,8,9, no todos los CPHRcontienen mutaciones de este gen, lo quesugiere que no están involucradas en todoslos casos de resistencia a la terapia.

Amplificación del gen hAR

La amplificación de la región cromosómicaXq11-12 es una alteración genética comúnen CPHR. Estudios mediante FISH hanencontrado amplificado este gen entre 2,7 y28 veces en 15 (28%) de 54 tumores recu-rrentes, mientras que ningún tumor primariopresentaba amplificaciones10. Por esto, laamplificación de este gen parece no estarinvolucrada en el desarrollo del cáncer pros-tático primario, pero sí tener un papel en eldesarrollo de la progresión tumoral y fracasoa la terapia endocrina, por permitir el creci-miento andrógeno dependiente de las célulasprostáticas a pesar de bajas concentracionesde andrógenos en el suero.

Mecanismos alternativos deactivación del gen hAR

Incluso en ausencia de mutaciones oamplificaciones del gen hAR, existen coacti-vadores de la actividad transcripcional delgen hAR que pueden ayudar a mantener elcrecimiento andrógenodependiente en un

medio andrógenodeficiente. Por ejemplo, elfactor 7 de crecimiento fibroblástico activa latranscripción de varios genes andrógenode-pendientes11. El gen hAR ha sido activadopor la proteína kinasa A12, el factor 1 de cre-cimiento insuline-like y el factor de creci-miento epidérmico, en ausencia de andróge-nos13.

Alteraciones del gen supresortumoral p53

Varios estudios han evaluado el papel de lap53 en el cáncer de próstata, encontrando enla mayoría de ellos que en tumores primariosno tratados la sobreexpresión de la proteínap53 y la mutación de su gen se dan con pocafrecuencia14,15, al contrario que en CPHR y/oavanzado16,17.

Así lo confirma un trabajo reciente18 quecompara la expresión de la proteína p53 en30 tumores recurrentes localmente hormono-rrefractarios con sus correspondientes espe-címenes de tumores primarios no tratados,encontrando sobreexpresión de p53 en 17%de éstos y en 40% de aquéllos.

A su vez la sobreexpresión de p53 ha sidoasociada con mutaciones de la misma14. Laelevación significativa desde los estadios pri-marios no tratados hasta los hormonorrefrac-tarios, sugiere que la mutación del gen p53tiene un papel significativo en la selección deun tumor primario más agresivo conduciendoa la enfermedad metastásica y finalmente ala resistencia hormonal. Las mutaciones dela p53 pueden representar la inactivación desu normal función supresora así como laganancia de su función oncogénica18.

También se ha relacionado la amplificacióndel gen hAR con la sobreexpresión de la p53,encontrando que los tumores recurrenteslocalmente hormonorrefractarios con amplifi-

36

cación del gen hAR muestran positividad dep53 más frecuentemente que los que no latienen, 75% vs 27%18.

Alteraciones en la muerte celularprogramada o apoptosis

La apoptosis de las células tumorales pros-táticas es activada en respuesta a la supre-sión androgénica. Puede ocurrir que la hor-monorresistencia aparezca por la existenciade células que fracasan en activar la cascadade su muerte celular19. La sobreexpresión deciertas oncoproteínas antiapoptoicas puedefavorecer esta hormonorresistencia.

Sobreexpresión de la oncoproteínabcl-2

La sobreexpresión de la oncoproteína bcl-2,gen antiapoptoico localizado en el cromosoma18q21.3, ocurre comúnmente en el cáncer depróstata20. Su sobreexpresión puede protegera las células cancerosas prostáticas huma-nas de los estímulos apoptoicos in vitro ypuede ser un factor que facilite a las célulassobrevivir en un medio deprivado de andróge-nos in vivo21. McDonnell20 la encuentran ensólo 6 de 19 tumores andrógeno sensibles(32%) frente a 10 de 13 andrógeno resisten-tes (77%).

Sobreexpresión del protooncogen c-myc

El cáncer de próstata avanzado sobreexpre-sa también el protooncogen c-myc que coope-ra con la bcl-2 en la transformación celular einhibiendo la apoptosis22. Latil y cols.23 con-firman que uno de los cambios genéticos másespecíficos detectados en el CPHR es laganancia de 8q y especialmente en la región8q24, donde se localiza el gen MYC, cuyaamplificación es muy rara en tumores prima-

rios. Por su parte, Nupponen y cols.14

encuentran, mediante la técnica de hibrida-ción fluorescente in situ (FISH), que 17 de 22tumores hormonorrefractarios (77%) mostra-ban un incremento numérico de copias de c-myc, aunque sólo 5 de los 17 (29%) mostra-ban un alto nivel de amplificación.

Los estudios de Steiner y cols.25 respaldanla importancia de este protooncogen en laprogresión tumoral. Estos autores demues-tran que la infección de células prostáticasDU154 con un vector retroviral antic-myc(MMTV antisense c-myc) no altera la prolife-ración celular en cultivo, mientras que unasimple inyección con un vector retroviralantic-myc in vivo dentro de tumores DU145establecidos en ratones produce, en 70 días,una reducción del tamaño del tumor del94,5% comparado con controles no tratados.Histopatológicamente aumenta en los tumoresla diferenciación y la apoptosis y disminuye lainvasión. Su efecto antitumoral parece media-do por supresión del c-myc, lo cual va asocia-do a un descenso de la proteína bcl-225.

Otras alteraciones genéticasAunque los cambios genéticos más específi-

cos detectados en el CPHR son, como se hacomentado anteriormente, la ganancia de8q26, especialmente en la región 8q24 dondese localiza el gen MYC, y la ganancia de Xq27,en cuya región Xq12 se localiza el gen AR,otros han sido relacionados con el CPHR.

Un estudio reciente de Nupponen y cols.28

mediante hibridación genómica comparativa(CGH), valora los cambios genéticos más fre-cuentes en 37 tumores hormonorefractarios,encontrando que todos muestran aberracio-nes genéticas, con un número medio de cam-bios por tumor de 11,4 (rango 3-23), lo queenfatiza que la inestabilidad genética es un

37

mecanismo fundamental en el desarrollo yprogresión del cáncer. Las alteraciones máscomunes son las pérdidas de 8p (72%), 13q(50%), 1p (50%), 22q (45%), 19 (45%), 10q(42%) y 16q (42%) y las ganancias de 8q(72%), 7q (40%), Xq (32%), 7p (32%) y 18q(32%). La CGH se ha validado con la hibrida-ción fluorescente in situ (FISH) siendo con-cordantes en el 78% de los casos.Comparando estas alteraciones con las repor-tadas previamente por los mismos autores27

en 31 cánceres prostáticos primarios, lostumores recurrentes tienen al menos 4 vecesmás alteraciones que los primarios, reforzan-do la teoría de que la progresión clínica delcáncer prostático está asociada con la pro-gresión genética de los tumores.

Cambio de estimulaciónparacrina a autocrina en elcrecimiento tumoral

Evidencias recientes sugieren que un factorde crecimiento autocrino puede proporcionarlos medios a las células para sobrevivir ycontinuar creciendo después de la supresiónesteroidea29.

En este sentido, la interacción autocrina/paracrina del receptor del factor de creci-miento epidérmico (EGFr) y de su ligando elfactor alfa de crecimiento transformador(TGF-alfa) ha sido implicada en el crecimientoy proliferación de las células prostáticas can-cerosas. Hay trabajos30 que demuestran queen tumores primarios no tratados, la expre-sión de TGF-alfa está primariamente en elestroma, mientras que las células epitelialesson débilmente positivas en algunos casos,siendo la relación paracrina entre EGFr yTGF-alfa la predominante. Por el contrario laexpresión de EGFr es encontrada en el 89%de las metástasis andrógenoindependientes,

y la de TGF-alfa en el 78%, coexpresandoambos el 77% de las mismas y en la mayoríade los tumores metastásicos andrógenoinde-pendientes parece existir una estimulaciónautocrina30. Por tanto parece que la sobre-producción de factores de crecimiento y desus receptores y el cambio hacia un creci-miento autocrino podrían estar involucradosen el desarrollo de la andrógenoindependen-cia y del comportamiento metastásico de lostumores.

También la interleukina -6 (IL-6), citokinaque juega su papel en la regulación de laexpresión genética en un número de diferen-tes órganos, ha sido recientemente caracteri-zada como un factor de crecimiento autocrinoy paracrino y se le ha implicado en el procesooncogénico de un número de tumores, inclu-yendo el cáncer de células renales31, linfo-ma32, plasmocitoma/mieloma33 y cáncermamario34, entre otros. Su expresión y la deotras citokinas de la misma familia (el factorestimulador de granulocitos (G-CSF), el factorinhibidor de leucemia (LIF), el factor neuro-trópico ciliar (CNTF) y la oncostatina M(OSM)) así como el factor de necrosis tumoral(TNF), la interleukina-1 (IL-1) y el factor esti-mulador del crecimiento de los granulocitosmacrófagos (GM-CSF) han sido también eva-luadas en células cancerosas prostáticas hor-monodependientes y hormonorrefractariaspor Chung y cols.35 Estos autores encuen-tran que las líneas celulares hormonorefrac-tarias ( DU-145, TSU y PC-3) secretan distin-tas combinaciones de citokinas (DU-145: IL-6,GM-CSF; TSU: IL-6, LIF y PC-3: IL-6,G-CSF,GM-CSF, LIF, IL-1) y cada una de ellasuniformemente expresa IL-6. En contrasteninguna de las dos líneas celulares hormono-dependientes estudiadas por estos autores(LNCaP-ATCC y LNCaP-GW), secretan canti-dades significativas de ninguna de las citoki-

38

nas analizadas. A su vez demuestran que laadición de IL-6 in vitro inhibe el crecimientode las células hormonodependientes, pero notiene efecto sobre las líneas hormonorrefrac-tarias mientras que los anticuerpos anti-IL-6neutralizantes inhiben el crecimiento de lascélulas hormonorrefractarias, por lo que seconcluye que la IL-6 parece sufrir una transi-ción funcional de inhibidor del crecimientoparacrino a estimulador del crecimiento auto-crino durante la progresión del cáncer pros-tático al fenotipo hormonorrefractario.

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GENERALIDADES

Desde la introducción del antígeno prostáti-co específico (PSA) en el diagnóstico y trata-miento del cáncer de próstata, el estadio deltumor al diagnóstico ha cambiado, diagnosti-cándose de inicio más casos órganoconfina-dos y menos metástasis a distancia1. En laépoca pre-PSA sólo el 33% de los tumoresdetectados mediante tacto rectal eran patoló-gicamente órganoconfinados, frente al 62-71% en la actualidad2. No obstante, si biendos tercios de los pacientes presentan eltumor organoconfinado, una gran proporciónde pacientes desarrolla finalmente una enfer-medad metastásica progresiva, y un tumorandrógeno-independiente, con una medianade supervivencia de 3 años3.

En la actualidad el tratamiento del cáncerde próstata hormorresistente es paliativo, loque ha promovido la investigación de múlti-ples tratamientos en ensayos clínicos de faseII y III. Si bien, tal como ha recogidoDawson4, el establecimiento de unos determi-nados criterios de respuesta fue realizado porprimera vez en EEUU por el NationalProstatic Cancer Project (NPCP) en 1973 apropósito de un ensayo clínico con quimiote-rapia en cáncer de próstata avanzado, ya aprimeros de la década de los 80 el EuropeanOrganization for Research and Treatment of

Cancer (EORTC) Genitourinary Group ideóunos criterios de respuesta, incluyendo enlos ensayos clínicos fase II sólo pacientes conenfermedad medible, no siendo consideradala hepatomegalia como medible y no inclu-yendo como criterios de respuesta los marca-dores tumorales. Las lesiones líticas óseasfueron inicialmente incluídas, para excluirlasposteriormente por la dificultad de su valora-ción. Contrastando con los criterios de losestudios fase II, los estudios fase III se basa-ban en la valoración final del tiempo libre deprogresión y la supervivencia. Al final de los80 se incluyeron nuevos criterios de valora-ción de actividad terapéutica, agrupados enlos siguientes grupos: parámetros clínicos, delaboratorio, radiológicos y subjetivos. En estesentido fueron incluidos los rastreos óseos ylos cuestionarios de calidad de vida, con elobjetivo, éstos últimos, de valorar la influen-cia de los mismos en la calidad de vida de lospacientes5.

A primeros de los 90 se desarrollaron losinstrumentos de valoración de la calidad devida, y muchos estudios cambiaron su objeti-vo principal de valoración de la regresióntumoral por el control de los síntomas, yprincipalmente el dolor. Además se incluyóen las reflexiones no sólo la relación benefi-cio–toxicidad de los tratamientos sino tam-bién el costo económico de los mismos5.

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TRATAMIENTO: GENERALIDADES, CRITERIOS DESELECCIÓN Y DE RESPUESTA EN EL ESTUDIOCÁNCER DE PRÓSTATA HORMONORRESISTENTE

Carlos Allepuz Losa, Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz,Ángel Borque Fernando

La introducción del PSA hizo que numero-sos estudios comenzaran a emplear esteparámetro como criterio de respuesta, revita-lizándose la controversia iniciada en épocasanteriores.

De la revisión de los estudios sobre trata-mientos en pacientes con cáncer de próstatahormonorresistente (CPHR) se desprende lanecesidad de llegar a un consenso en la defi-nición de los criterios utilizados de seleccióny respuesta, dada la gran variabilidad exis-tente de los mismos. Estas diferencias pue-den impedir la determinación de la verdaderaactividad de un nuevo agente y dificultar lacomparación de distintas terapias6. Las cau-sas de esta variación incluyen factores meto-dológicos, del paciente y del tumor7.

El cáncer de próstata en sí mismo no esuna enfermedad, sino un conjunto de enfer-medades, no siendo igual un paciente conprogresión por PSA aislada que el que tienemetástasis óseas, el que con PSA bajo pre-senta una rápida evolutividad local o a dis-tancia o el que ha tenido un periodo de res-puesta a la deprivación androgénica largo delque no lo ha tenido. El pronóstico de estosdiferentes subtipos de CPHR es tambiénvariable6,7. Estas amplias variaciones en lossubtipos de pacientes pueden crear sesgosimportantes en los resultados que se des-prenden de los estudios clínicos, sobre todocuando estos no son controlados6.

Por otra parte tal y como recogen Oh yKantoff8 sólo el 20 % de estos pacientes tie-nen enfermedad medible bidimensionalmentepor los clásicos criterios de respuesta, por loque los términos de respuesta completa, par-cial, enfermedad estable y enfermedad enprogresión no son adecuados para definir larespuesta en CPHR. Los estudios que limitanla selección de pacientes a aquellos contumores medibles de tejidos blandos pueden

no reflejar la verdadera actividad del fárma-co. Los cánceres de pacientes con tumoresiniciales de tejidos blandos frecuentementeexhiben cantidades importantes de diferen-ciación neuroendocrina, resultado que puedeasociarse con un pronóstico diferente al delos cánceres de hombres en que sólo seobserven metástasis óseas. Las metástasisosteoblásticas siguen siendo difíciles decuantificar con exactitud, existiendo unavariabilidad significativa interobservador y,aunque se han hecho intentos para estratifi-car a los pacientes basándose en la extensióndel tumor en la rastreo óseo, no se ha llegadoa un acuerdo general respecto a la metodolo-gía para medir la respuesta. Además, el cán-cer de próstata afecta fundamentalmente auna población de ancianos que frecuente-mente tienen otras enfermedades concomi-tantes. La exclusión de muchos de estospacientes de los estudios típicos induce asesgos, lo que puede limitar la generalizaciónde estos resultados a la población global quepadece cáncer de próstata.

Por otra parte, la determinación de la causade la muerte en pacientes con cáncer depróstata frecuentemente es difícil, lo queindica que la supervivencia global, en vez dela supervivencia especifica al cáncer, puedeser un parámetro de resultado más válido.Sin embargo, los estudios de fase III, que sonnecesarios para valorar el aumento de lasupervivencia, precisan un elevado númerode pacientes y son caros, por lo que se hanterminado pocos estudios con poder suficien-te para detectar pequeños aumentos en lasupervivencia8.

En una encuesta6 publicada en 1998 y rea-lizada a 35 investigadores se mostró un con-senso general en que los criterios de selec-ción de pacientes para entrar en estudios clí-nicos debían de comprender la progresión

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basada en un incremento del PSA (94% delos investigadores), un incremento de enfer-medad medible (91%) y o aparición de nuevaslesiones en el rastreo óseo (83%). La mayoríacreían que debería haber niveles de castra-ción de testosterona (77%), y progresión des-pués de la retirada del antiandrógeno paraque el paciente pudiera ser incluido en unestudio. En un 82% opinaban que la depriva-ción androgénica debía ser continuada y el77% creían que se debían presentar losresultados de forma independiente en cuantoa tasas de respuesta en hueso, enfermedadmedible, síntomas, y marcadores tumoralesbioquímicos (principalmente PSA). Un 94%aceptaban los cambios de PSA como un crite-rio de respuesta si bien existió amplia discor-dancia en la definición del tipo de cambio quedebía ser considerado. Sólo un 60% acepta-ron como válida la respuesta determinadapor rastreo óseo en casos con metástasisóseas. El 52% utilizaron el cambio en la cali-dad de vida como objetivo final, siendo éstefactor después de la supervivencia los dosque más podían influenciar en su prácticaclínica.

De todo lo referido anteriormente, se dedu-ce, que A) el cáncer de próstata tiene unaserie de particularidades que le confieren unapersonalidad propia y que deben de plantear-se a la hora de diseñar estudios clínicos deevaluación de tratamientos del mismo; B)históricamente la falta de uniformidad en lametodología de elaboración de los estudiosclínicos hace que los resultados derivados delos mismos sean poco comparables entre sí,dificultando que surja la evidencia suficienteque permita aplicar los distintos tratamientosa la práctica clínica habitual con convenci-miento de beneficio terapéutico; C) existe unainquietud creciente en los últimos años porestablecer un consenso y uniformidad de cri-

terios para el desarrollo de estudios clínicosen el cáncer de próstata, y particularmenteen el cáncer de próstata hormonorresistente,dada la rápida aparición en la actualidad denuevos tratamientos que necesitan ser pro-bados y validados.

Por tanto, a continuación realizaremos unareflexión sobre los aspectos clínico-metodólo-gicos más importantes a la hora de diseñar einterpretar los estudios clínicos en cáncer depróstata hormonorresistente, como son loscriterios de selección de pacientes, incluyen-do conocimientos sobre factores pronósticosy los criterios de respuesta al tratamiento.

SELECCIÓN DE LOS PACIENTESINCLUIDOS EN ESTUDIOSCLÍNICOS

Los criterios de selección reducen la hetero-geneidad de la muestra que vamos a estudiary por tanto facilitará la validez interna delestudio. Estos criterios deberán ser formula-dos teniendo en cuenta los objetivos del estu-dio, es decir, si queremos estudiar la activi-dad de una terapia para disminuir los sínto-mas, obviamente deberemos incluir pacientescon síntomas, o si queremos valorar el efectode una medicación en una lesión tumoral, elpaciente deberá tener lesiones medibles.Además se deberá documentar explícitamen-te que los pacientes cumplen con la defini-ción de hormonorresistencia7.

En aquellos pacientes en los que la progre-sión de PSA es la única evidencia de progre-sión de enfermedad se recomienda que sedocumenten 2 incrementos consecutivos dePSA sobre el valor de referencia inicial. Elprimer incremento debe aparecer a unasemana del valor inicial como mínimo,debiendo ser confirmado este incremento enuna nueva determinación. Si debido a lasfluctuaciones conocidas del PSA esta segun-

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da determinación muestra unos valores infe-riores a la primera, el paciente podría serseleccionable en el caso de que una nuevadeterminación fuera mayor que el segundo.Así mismo se recomienda que en estospacientes en los que la sola evidencia deenfermedad es un PSA en aumento, elpaciente debería mostrar valores séricos dePSA mayores de 5 ngr./ml. antes de entraren un estudio clínico9.

Para maximizar la probabilidad de res-puesta la mayoría de los estudios requierenque el paciente tenga una adecuada reservahematológica, renal y hepática, así como,una adecuada expectancia de vida tanto porla extensión de la enfermedad como por lapresencia de otras patologías concomi-tantes7.

Dada la variable historia natural del cáncerde próstata, los indicadores pronósticos de

respuesta al tratamiento y supervivencia pue-den ayudar al tratamiento de pacientes conCPHR, no sólo sugiriendo objetivos para eldesarrollo de nuevos tratamientos, sino tam-bién determinando que tipo de pacientes tie-nen mayor probabilidad de beneficiarse dedeterminados tratamientos10. Así mismo suconsideración puede servir para homogenei-zar las muestras de pacientes que se inclu-yan en estudios clínicos, más aún cuandomuchos no son randomizados, maximizandola probabilidad de respuesta y ayudando aevitar sesgos que dificulten la interpretaciónde dichos estudios.

Durante los últimos años, han aparecidonumerosos estudios, que han evaluado laimportancia pronóstica de determinadosparámetros en el CPHR. La mayoría de estosestudios no han sido ni prospectivos ni alea-torizados, por lo que se impone la necesidadde realizar estudios prospectivos y aleatoriza-dos para validar dichos parámetros10.

Los factores pronósticos más estudiadoshan sido el nivel de actividad, la hemoglobi-na, la lactatodeshidrogenasa (LDH), el PSA, lafostatasa alcalina y el número de metástasisóseas entre otros10.

• El nivel de actividad: ha sido el factor másutilizado a pesar de su subjetividad, inclu-yendo varias escalas como por la escala destatus performas de Karnosfsky que midecon unidades de medida entre el 0 y 100%,en el que el 100% es el mejor estado desalud; y las de Zubrod, la EasternCooperative Oncology Group (ECOG), de laRadiation Therapy Oncology Group(RTOG), y de la World Healt Organitation(WHO) con una escala entre 0 y 5, en elque el 0 sería la categoría de mejor statusperformans11-13.

La mayoría de los estudios han detectadouna diferencia significativa en el pronósti-co según el estado ambulatorio del pacien-te (ECOG menor de 2 o Karnosfsky mayoro igual al 80% versus ECOG mayor o igualde 2 o Karnosfsky menor al 80%)10. Esmás, las proporciones de riesgo descritassegún la capacidad física tienen un valorpredictivo modesto, que aumenta notable-mente cuando se combinan otros paráme-tros10,14.

• Hemoglobina: se ha visto que cifras másbajas de hemoglobina se asocian a un peorpronóstico. Varios estudios han encontra-do que es un factor predictor de resultadoindependiente14-18. En el trabajo de Smithy cols.19 la importancia pronóstica de lahemoglobina se correlacionaba con elgrado de actividad de modo que las cifrasde hemoglobina sólo eran significativascuando el status performans era de 2 osuperior. Fösa y cols.16 demostraronun pronóstico significativamente peor enlos pacientes con hemoglobina menor de

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12 gr./dl. y un PSA mayor de 100 ngr./ml.o una fatiga intensa. Por tanto, las cifrasde hemoglobina bajas, ya sean considera-das de forma aislada o asociadas a otrosfactores pronósticos, predicen habitual-mente un pronóstico peor10.

• Lactatodeshidrogenasa (LDH): la LDH esuna enzima celular liberada en sangre apartir de diferentes tejidos, particularmen-te del hígado. En el cáncer de próstatametastásico es posible observar incremen-tos de la LDH, por ello se ha explorado suvalor como marcador pronóstico en pacien-tes con lesión visceral metastásica.Petrylak y cols.20 observaron que el incre-mento de la LDH era un indicador pronós-tico independiente, hecho que fue corrobo-rado posteriormente por otros autores17.

• PSA: diversos grupos intentaron inicial-mente establecer un umbral por encimadel cual el PSA pudiera predecir un peorpronóstico10. Fössa y cols.16 publicaronque los pacientes con un PSA superior a100 ngr./ml. previo al tratamiento presen-taban un descenso significativo en lasupervivencia mediante análisis multiva-riante, y cuando se combinaba la presen-cia de un PSA mayor de 100 ngr./ml. conuna hemoglobina menor de 12 g/dl. Lospacientes presentaban una elevada tas demortalidad a los 6 meses. Kantoff haencontrado que una mediana de PSAmayor de 150 ngr./ml. antes del trata-miento predecía una baja supervivencia10.Por desgracia, otros autores no han encon-trado valores umbral de PSA pronósti-cos21,22. Por tanto, si bien el PSA es un fac-tor pronóstico importante pretratamiento,no se ha encontrado un valor umbral gene-ralizable. Además, es más difícil interpre-tar el valor absoluto de PSA en el CPHR, yaque la expresión en estos casos puede ser

menor y puede que no se correlacionedirectamente con la citotoxicidad directa ola proliferación celular3. También se haestudiado el cambio en el porcentaje delPSA tras el inicio del tratamiento intentan-do encontrar un valor que predijera la res-puesta al tratamiento. Se han estudiadodistintos porcentajes, desde el 50 al 80-90%, como posteriormente analizaremoscon más detalle.

• La cuantificación de las metástasis óseas yde su extensión se ha evaluado mediantela fosfatasa alcalina sérica14,15,20,23,24 lasradiografías simples25, la gammagrafíaósea16,26-29 y la presencia de doloróseo15,21,23,30-32. Muchos de estos trabajosaportan resultados favorables con análisisunivariantes, pero datos conflictivosmediante análisis multivariable debidofundamentalmente a que cada uno de ellosevalúa una serie diferente de covariables.No obstante, es prometedora la capacidadde los nuevos métodos cuantitativos y lasnuevas tecnologías para valorar el volumendel tumor33.

• Otros: otros factores que han sido estu-diados con distintos resultados han sido laedad del paciente, la pérdida de peso, laraza, siendo los dos primeros los más pro-metedores10,18. El grado de diferenciacióncelular según el sumatorio del grado deGleason no ha mostrado ser un parámetropronóstico18. De la incorporación de nue-vas modalidades de tratamiento, cabeesperar que surjan nuevos factores pro-nósticos, como el oncogén CerbB2/Neu, elFactor de crecimiento neural34 y otros queestán en la actualidad en fase de evalua-ción.

Por último, deberemos considerar antes dela inclusión de un paciente el llamado síndro-me de la retirada del antiandrógeno. En este

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sentido desde 1993 es conocido el síndromede la retirada de antiandrógenos, concreta-mente de la flutamida, y sus beneficiososefectos35,36. Más recientemente, se ha recono-cido que éste efecto de la retirada es un efec-to más generalizado, descubriéndose en otrosagentes que actúan a través de los receptoresesteroideos como la bicalutamida37,38, el ace-tato de megestrol39, el diethylstilbestrol40 ylos retinoides41. En la práctica clínica con laexcepción de la bicalutamida, la respuesta ala retirada puede ser identificada rápidamen-te, en 4 semanas, mediante una determina-ción de PSA a las 2 y 4 semanas. Para labicalutamida debido a que tiene una vidamedia más larga, habrá que esperar mas de 8semanas para determinar la respuesta37,38.Esta claro que será preciso monitorizar seria-damente la respuesta, si la hay, y documen-tar el momento de la subsiguiente progre-sión, para que poder interpretar bien cual esel efecto de la retirada de los agentes esteroi-deos y cual es el efecto del tratamiento admi-nistrado posteriormente.

VALORACIÓN DE LA RESPUESTAEn este momento, se esta considerando que

las categorías tradicionales de respuesta delos estudios clínicos son de escasa utilidaden el CPHR y que los estudios deberían defi-nir independiente cada parámetro del resul-tado, siendo los más importantes las variacio-

nes de medida del tumor, variación de marca-

dores séricos, cambios anatomopatológicos del

tumor y de los síntomas relacionados con el

tumor, incluyendo la calidad de vida4,7,8.

Respuesta en enfermedad medible

Las directrices de la nueva guía para eva-luar la respuesta al tratamiento en tumoressólidos, nacida de la colaboración y consenso

de la EORTC y NCI, entre otros42, consideranque las lesiones tumorales pueden sera)medibles: aquellas que pueden ser medidascon técnicas convencionales en al menos unadimensión y son iguales o mayores a 20 mm.o iguales o mayores a 10 mm si son medidascon TAC en espiral. b) no medibles: aquellasque son más pequeñas de lo mencionado, obien, aquellas que son verdaderamente nomedibles. Lesiones verdaderamente no medi-bles serían las lesiones óseas, ascitis...

Así mismo, distingue entre lesiones diana yno-diana. Las primeras serían todas laslesiones medibles hasta un máximo de 5 porórgano (las de mayor tamaño) o 10 en total,representativas de los órganos afectados. Unarespuesta completa se definiría por la desa-parición de todas las lesiones diana, una res-puesta parcial sería aquella en la que hubieraal menos una disminución de al menos un30% en la suma de los diámetros mayoresiniciales de las lesiones diana. La progresiónimplicaría al menos un incremento de un20% en la suma de los diámetros mayoresiniciales de las lesiones diana o la apariciónde nuevas lesiones. Se hablaría de enferme-dad estable cuando no se cumplieran los cri-terios de progresión o respuesta parcial.

Las otras lesiones, las lesiones no-dianadeben ser medidas y también tenidas encuenta. Una respuesta completa se definiríapor la desaparición de todas las lesionesdiana y la normalización del marcador tumo-ral, una respuesta parcial/estable seríaaquella en la que persistiera al menos unalesión y/o los marcadores tumorales no senormalizasen. La progresión implicaría lainequívoca progresión de las lesiones o laaparición de nuevas lesiones.

La mejor respuesta global es la mejor res-puesta medida desde el inicio del tratamientohasta la progresión del tratamiento/recu-

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rrencia. En la Tabla 1 podemos ver la res-puesta global para todas las posibles combi-naciones de respuestas tumorales en lesionesdiana y no-diana con o sin aparición de nue-vas lesiones.

La duración de la respuesta global se defi-niría como el tiempo transcurrido desde larespuesta total o parcial hasta que la recu-rrencia o progresión son objetivadas. Laduración de la enfermedad estable es medidacomo el tiempo transcurrido desde quecomienza el tratamiento hasta que se docu-menta la progresión.

A pesar de que la enfermedad ósea detecta-da mediante rastreo óseo con isótopos radio-activos no se considera como lesión medible,se ha utilizado en numerosos estudios clíni-cos, y con muy distintos criterios de valora-ción. Hoy día, existe suficiente conocimientopara descartar su uso como un criterio fiablede valoración final del tratamiento. Esto sedebe fundamentalmente a la existencia delefecto en llamarada (incremento temporal dela intensidad de las lesiones al comienzo del

tratamiento), respuestas mixtas (regresión dealgunas metástasis combinado con la progre-sión de otras), variabilidad de la técnica yvariabilidad en la interpretación. En la actua-lidad, el rastro óseo es más utilizado paradiagnosticar la enfermedad metastásica enun paciente con enfermedad localizadaprevia4. Para los investigadores que utilizaneste parámetro como criterio de respuesta , larespuesta completa se basaría en una totaldesaparición de las lesiones y la progresiónen la aparición de menos una o más nuevaslesiones, pero no en un incremento del tama-ño o la intensidad de las ya existentes6.

Marcadores Tumorales

Si en general los marcadores tumorales nose pueden usar para evaluar la respuesta enel tratamiento de los tumores sólidos42, en elcaso del cáncer de próstata existen particula-ridades derivadas de su biología y de losestudios que se han realizado sobre el tema.

Fue Ferro y cols.43 hace más de 10 años elprimero que utilizó los cambios de PSA como

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TABLA IRespuestas Globales para todas las posibles combinaciones de respuestas tumorales en lesiones diana y

no-diana con o sin aparición de nuevas lesiones*

Lesiones Lesiones Respuesta

Diana no-diana Nuevas lesiones Global

RC RC No RC

RC Respuesta incompleta/ ES. No RP

RP No- EP No RP

ES No- EP No ES

EP – Si o no EP

– EP Si o no EP

– – Si EP

* RC = respuesta competa; RP = respuesta parcial; ES = enfermedad estable; y EP = enfermedad progresiva.

un indicador de respuesta en un estudio clí-nico en pacientes con cáncer de próstata hor-monorresistente, habiéndose utilizado desdeentonces en numerosas ocasiones7. No obs-tante, está en controversia su verdadera utili-dad como parámetro de valoración final deun estudio, ya que en muchas ocasiones suvariación no se corresponde con la verdaderaeficacia del tratamiento aplicado o con otrosobjetivos finales de estudio como la supervi-vencia3-9. La utilización del PSA como evalua-dor final, requiere de su validación prospecti-va y específica para cada agente terapéuticoen investigación9. Para validar su uso Kelly ycols.21, estudiaron su valor pronóstico pos-tratamiento, y encontraron como la medianade supervivencia fue significativamentemayor en los pacientes en los que la dismi-nución del PSA fue al menos del 50%(p=0.0001), siendo en el análisis multivariadoel PSA y log natural de la LDH las dos varia-bles que mejor predijeron la supervivencia,datos similares a los encontrados por otrosautores con diversos tratamientos19-44. Encontraste, con estos datos, Sridhara y cols.17

encontraron un beneficio en supervivenciaindependientemente de que la disminuciónde PSA fuera mayor del 50% o del 75%.Thibault4 encuentra un aumento estadística-mente significativo en la supervivencia cuan-do el PSA disminuía más del 50% en pacien-tes tratados con suramina, en el análisisbivariante, pero esta significación se perdíaen el análisis multivariante.

Estas aparentes disparidades podrían serdebidas, por lo menos en parte, a las diferen-cias entre los tratamientos estudiados4.Además, es preciso reconocer que algunosagentes pueden modular el PSA indepen-dientemente del crecimiento celular9.Experimentos realizados por Thalmann ycols.45 han sugerido que el descenso del PSA

en pacientes tratados con suramina puedeser secundario al efecto en la expresión delPSA mRNA y no a la inhibición del creci-miento tumoral. Seckin y cols.46 estudiandoel efecto de la doxorrubicina o vinblastina enLNCaP y células no andrógeno sensibles PC3observaron que en las células de la líneaLNCaP había una disminución del 80% en elnúmero de células, al mismo tiempo quehabía aumento de 3 veces la secreción dePSA por célula, mientras que ambas drogasdisminuyeron el número de células y la pro-ducción de PSA en las células PC3. Estasexperiencias sugieren que la secreción dePSA puede ser variable con diferentes tera-pias y no siempre correlacionarse con lasupresión tumoral4. Esta posible modulacióndel PSA hace que en la investigación de nue-vos tratamientos, la única asunción quepuede realizarse es que la disminuciónimportante del PSA en asociación con la apli-cación de dichos tratamientos, implicaría laexistencia de algún efecto biológico que ani-maría a seguir las investigaciones con dichotratamiento, y que la no disminución del PSAo su aumento haría suponer la escasa efica-cia del tratamiento (a menos que estudiospreclínicos hubieran sugerido una acción dis-reguladora del PSA)9. Además, es precisoreseñar que los modelos utilizados para eva-luar esta modulación del PSA no han sidovalidados, siendo recomendable que lo fue-ran, y que los estudios para hacerlo sean rea-lizados prospectivamente9.

Cuando se utiliza el PSA como criterio devaloración de resultados de tratamientos enCPHR, el Prostate-Specific Antigen WorkingGroup9 recomienda que como mínimo seinforme, en base al criterio de la disminucióndel PSA en al menos un 50%, con confirma-ción de un segundo PSA determinado a las 4ó más semanas del primero. La referencia ini-

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cial para este decremento de PSA debería serel valor de PSA en una determinación realiza-da 2 semanas antes de iniciar el tratamientoy los pacientes no deben tener evidencias deprogresión clínica o radiográfica durante esteperiodo. Para definir la duración del descensode PSA se han sugerido 2 conceptos (Figura 1):a) el tiempo hasta el primer valor de PSA apartir del cual el incremento del mismo escontinuo o tiempo de control de PSA (puntoque se puede localizar retrospectivamente).yb) el tiempo hasta alcanzar el 50% de incre-mento desde el nadir. La duración de la res-puesta de PSA debería comenzar en la fechadel primer valor de PSA que ha disminuidomás del 50% y acaba cuando el valor de PSAse incrementa en un 50% desde el nadir,siempre y cuando el incremento sea de almenos 5 ngr/ml. (o vuelva a la línea de base).Todas las respuestas de PSA o progresionesdeberían ser confirmadas con una segundadeterminación.

Si bien no esta clara la diferencia pronósti-ca entre la disminución de PSA en un 50% ysu disminución hasta su "normalización",puede ser interesante recoger el número depacientes en los que el PSA ha llegado a sermenor de 0.2 ngr./ml.

Un incremento de PSA aislado podrá consi-derarse el único dato de presunción de enfer-medad en progresión en a) pacientes en losque el PSA no ha disminuido, cuando seincrementa el valor de PSA en un 25% sobrela línea de base y haya un incremento envalor absoluto de al menos 5ngr./ml., lo cualserá confirmado con una segunda determina-ción. b) pacientes en los que el PSA haya dis-minuído sin alcanzar el criterio de respuesta,se debe considerar enfermedad progresivacuando el PSA se incremente en un 25% porencima del nadir, siempre que existe unincremento mínimo y confirmado de 5ngr/ml.

En ausencia de progresión clínica, se debe-ría valorar el tiempo a la progresión por PSA,que comenzaría en la fecha de inicio del tra-tamiento, y a) si se ha conseguido al menosuna disminución del PSA de al menos un50%, finalizaría en la fecha en la que el PSAse ha incrementado en un 50% sobre el nadircon un mínimo de 5 ngr./ml.; b) si no se haconseguido una disminución del PSA de almenos un 50% (o incluso no hubiera descen-dido nada), finalizaría en la fecha en la que elPSA se hubiera incrementado en un 25%.Para la determinación de este valor temporal,se recomienda la realización de un PSA almenos una vez al mes, con confirmación delas determinaciones utilizadas como valor dereferencia.

Si bien las definiciones explicadas no hansido validadas hasta el momento, su utiliza-ción permitiría la homogeneización de losestudios y por lo tanto favorecería la com-parabilidad entre los distintos estudios clí-nicos.

Se han descrito también otros marcadoresde respuesta cuya utilidad esta en su mayo-ría en fase de evaluación y validación, entrelos que cabe destacar47,48:

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Inicio de estudio

Decrementodel50%

Incremento del50%sobre el nadir

Tiempo

AB

50

100

Figura 1. A) Tiempo de control de PSA. B) Tiempo derespuesta de PSA

Factores dependientes del tumor

Moléculas de adhesión celular (CAM)Selectina-EICAM-1VCAM-1NCAM

CitoqueratinasAntígeno tisular polipeptídico específico

Factores de crecimientoFactor de crecimiento de fibroblastosbásico (b-FGF)Factor 1 de crecimiento de transforma-ción (TGF-1)Factor de crecimiento del endoteliovascular (VEGF)

Citocinas inflamatoriasInterleucina-6 (IL-6)

Factores neuroendocrinosBombesinaCalcitoninaCromogranina ACromogranina BEnolasa neuronal específicaPancreastatina

Factores vasoactivosEndotelina-1 (ET-1)

Antígeno prostático específico de membanaAlteraciones genéticas

Oncogén Bcl-2P53Gen C-erbB2

Factores del huésped

Marcadores óseosFosfatasa alcalina óseaOsteocalcinaFosfatasa alcalina total

HormonasProlactina

Parámetros anatomopatológicos devaloración

Estudios con agentes diferenciadores, ocompuestos que actúen a través de vías géni-

cas, enzimáticas o metabólicas puedenrequerir la monitorización de los cambiosproducidos en el tejido tumoral, tanto paraconfirmar la llegada de la droga al sitio deinterés o que algún parámetro de respuestaha cambiado después del tratamiento con elagente en estudio. Las biopsias secuencialesde la lesión primaria o metastásica puedenser útiles para definir el efecto concreto y ladosis necesaria del compuesto en estudio. Lamonitorización de los cambios histológicos ymoleculares en la próstata después del trata-miento con una droga es una estrategia quese ha utilizado también en pacientes progra-mados para una posterior cirugía radical, locual permitiría el estudio de la glándula com-pleta7,49.

Calidad de vida como criterio derespuesta

El concepto de calidad de vida, entendidocomo la percepción del paciente de cómo debuena es su vida, en relación con su enfer-medad y los tratamientos que recibe, ha sidoincorporado lenta pero progresivamente a losestudios clínicos como un objetivo de valora-ción final esencial, hecho mucho más notableen el CPHR, en donde los tratamientos exis-tentes no han demostrado un aumento de lasupervivencia4.

La primera herramienta para medir la cali-dad de vida incluyó el Status Perfomansintroducido por Karnofsky y Burchenal en194850. Posteriormente las herramientas demedida se han ido desarrollando y en laactualidad la mayoría de las herramientasdiseñadas para el estudio de la calidad devida relacionada con la salud, desde unpunto de vista general, comprenden la valo-ración de la sensación global de satisfacciónque una persona experimenta con su vida, elestado funcional, actitud personal, salud

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mental, vitalidad, dolor e interacciones psico-sociales51. También han sido descritos otroscomponentes adicionales al concepto general,como son la valoración de la sexualidad, sta-tus económico, autoestima y espiritualidad52.

Las herramientas más habitualmente utili-zadas, para la realización de la valoración dela calidad de vida, son los cuestionarios. Loscuestionarios, contienen preguntas o itemsorganizados en escalas, midiendo cada escalaun aspecto o área diferente de la calidad devida52. Existen dos tipos básicos de cuestio-narios, los genéricos y los específicos de unaenfermedad, los genéricos focalizan su aten-ción en los principales componentes queconstituyen la calidad de vida, y pueden seraplicados a una amplia y variada población,mientras que los específicos focalizan el estu-dio de determinadas enfermedades o efectossecundarios de diversos tratamientos. Dadoque la calidad de vida puede cambiar con eltiempo, es importante realizar su valoraciónde forma longitudinal53.

Han sido diseñados numerosos cuestiona-rios54 dentro de los generales el más utilizadoha sido el RAND Medical Outcomes Study36-Item Health Survey55, y ha sido considera-do como el patrón oro para la medición decalidad de vida general52.

Para los pacientes oncológicos, se handesarrollado cuestionarios que miden el espe-cial impacto del cáncer sobre los pacientes,como son el CARES-SF, el FACT-G, el FLIC yel EORTC QLQ-30 entre otros52,54,56. Asímismo, se han desarrollado cuestionarios ymódulos complementarios de los cuestiona-rios generales descritos, diseñados para lavaloración específica de determinados tiposde tumores, síntomas, efectos secundarios, oun área concreta de la calidad de vida. En elcaso concreto del cáncer de próstata, desta-can el EORTC-QLQ30+14, el PROSQOLI, el

Módulo para el cáncer de próstata delSouthwest Oncology Group, el FACT-P, y elRótterdam Symptom Cheklist54,57,58. Dentroya de nuestras fronteras es preciso destacarel ESCAP-CDV descrito en el estudioFlut/Cap/9959, que es el primer cuestionarioque se ha demostrado altamente eficaz en lavaloración de la calidad para la poblaciónespañola afecta de cáncer de próstata.

Focalizando en el cáncer de próstata hor-monorresistente, y dado que la terapia notiene impacto en la supervivencia, la princi-pal preocupación, aunque no la única, queinfluye en la calidad de vida es el dolor4,60.En estos casos, además de medicación anal-gésica, se han utilizado numerosos trata-mientos. Así, Moore y cols.61 demostraronuna respuesta paliativa, tanto del dolor comode las funciones emocional, social y de laanorexia, en un 36% de 25 pacientes trata-dos con prednisona y mitoxantrona. Estosresultados fueron la base para el diseño deun estudio clínico randomizado fase III conprednisona versus prednisona+mitoxantrona,los efectos paliativos de la combinación (29%vs 12%; p=0.01) y su significativa mayorduración (43 vs 18 semanas) fueron suficien-tes para que la FDA (Food and DrugAdministration) en USA aprobara la utiliza-ción de prednisona y mitoxantrona enpacientes con CPHR sintomático4. Si bien, lavaloración de la calidad de vida se hace esen-cial en la valoración de la efectividad depaliación de nuevos tratamientos en elCPHR., también se esta considerando lainfluencia que tiene la mejoría de la calidadde vida en la supervivencia. En este sentido,se ha referido un estudio en el que se mues-tra que la mejoría de la calidad de vida fueun factor predictor de supervivencia. No obs-tante nuevos estudios prospectivos deberánrealizase para profundizar más en este tema,

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y las nuevas herramientas para la mediciónde la calidad de vida deberán ser prospectiva-mente validadas62.

En resumen, la metodología de los estudiosen cáncer de próstata hormonorresistente hasido muy variable, lo que ha puesto en evi-dencia la necesidad de llegar a un consensoen la metodología de los estudios clínicos,incidiendo especialmente en los criterios deselección de pacientes y de respuesta a lostratamientos, para permitir aumentar la fia-bilidad de sus resultados y favorecer la com-paración de los mismos. En la actualidad eltratamiento del cáncer de próstata hormono-rresistente es paliativo, pero están surgiendomultitud de nuevos tratamientos que necesi-tan probar su eficacia en la clínica. De ello sederiva por la necesidad, de desarrollar nue-vos objetivos finales en los estudios clínicosque simplifiquen los tradicionales (respuestade lesiones medibles, tasas de supervivencia),así como la validación de los existentes,debiendo hacer especial énfasis en el PSA.

Por último, es reseñable, un incrementoprogresivo en la consideración de la Calidadde Vida, como un objetivo final de estudio,meta que es cada día más relevante mientrasno existan tratamientos que prolonguen sus-tancialmente la supervivencia, y que debe serincluida en todos los estudios clínicos encáncer de próstata hormonorresistente.

En la actualidad, el tratamiento del cáncerde próstata hormonorrefractario, tal comoveremos a continuación, incluye la retiradainicial del antiandrógeno y observación delsíndrome de retirada del antiandrógeno, asícomo la realización de maniobras hormonalessecundarias. Así mismo, la administración denuevas combinaciones de quimioterapia queparecen ser útiles en algunos pacientes, almenos con intención paliativa. Otros trata-mientos como los inhibidores de los factores

de crecimiento, agentes de diferenciación, losinhibidores dependientes de las ciclinas, losactivadores de la apoptosis, los agentes inhi-bidores de la angiogénesis, la inmunoterapiay la terapia génica, están en continuo estudioy parecen presentar resultados prometedo-res. No debemos olvidar el cada vez mayornúmero de medidas de soporte y apoyo físicoy psicológico del que disponemos para dismi-nuir la sintomatología derivada del tumor enetapas avanzadas, principalmente el dolor, lahematuria y la obstrucción urinaria, y sucorrespondiente repercusión en la esfera psi-cológica.

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55

En 1989 se describió que el metabolito

activo de la flutamida (hidroxiflutamida)

estimulaba el crecimiento de la línea de cán-

cer de próstata (CP) experimental “LNCaP”1

Con posterioridad, en 1993 Kelly fue el pri-

mer investigador que describió respuestas

clínicas y de PSA sérico en CP metastáticos al

suspender la flutamida del bloqueo androgé-

nico (BA) de estos pacientes. Se definió así el

“síndrome de retirada del antiandrógeno”

(“SRA”)2. Con posterioridad, se han realizado

numerosas descripciones en la Literatura de

este fenómeno, y no sólo con la flutamida

como antiandrógeno, sino también al retirarbicalutamida, acetato de megestrol, dietiles-tilbestrol y ácido cis-retinoico (Tabla I). Poreste motivo, a este fenómeno se le ha deno-minado también “síndrome de retirada hor-monal”3.

En décadas pasadas, al aparecer la progre-sión con BA completo primario, los pacientesse consideraban como refractarios a cual-quier tipo de manipulación hormonal. Con ladescripción del “SRA” se conoce que undeterminado porcentaje de estos pacientes(entre un 20%-35%) obtendrán un beneficio

57

RETIRADA DEL ANTIANDRÓGENO

Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz,Vicente Andrés Lázaro

TABLA ISíndrome de retirada del antiandrógeno. Descripciones en la literatura

Fármaco Respuesta PSA Duración(> 50%) respuesta

Scher15 Flutamida 29% 5 mesesScher16 Flutamida 28% 6 mesesFigg17 Flutamida 33% 3,7 mesesSmall7 Flutamida 15% 3,5 mesesSmall6 Flutamida 50% -Small7 Bicalutamida 20% -Nieh18 Bicalutamida 33% 6 mesesDawson19 A.M. 1/1 5 mesesBissada20 DES 1/1 36 mesesAkakura21 Clormedinona 2/2 -Kelly22 Cis-retinoico 1/1 5 mesesSerie HUMS(89 pacientes) Flutamida 31% 6 mesesSerie Vall d’Hebron(43 pacientes) Flutamida 25,6% 4,5 meses

A.M.: acetato de megestrol. DES: Dietilestilbestrol.

clínico con esta manipulación hormonal.Estos pacientes respondedores son andróge-no-independientes pero hormonosensibles.Este hecho prueba la gran heterogeneidad dela población de pacientes con CP que progre-san tras el BA completo primario4.

En todos los casos, independientementede la sustancia retirada, el porcentaje depacientes respondedores y la duración de larespuesta son similares. Las respuestasconsisten principalmente en una reduccióndel PSA sérico, pero algunos de ellos experi-mentan también una mejoría sintomáticay/o subjetiva4. Globalmente, las tasas de

respuesta de PSA (con disminución séricamayor del 50%) rondan el 35% de lospacientes, con medianas de respuesta entre43 y 65 meses. En el caso de la retirada de labicalutamida debido a que su tiempo devida media plasmática es mayor, el tiempohasta que aparece la respuesta clínica esmás prolongado6.

Una de las principales limitaciones de lainterpretación de los trabajos sobre el “SRA”es conocer el verdadero impacto de la manio-bra sobre la supervivencia cancer-específica,debido a que en ellos existe una gran canti-dad de intervenciones terapéuticas previas oconcomitantes, y por lo tanto, existe grancantidad de variables confundidoras. No obs-tante, suele existir una tendencia a unamejoría en la supervivencia desde el inicio delBA completo en aquellos pacientes responde-dores al “SRA”7.

Se ha intentado también mejorar la eficaciadel “SRA” mediante la administración simul-tánea de otra terapia hormonal de segundalínea. Se han descrito respuestas de PSA del48% añadiendo aminoglutetimida e hidrocor-tisona a la retirada de flutamida8, y del 55%añadiendo ketoconazol e hidrocortisona4.

Factores pronósticos de larespuesta a la retirada delantiandrógeno

Existe una serie de factores que identificana aquellos pacientes con alta probabilidad deresponder al “SRA”. Se han descrito comotales al tratamiento previo con BA completorespecto al BA sin antiandrógeno, las exposi-ciones previas prolongadas a flutamida, losniveles elevados de fosfatasa alcalina16, y losbajos niveles de andrógenos circulantes en elmomento de retirada del antiandrógeno9.

Casi todos los autores identifican la dura-ción de la exposición previa a flutamida comoel factor pronóstico de respuesta más impor-tante. De hecho, los pacientes respondedoresal “SRA” son aquellos que reciben flutamidadurante períodos de tiempo mayores3.

Patogenia del “SRA”No se conocen con claridad las bases mole-

culares del “SRA”. La hipótesis más aceptadase basa en la existencia de una mutación enel dominio de unión hormonal en el receptorde andrógenos, en base a la descripción deuna mutación puntual en el codon 877 delreceptor de andrógenos en células de la líneacelular LNCaP10.

La patogenia sería la siguiente. En situacio-nes normales, la testosterona se une al recep-tor de andrógenos activándose la transcrip-ción del DNA. Al añadirse flutamida, ésta seune también al receptor y la transcripción sebloquea. Si una célula posee el receptor deandrógenos mutado, la flutamida se une a él,pero paradójicamente se activan la transcrip-ción y la proliferación celular3. Ante el recep-tor mutado, esta activación aberrante se pro-duce no sólo con flutamida, sino también conestrógenos y progestágenos. De hecho, recien-temente se ha descrito el síndrome de retirada

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del fosfato de estramustina11,12. Al retirarse laflutamida, el abandono de esta señal estimu-latoria aberrante explicaría la respuesta clíni-ca obtenida. El mecanismo es similar a lainducción de apoptosis causada por el BA encélulas de CP andrógeno-dependientes13.

La frecuencia de esta mutación en el recep-tor de andrógenos en el CP es muy variable,oscilando entre el 0-44%. Esta disparidad deresultados se explica por la heterogeneidad delos especimenes empleados para medir lamutación (CP primarios o metastáticos) y porla variabilidad de los distintos tumores respec-to a la dependencia hormonal. Las respuestasal “SRA” dependerían del hecho de que los clo-nes de células de CP con el receptor mutadoson hipersensibles a bajos niveles de andróge-nos, y podrían estimularse por andógenosresiduales o factores “andrógeno-like”3. Laaparición de la mutación se cree debida a unaselección por parte del antiandrógeno admi-nistrado, de una segunda población de célu-las de CP andrógeno-independientes14.

EXPERIENCIA REFLEJADANACIONAL CON EL “SRA”

En nuestra experiencia (Hospital MiguelServet), con 89 pacientes a los cuales se leintentó respuesta de PSA con la retirada deflutamida, la mediana de PSA al inicio de estamaniobra hormonal fue de 4,5 ng/ML.

– De ellos, obtuvimos respuesta de PSA (des-censo mayor o igual del 50% en dos deter-minaciones sucesivas) en 28 pacientes(31,4%).

Duración (mediana) de la respuesta: 6 me-ses (1,5-11).

– No obtuvimos respuestas objetivas.

– Obtuvimos respuestas subjetivas en 20 de89 pacientes (22,4%), que creemos que se

derivaron de la supresión de los efectossecundarios de los antiandrógenos, al reti-rar éstos.

Dentro de las encuestas remitidas a todoslos Servicios de Urología de España pararemitirnos la experiencia propia en el CP hor-monorresistente, sólo se nos remitieron losdatos de experiencia de retirada de antian-drógeno por parte del Servicio de Urología delHospital Vall d´Hebron (Dr. Morote).

– Respuesta de PSA: Cualquiera: 41,9%. >50% de cifra de PSA: 25,6%.

Duración: 4,5 meses (2-11).

– Respuesta subjetiva: disminución de sínto-mas: 25,6%. Desaparición síntomas: 0,5%.

– Respuesta objetiva: De partes blandas:7,1%. Óseas: 0%.

CONCLUSIONESLa retirada del antiandrógeno es una

maniobra no tóxica que proporciona benefi-cios clínicos a un gran número de pacientescon CP andrógeno-independiente, especial-mente ante exposiciones previas prolongadasal antiandrógeno.

En la etiología del “SRA” intervienen lasmutaciones en el receptor de andrógenos.

Debido a las aceptables tasas de respuestacon este fenómeno (35%), como mínimo todoslos pacientes con progresión tras recibir el BAcompleto primario deben ser sometidos a unintento de respuesta con la retirada del antian-drógeno, antes de comenzar otros tratamientoshormonales secundarios o quimioterápicos.

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60

ANTIANDRÓGENOS DIFERIDOS

Los pacientes tratados inicialmente solocon castración pueden beneficiarse de la pos-terior adición de un antiandrógeno. Fowler ycols.1 utilizaron flutamida para tratar a 90pacientes con cáncer de próstata localizado ometastásico y PSA creciente tras la cas-tración, observando una respuesta del PSAen el 80% de los primeros y en el 54% de lossegundos. El impacto de esta maniobra sobrela supervivencia global no está determinado.

ANTIANDRÓGENOSSECUNDARIOSAcetato de megestrol

Es un antiandrógeno esteroideo con activi-dad progestacional. Un reciente estudio ran-domizado del CALGB (Cancer and LeukemiaGroup B)2 ha mostrado que esta droga tienelimitada actividad en CPHR tanto con bajascomo con altas dosis, obteniendo un des-censo significativo del PSA sólo en el 12% delos pacientes y respuestas objetivas entre el0 y 9 %.

Bicalutamida a dosis altas

Es un antiandrógeno no esteroideo queobtiene discretos resultados a dosis altas

(150 mg/día) en el CPHR. Joyce y cols.3 repor-tan un descenso del PSA superior al 50%durante 2 meses en un 22% de 31 pacientes,que se eleva a un 43% en los pacientes trata-dos previamente con flutamida.

Nuestra experiencia en el Hospital MiguelServet se limita a 15 pacientes, habiendoobtenido respuesta bioquímica tan solo en el13,3% de los mismos, de una duración mediacorta (3,1 meses [2,1-5,7]). La respuesta sin-tomática se produjo también solo en el 13%.Nuestros peores resultados pueden ser debi-dos a que este régimen lo hemos utilizadocomo tercer escalón de tratamiento (despuésde la progresión a la estramustina y a lacombinación de ketokonazol e hidrocorti-sona).

Otros antiandrógenos

Los diversos antiandrógenos disponiblestienen probablemente diferentes interac-ciones funcionales con el receptor androgéni-co, por lo que existe la posibilidad de que nohaya resistencia cruzada a los antian-drógenos en todos los pacientes con CPHR4.Esto explicaría las respuestas observadas ala bicalutamida a altas dosis en pacientes yaexpuestos a flutamida, referidas anterior-mente. Recientemente se ha publicado un

61

TRATAMIENTO HORMONAL DE SEGUNDA LINEA EN CANCER DE PRÓSTATAHORMONORRESISTENTE

María Jesús Gil Sanz, Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Ángel García de Jalón Martínez

caso clínico de respuesta a la nilutamida trasfracasar la flutamida5. No se ha investigado,si el uso de la flutamida, nilutamida, bicalu-tamida o acetato de ciproterona después dela resistencia a cada uno de los demás,pudiera ser eficaz.

ESTRÓGENOS

Los estrógenos actúan sobre el cáncer depróstata mediante varios mecanismos: inhibi-ción de la producción de la LHRH, pareceninhibir la producción adrenal de andrógenos,actúan directamente sobre la esteroidogéne-sis en las células de Leydig, tienen actividadcitotóxica sobre las células tumoralesprostáticas inhibiendo la DNA polimerasa yreduciendo la actividad de la 5 alfa reductasay además las células estromales tienen recep-tores de estrógenos que pueden interactúar através de la mediación de factores del creci-miento.

En 1993 Droz y cols.6 revisan los resulta-dos de 6 ensayos que agrupan 139 pacientescon CPHR tratados con altas dosis (0,5-2g/día durante 7-10 días) de Fosfestrol IV(difosfato de dietiestilbestrol) encontrandoque no hay respuestas objetivas, disminuciónde PAP mayor del 50% en 37/99 pacientes ymejoría subjetiva en 74 pacientes (50%) con7 complicaciones cardiovasculares y super-vivencia media de 5 meses. Concluyen quelas altas dosis de estrógenos tienen sóloactividad objetiva marginal en CPHR, peropueden inducir respuesta subjetiva, teniendopoca toxicidad.

Esta respuesta subjetiva y baja morbilidadno ha sido reproducida por Ahmed y cols.7,que en su serie de 17 pacientes tratados conaltas dosis de Fosfestrol (inyección diaria IVde 1104 mg durante 7 días) no encuentranrespuesta objetiva ni subjetiva y sí morbili-

dad importante asociada, no recomendándoloen estos pacientes. Ahmed explica las diferen-cias con lo reportado por Droz porque en elestudio de éste los criterios de selección delos pacientes eran diferentes, algunospacientes no habían sido tratados previa-mente con bloqueo androgénico y no estáclaro cuantos de estos pacientes norespondieron al bloqueo androgénico previo,las dosis de Fosfestrol también variaban.

En cualquier caso la duración media de larespuesta es en general baja (3,8 + 1,6meses)8.

Un estudio publicado en el año 20009, conel uso oral continuo de bajas dosis (100 mgrtres veces al día) de Fosfestrol muestra unaalta respuesta en el descenso mayor del 50%del PSA (79%) con una duración media de 7meses y mejoría del dolor en el 53% de loscasos, concluyendo los autores que el papelde los estrógenos en estos pacientes debe serredefinido.

Smith10 reporta recientemente los resulta-dos de un ensayo fase II con dietilestilbestrolcon un descenso del PSA en el 43% de loscasos. Farrugia y cols.11, por su parte,obtiene buenos resultados con dosis bajas deestilbestrol (1 mg/día) combinado con hidro-cortisona (40 mg/día) en una serie de 34pacientes en los que reporta un descensomayor o igual del 50% del PSA en el 61% ymejoría de la sintomatología en el 75% de loscasos, durante un tiempo medio de 6 meses.

En nuestro país el grupo de Tallada y cols(encuesta), refiere un descenso > o igual al50% del nivel del PSA en el 40% de 40pacientes tratados con Fosfestrol a dosis de180 mgr/8h. y disminución de los síntomasen el 60% de los casos. La duración media dela respuesta es corta (5-6 meses) y la super-vivencia media de 9 meses.

62

INHIBIDORES DE LOSANDRÓGENOS ADRENALES

La producción del 5-10% de los andrógenoscirculantes por parte de la suprarrenal podríacontribuir al crecimiento de algunas célulasprostáticas cancerosas que son capaces decrecer bajo pequeños niveles de andrógenos.Varios agentes terapéuticos supresores de lamisma han sido valorados en el CPHR.

Corticosteroides

Aparte de un beneficio subjetivo en cuantoa la mejoría del apetito, ganancia de peso ydel estado general observado incluso en másdel 80% de los pacientes, se ha observadouna disminución del PSA mayor del 50% en34% de los pacientes con CPHR tratados concorticoides, por lo que se deduce que losantiandrógenos y los glucocorticoides notienen una acción cruzada, aumentando laposibilidad de que éstos actúen más allá dela supresión adrenal12. El mecanismo exactodel descenso del PSA se desconoce. Estudiosin vitro parecen demostrar que la secreciónde PSA por las células prostáticas no esdirectamente afectada por los glucocorti-coides13. Quizás los efectos sean por mecan-ismo indirecto induciendo una inhibición dela neovascularización14.

En nuestro país, el grupo de Nogueira ycols. (encuesta) tratan a 17 pacientes conPrednisona a dosis de 15 mgr/día no encon-trando respuesta objetiva ni bioquímica perosí mejoría sintomática en el 59% de lospacientes, aunque de duración media muycorta (2 meses), siendo la supervivenciamedia de 5 meses.

Aminoglutetimida

Una revisión de 13 estudios clínicos llevadaa cabo por Dawson en 199315, mostraba una

respuesta parcial en alrededor del 10% de583 pacientes tratados con aminoglutetimidae hidrocortisona.

Estudios más recientes usando el PSA,muestran un descenso del mismo mayor del50% en 49% de 29 pacientes tratados y unarespuesta parcial del 25%, aunque la toxici-dad es significativa incluyendo hipotensiónortostática, fatiga y ataxia16.

El hecho de que otros fármacos eficaces enla supresión adrenal, como el acetato demedroxiprogesterona, obtengan baja respues-ta objetiva apunta a que otros mecanismosde acción de la aminoglutetimida deben serconsiderados para explicar sus mejoresresultados17: se desconoce hasta la fecha sipuede tener algún efecto sobre el metabolis-mo de los andrógenos en el tejido prostático,sí se ha sugerido que parte del beneficio de laterapia con aminoglutetimida es debido a lainhibición de la síntesis de prostaglandinas18.

Ketokonazol

El ketoconazol es un imidazol sintéticocon efectos antifúngicos y antiandrógeni-cos, con acción inhibitoria de la esteroi-dogénesis gonadal y adrenal, resultado dela inhibición de las enzimas dependientesdel citocromo P450: 17 alfa hidroxilasa, 11beta hidroxilasa, 17-20 hidroxilasa y 20, 22desmolasa19,20. En combinación con hidro-cortisona Bok y Small19 han reportado unadisminución del PSA en 60% de lospacientes, con una duración media de larespuesta de 5-6 meses, algunos de ellossuperior a 2 años. Mahler encuentra unarespuesta objetiva en torno a un 15%20. Losefectos secundarios más comunes son losgastrointestinales (naúseas, vómitos) queocurren en el 15% de los pacientes, usual-mente manejables.

63

En España, el grupo de Blasco (encuesta)utiliza la asociación de Ketokonazol a dosisde 200 mgr/8h y prednisona 30 mgr/8h yreportan un descenso de PSA > o igual del50% en el 20% de sus pacientes, desapari-ción de los síntomas en el 20%, disminuciónde los síntomas en un 80% y respuesta obje-tiva en partes blandas en el 40%, siendo laduración media de estas respuestas entre 6 y7 meses y la supervivencia media de 10meses. Su serie, no obstante, es muy cortacon tan solo 5 pacientes.

Nuestra experiencia en el Hospital MiguelServet incluye un total de 37 pacientes trata-dos con ketokonazol a dosis de 400 mg/8h ehidrocortisona a dosis de 20 mgr por lamañana y 10 mgr por la noche, obteniendoun descenso del PSA > o igual del 50% en el54% de los pacientes y respuesta sintomáticaen el 69,2%. La duración media de larespuesta del PSA ha sido de 5,8 meses (2-15) y la toxicidad se ha producido en un27%, siempre de índole digestiva o elevaciónde transaminasas, fácilmente tolerable. Ladiferencia con respecto al grupo anterior, conmayor tasa de respuesta del PSA en nuestromedio puede ser debido a la más alta dosisde ketokonazol utilizada. De hecho nuestrosresultados son parecidos a los publicados porBok y Small19, que utilizan el mismo régimenterapéutico que nosotros.

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INTRODUCCIÓNHistóricamente, el cáncer de próstata hor-

monorrefractario (CPHR) no ha sido tratadorutinariamente con quimioterapia, en base ahechos como que los agentes únicos eranpoco activos, los pacientes que llegaban aesta situación eran demasiado frágiles pararecibirla por la edad y comorbilidad y las res-puestas al tratamiento eran difíciles de valo-rar por la frecuente inexistencia de enferme-dad medible bidimensionalmente.

Los primeros ensayos con quimioterápicosson iniciados en 1973 por el NationalProstatic Cancer Project1 en un intento deprolongar la supervivencia o mejorar paliati-vamente a los pacientes con CPHR. Los ensa-yos iniciales fase III comparaban el 5-Fluorouracilo o la ciclofosfamida con la tera-pia estandar (segunda línea hormonal oradioterapia paliativa). Aunque no se demos-tró beneficio en la supervivencia con la qui-mioterapia, la diferencia en el tiempo hasta laprogresión fue diferente estadísticamente1.

Este entusiasmo por la quimioterapia de losaños 70 fue reemplazado por el pesimismo delos 80, cuando Einsenberger2 publica en1985 una revisión de 1464 ptes con CPHRtratados con agentes quimioterápicos yenglobados en 17 estudios randomizados,refiriendo una respuesta global, completa yparcial, del 4,5%.

Un estudio más reciente de 1993 que anali-za los resultados de ensayos publicados entre1987 y 1991 con 26 nuevas drogas encuentrauna respuesta objetiva del 8,7%, indicandoque esta enfermedad todavía era relativamen-te quimiorresistente3.

En los últimos 5 años, sin embargo, el con-cepto de que el cáncer de próstata es quimio-rresistente ha quedado obsoleto. Varios facto-res han contribuido a este hecho: el antígenoprostático específico (PSA) ha conducido a ladetección de la progresión de la enfermedadde forma precoz en pacientes que todavíapueden tener un estado general excelente, sehan reevaluado los criterios de respuesta delos ensayos clínicos introduciendo el PSA y lacalidad de vida, el conocimiento de la biologíadel CPHR ha permitido determinar nuevasdianas de tratamiento y se dispone de nuevasdrogas más eficaces, destacando los agentesanti matriz nuclear y antimicrotubulares.

AGENTES QUIMIOTERAPICOS ENMONOTERAPIA

MitoxantroneEl mitoxantrone, derivado sintético del

ametantrone relacionado estructuralmentecon las antraciclinas, ejerce sus efectos cito-tóxicos inhibiendo la enzima nuclear topoiso-merasa II, la cual juega un importante papelen la replicación y transcripción del DNA4.

67

QUIMIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATAHORMONORRESISTENTE

María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa, Pedro Gil Martínez, Ángel Borque Fernando

Su actividad antitumoral frente a célulastumorales prostáticas ha sido demostrada enratas ( línea celular R 3327 H), reduciendo elcrecimiento tumoral comparándolo con con-troles no tratados5. También se ha demostradoin vitro e in vivo que tiene un efecto inhibitoriosobre el sistema inmune, actividad antiviral ypotencial actividad antiangiogénica6.

Su eficacia clínica, en monoterapia o encombinación con corticosteroides, ha sidoexaminada en CPRH en estudios fase II7 yIII8,9. El tratamiento combinado con mitoxan-trone a dosis IV de 12 mg/m2 una vez cadatres semanas más prednisona oral 10mg/díaha mostrado buena eficacia clínica con mejo-ría del dolor y reducción de la analgesia enpacientes con CPHR7,8. Así en el estudio faseIII de Tannock y cols.8 con 161 pacientesrandomizados, el porcentaje de pacientes conreducción del dolor era significativamentemás alto en la combinación de mitoxantronemás prednisona que en el grupo con predni-sona sóla (29% vs 12%), con un adicional 9%de pacientes que refieren disminución de laanalgesia en cada grupo de tratamiento. Elbeneficio paliativo global (reducción del dolory/o analgesia) era logrado en 38% vs 21% porun tiempo medio de 43 vs 18 semanas. Unarespuesta paliativa similar era conseguida enel estudio fase II de Moore7, en 9 de 25pacientes (36%) en el grupo de combinación.Los dos estudios anteriores7,8 encuentran quela calidad de vida mejoraba en lo referente aldolor, actividad física social y emocional,estreñimiento, anorexia y humor en lospacientes tratados con la combinación.

Los niveles de PSA descienden más del50% en alrededor del 30% de los pacientestratados con mitoxantrone, observándose enestudios fase III que la combinación conprednisona produce mayor reducción que laprednisona sola8,9, así en el estudio CALGB

(Estudio del Cáncer y Leucemia del Grupo B)se logra en 31% vs 17%, p < 0,059.

En cuanto a la supervivencia, en el estudioCALGB10, que compara la combinación de 40mg de hidrocortisona y de 14 mg/m2 de mito-xantrone cada 3 semanas frente a 40 mg decortisona sola, no hay diferencias entre lacombinación frente a la monoterapia (12,6 vs12,3), sin embargo el tiempo hasta la progre-sión era 1,4 meses más largo con la combina-ción pero sin diferencia estadísticamente sig-nificativa. Similares resultados obtieneTannock8, concluyendo que el beneficiopaliativo de la combinación no se traduce enmejor supervivencia con una media 10 mesesen ambos tratamientos.

La principal dosis limitante del mitoxantro-ne es la mielotoxicidad, que ocurre en lamayoría de los pacientes pero no suele com-prometer su vida. Tiene un perfil favorable detolerabilidad si se compara con otros antineo-plásicos como la doxorrubicina en lo que res-pecta a estomatitis, vómitos, alopecia y car-diotoxicidad.

Estos estudios fase III8,9 muestran que elmitoxantrone combinado con la prednisonaproporciona beneficio paliativo (reducción dela intensidad del dolor y del consumo analgé-sico, así como otros aspectos de calidad devida) como primera línea de quimioterapia enalrededor del 35-40% de los pacientes conCPHR y llevaron a que en 1996 la FDA (Foodand Drug Administration) aprobara el uso deesta combinación en el CPHR.

Suramina

La suramina es un agente antiparasitarioclásico que tiene también actividad antiproli-ferativa probablemente mediada por la inhibi-ción de la unión de los factores de crecimien-to a sus receptores11.

68

Un reciente ensayo fase III multi-institucio-nal12 que engloba 76 centros de EstadosUnidos y Canadá con 458 pacientes recluta-dos compara suramina más hidrocortisonacon placebo más hidrocortisona, mostrandoque el 32% de los pacientes tratados consuramina logran una reducción de los nive-les de PSA mayor del 50% comparado con el15% de los tratados con hidrocortisona sola(p = 0,001), mejoría del dolor en el 43% ver-sus 28% (p = 0,001) y del tiempo hasta laprogresión (p = 0,0003), respectivamente.Sin embargo, no existen diferencias entre losdos grupos en términos de uso de narcóti-cos, progresión objetiva, calidad de vida glo-bal y supervivencia, por lo que en 1998 laFDA votó unánimemente la desaprobacióndel uso de suramina en CPHR, concluyendoque la respuesta obtenida con los criteriosdel dolor utilizados no se traducía en unbeneficio clínico.

Agentes anti-matriz nuclear yantitubulares

La matriz nuclear (parte integrante delnúcleo que controla la función y organizacióndel DNA y el procesamiento del RNA) y losmicrotúbulos (redes citoesqueléticas que jue-gan un papel en la diferenciación, movimien-to y mitosis celular) se han convertido en losúltimos años en las principales dianas deltratamiento en el CPHR13-15 (Figura 1). El fos-fato de estramustina, los alcaloides de lavinca, el etopósido y los taxanos son drogasque actúan a estos niveles.

Fosfato de estramustina

El fosfato de estramustina es rápidamentemetabolizado en los componentes citotóxicosactivos estramustina y estromustina conefecto hormonal y alquilante. Alrededor del

10% de los metabolitos citotóxicos son hidro-lizados en estrona y estradiol, lo cual es sufi-ciente para suprimir el eje pituitario-gonadal.La citotoxicidad antimitótica se deriva de suacción inhibitoria sobre la matriz nuclearinhibiendo la síntesis de DNA y sobre losmicrotúbulos produciendo su desunión, loque lleva a la desorientación de los cromoso-mas en metafase y consecuentemente a lamuerte celular. Inhibe el ensamblaje de losmicrotúbulos uniéndose a las llamadas pro-teínas asociadas a los microtúbulos (MAPs)que son esenciales para la estabilidad de losmismos16.

La eficacia del fosfato de estramustina enmonoterapia en el CPHR ha sido valorada ennumerosos estudios obteniéndose una res-puesta objetiva de solo un 5% (14/304) en 6ensayos randomizados conducidos por elNational Prostatic Cancer Project (NPCP)3.Estudios europeos, que usan criterios de res-puesta menos estrictos, reportan resultadosdiscretamente mejores con una respuestaobjetiva del 19% en un total de 563 pacientestratados17. En cuanto a la respuesta subjeti-va y bioquímica, un estudio fase II multi-ins-titucional publicado por Yagoda en 199118

69

Figura 115. Matriz celular de las células epitelialesprostáticas. Los tres componentes pueden estar alte-rados en el CP, y pueden servir como diana de lasnuevas modalidades terapéticas.

demuestra un descenso mayor del 50% en el21% de los pacientes y una mejoría del doloren el 31% de los casos.

En nuestro país y en respuesta a nuestraencuesta han reportado su experiencia confosfato de estramustina 8 centros. 6 grupos(Tallada, Morote, Sánchez Chapado, Pertusa,Blasco, Nogueira y sus respectivos colabora-dores) (Tabla I) que totalizan un total de 272pacientes utilizan este fármaco a dosis de560 mg/día vía oral reportando un descenso> o igual al 50% del PSA entre un 7 y un 44%con una duración media entre 5 y 10 meses,respuesta subjetiva con desaparición de lossíntomas entre un 0 y un 15% y disminuciónde los mismos entre un 28,5 y un 50%, conduración media entre 5 y 10 meses.Respuesta objetiva en partes blandas se haconstatado entre un 0 y un 42% y mejoría delesiones óseas entre un 0 y un 42% con

duración de la respuesta ente 0 y 6 meses. Lasupervivencia media oscila entre los gruposentre 9 y 18 meses.

Nuestra experiencia en el Hospital MiguelServet, con la misma dosis que los gruposanteriores y también reflejada en la Tabla I,incluye a 84 pacientes en los que hemosobtenido respuesta bioquímica en el 44% yrespuesta subjetiva en el 68,4%, con unaduración media de dicha respuesta de 7,3meses. La supervivencia media de estospacientes ha sido de 23,3 meses (13-32).

De los otros dos centros que nos han apor-tado su experiencia, el grupo de RomeroPerez y cols. utilizan 560 mgr/ día de fosfatode estramustina asociado a un análogo de laLHRH en 22 casos, con resultados expecta-culares. Respuesta del PSA mayor o igual al50% en un 73% con duración media de 17meses, respuesta subjetiva con disminución

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TABLA IExperiencia nacional con fosfato de estramustina en el CPHR (560 mg/día oral).

Centro H.U. Virgen C.S.U. Vall H.U. Príncipe de H. de Cruces H.G. de H. Xeral Cíes H.U. Miguelde las Nieves d’Hebron Asturias (baracaldo) Requena (Vigo) Servet

(Granada) (Barcelona) (Alcalá de Henares) Pertusa y (Requena) Nogueira y (Zaragoza)Tallada y cols. Morote y cols. S. Chapado y cols. cols. Blasco y cols. cols. Rioja y cols.

Nº Pacientes 90 34 47 80 7 14 84

Respuesta de PSA 44% 32% 44% 1,2% 28,5% 7% 44%Duración media (meses) 10 (6-20) 6,8 (1-26) – 6 (2-18) 5 (3-12) 5 (3-7) 7,3 (2-30)

Respuesta subjetiva 59% 44% 23,4% 52,5% 59% 28,5% 68,4%Parcial 44% 38% 23,4% 50% 44% 28,5% –Completa 15% 6% – 2,5% 15% – –Duración media (meses) 10 (6-20) – – 9 (1-12) 7 (4-10) 5 (3-7) 7,3 (2-30)

Respuesta objetivaPartes blandas – 18% – – 42,8% 0 –Ósea 8,8% 10% – – 42,8% 0 –Duración media (meses) 6 – – – 6 (1-12) 0 –

Supervivencia media 18 (13-24) 13 (3-34) – 9 (4-24) 9 (4-17) 8 (1-19) 23,3 (13-32)(meses)

de los síntomas en el 82% y desaparición delos mismos en 45% con duración media de10 meses y respuesta objetiva en partes blan-das en el 73% de los casos con duraciónmedia de 18 meses. La supervivencia mediareportada en estos pacientes es de 30,2meses. El grupo de Napal y cols. reportan suexperiencia con fosfato de estramustina adosis de 300 mgr/día/IV durante 3 semanasseguido de 280-320 mgr oral/día de formaindefinida en 6 pacientes. Observan disminu-ción mayor o igual del 50% del PSA y desapa-rición de los síntomas en el 100% de loscasos y respuesta objetiva en partes blandasy mejoría de las lesiones óseas en el 50%. Laduración media de estas respuestas es de 5-6meses y la supervivencia media de lospacientes de 12 meses.

Alcaloides de la vinca

La vinblastina actúa por inhibición de lafunción de las proteínas asociadas a losmicrotúbulos19. En 1985, Dexeus y cols.20

reportan una respuesta objetiva conVinblastina en infusión continua de un 21%.

La vinorelbina, alcaloide de la vinca semi-sintético, inhibe también la función de lasproteínas asociadas a los microtúbulos impi-diendo así la unión de los mismos19. Enmonoterapia induce una reducción del PSAen 40% de los casos en un estudio con unpequeño número de pacientes21 y mejoría dela sintomatología en 39% (14/37) de lospacientes, con una duración media de la res-puesta de 6 meses22.

Etopósido

El etopósido es un inhibidor de la topoiso-merasa II, la cual actúa a nivel de lamatriznuclear inhibiendo la replicación del DNA.Interesantes son las aportaciones de Salido

y cols.23 de la Universidad de Cádiz quedemuestran que el etopósido puede inducirapoptosis en líneas celulares de cáncer pros-tático humano andrógenodependientes(LNCaP) y andrógenoindependientes (PC-3 yDU-145), observando fragmentación de DNA,cambios morfológicos celulares y pérdida deviabilidad celular tras la administración de ladroga.

En monoterapia a dosis de 50 mg/m2/díaoral durante 21 días en ciclos de 28 díasinduce menos de un 10% de respuestas obje-tivas24.

Nogueira y cols. (encuesta) confirman lamínima actividad de este agente, no obte-niendo respuesta bioquímica ni objetiva en 6casos tratados con 50 mg/m2 de etopósidooral durante 14 días cada 28 días, aunquereportan mejoría subjetiva en el 100% de loscasos pero de corta duración ( 3 meses).

Taxanos

Inhiben la función de los microtúbulosmediante su unión con las tubulinas, cau-sando una detención del ciclo celular en faseG2-M ó S y subsecuente apoptosis. Ademásson capaces de unirse a la bcl-2, proteínaantiapoptoica a menudo sobreexpresada encáncer de próstata avanzado, induciendo sufosforilación y su inactivación25.

El paclitaxel es un agente quimioterápicomuy activo en otros carcinomas como mama,ovario, vejiga, esófago y pulmón26, pero no loes en CPHR. Aunque tiene un marcado efectocitotóxico en las líneas celulares tumoralesprostáticas in vitro27, estudios clínicos handemostrado mínima actividad cuando esadministrado como agente único en elCPHR28. De 24 pacientes con enfermedadmedible en un ensayo fase II del ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) con

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paclitaxel a dosis de 135-170 mg/m2 en infu-sión 24 h cada 3 semanas, sólo 1 demostrórespuesta parcial28. No hay una clara expli-cación para entender por qué su actividad invitro no se traduce en actividad clínica.

El docetaxel, taxano semisintético, se hamostrado en cultivos tisulares hasta 2- 4veces más activo que el paclitaxel27.

Diferencias en la estructura química entre elpaclitaxel y el docetaxel hacen que tengandiferentes mecanismos de acción: se unen adiferentes sitios de la beta tubulina (N-termi-nal vs Tau) y detienen a las células en diferen-tes fases del ciclo celular (G2M vs S)29. Porotra parte el docetaxel es 100 veces más efecti-vo en la fosforilación de la bcl-2 que el paclita-xel30. Estas diferencias conducen a diferenciasen la actividad clínica entre estas dos drogasen CPHR. En monoterapia con docetaxel se hareportado una respuesta del PSA mayor del50% en el 62% de 34 pacientes y respuesta enenfermedad medible en el 28% con una dura-ción media de 9 meses (2- 24 m) y una super-vivencia media global de 27 meses, a dosis de75 mg/m2 cada 3 semanas31,32.

Kreis y cols.33 determinan que la dosis ópti-ma del docetaxel es de 70 mg/m2 con leucope-nia rápidamente reversible y anormalidadesmenores hepáticas. La neutropenia, que apa-rece en más del 50% de los pacientes, es latoxicidad dosis limitante más importante perousualmente no se asocia a fiebre ni infección,siendo generalmente de corta duración.

POLIQUIMIOTERAPIA

Combinaciones con agentesantimicrotubulares

Se ha demostrado que la combinación delfosfato de estramustina con otros agentesantimicrotubulares como la vinblastina, el

etopósido o el paclitaxel aumenta la citotoxi-cidad de éstos19,28.

Fosfato de estramustina y etopósido

Actúan sinérgicamente a nivel de la matriznuclear. Su combinación fue diseñada origi-nalmente por Pienta y cols.13 que demostra-ron in vitro que el etopósido actúa selectiva-mente inhibiendo la replicación del DNA anivel de la matriz nuclear y que esta acciónes aumentada significativamente con el fosfa-to de estramustina, siendo mayor la inhibi-ción con la combinación de ámbos que cuan-do se compara con ellos aislados o con ungrupo control (p < 0,05). Estos datos secorrelacionan con hallazgos in vivo quemuestran una inhibición del crecimiento deadenocarcinoma prostático en el modelo derata Dunning Copenhagen significativamentemayor cuando se combinan13.

En estudios clínicos fase I-II, se ha encon-trado un 50% de respuesta parcial y completaen 18 pacientes con enfermedad medible y un75% de repuesta en el PSA (descenso mayorde 50%)34. Otros autores como Dimopoulos ycols.35 han confirmado estos resultados trastratar a 56 pacientes con este régimen (fosfa-to de estramustina oral 140 mg tres veces aldía y etopósido oral 50 mg/m2/día durante21 días, descansando 7 días y repitiendo elciclo), con duración de la respuesta media de9 meses y supervivencia de 13 meses.

Sánchez Chapado y cols. (encuesta) nosaportan su experiencia en 14 pacientes con laasociación utilizada por Pienta y cols.13 (estra-mustina 10 mgr/kg/día y etopósido 50mgr/m2 durante 3 semanas cada 4 semanas).Obtienen un descenso mayor o igual de 50%del PSA y disminución de los síntomas en el21,4 y 35,7 % de los pacientes, respectivamen-te, con una duración de la respuesta inferior a9 meses.

72

Fosfato de estramustina y vinblastina

Este régimen produce actividad consistentefrente al CPHR en 3 ensayos clínicos publica-dos, con respuestas objetivas de un31%19,36,37.

Seidman y cols.37 aportan su experiencia de25 ptes con CPHR tratados con 4mg/m2 devinblastina IV semanal y con 10 mg/kg deestramustina oral durante 6 semanas enciclos repetidos con descanso de 2 semanas,reportando un descenso del PSA > del 50%en el 54% y más del 60% de los pacientesmejoran del dolor, con duración de la res-puesta de 7 meses, sin mejoría de la supervi-vencia.

Un reciente estudio38 que randomiza 201pacientes para recibir la combinación de 600mg/m2 de estramustina oral más 4 mg/m2 devinblastina IV una vez a la semana durante 6semanas versus vinblastina sola, demuestrauna tendencia hacia una mejoría de la super-vivencia (11,9 vs 9,2 meses, p = 0,08), unapequeña, pero estadísticamente significativa,mejoría en el tiempo hasta la progresión (3,7vs 2,2 m, p < 0,001) así como de la propor-ción de pacientes con descenso mayor del50% del PSA (25,2% vs 3,2%, p < 0,0001) conla combinación. Además la toxicidad medularera menor con la combinación.

Fosfato de estramustina y vinorelbina

Probablemente inhiben sinérgicamente lafunción de las proteínas asociadas a losmicrotúbulos uniéndose a las mismas y asíinhibiendo la unión de los microtúbulos,inter firiendo con la red citoesqueléticacelular19,37.

En nuestro país, el grupo de Gelabert ycols.39 en una serie de 25 pacientes tratadoscon 600 mg/m2/día oral de fosfato de estra-mustina los días 1-42 y vinorelbina 25

mg/m2 los días 1,8,22 y 29 repetido cada 56días, no consiguen repuestas objetivas enpacientes con enfermedad medible con estacombinación, reportando un descenso delPSA mayor al 65% y una mejoría del estadogeneral en el 37% y en el 50% de los pacien-tes, respectivamente, con una duraciónmedia de la respuesta de 11 meses y supervi-vencia media de 10,5 meses.

Asuero y cols. (encuesta) en una serie muycorta de 7 pacientes tratados con 25 mg/m2

de vinorelbina los días 1 y 8 y fosfato deestramustina 140 mg/8h durante 14 días,describen descenso mayor o igual del 50%del PSA en el 100% de los pacientes, desapa-rición de los síntomas en el 75% y respuestaobjetiva en partes blandas en el 50% de loscaso con una duración media de la respuestaentre 6,5 y 9,5 meses y supervivencia mediade 9,5 meses.

Fosfato de estramustina y paclitaxel

Aunque el paclitaxel es inactivo aislado enestudios fase II40, estudios preclínicos a dosisde 0,5-1 nmol/L de paclitaxel combinado confosfato de estramustina demuestran citotoxi-cidad sinérgica en líneas celulares humanasde CPHR DU-14528.

Un estudio fase II41 de 34 ptes con CPHRcon paclitaxel a dosis de 120 mg/m2 duranteuna infusión continua de 96 horas cada 21días, y 600 mg/m2/día oral de fosfato deestramustina (FE) continuo, reporta respues-ta objetiva en 4/9 (44%) pacientes con enfer-medad medible (1 completa, 3 parcial) y des-censo de PSA mayor o igual a 50% en 17/32(53%), con una duración media de la respues-ta de 22,5 semanas y supervivencia media de17 meses con un seguimiento medio de 12meses (9-34). La toxicidad no fue excesiva(30%), consistiendo principalmente en nause-as, retención de líquidos y fatiga.

73

Este régimen es recomendado como trata-miento estándar para los pacientes con CPHRpor el National Comprehesive CancerNetwork, una organización de centros oncoló-gicos que promueve el manejo más adecuadode los pacientes con cáncer42.

Fosfato de estramustina y docetaxel

En cultivos tisulares, el docetaxel muestrasinergismo con la estramustina27. En estu-dios fase I33 combinándolo con fosfato deestramustina, el PSA disminuyó en más del50% en 82% de los pacientes y 17% tienenrespuesta parcial de su enfermedad medible.

Dos estudios fase II43,44 han confirmado laactividad de este régimen. El CALGB ( Cancerand Leukemia Group B)43, con el régimen de10 mg/kg/día de estramustina los días 1 al 5y 70 mg/m2 de docetaxel IV el día 2 cada 21días administrado a 46 pacientes, encuentranun descenso mayor del 50% del PSA en el 69%y una respuesta objetiva del 23%. La neutro-penia ocurre en el 77% de los pacientes, sibien raramente es clínicamente significactiva.

Fosfato de estramustina, etopósido yvinorelbina

Colleoni y cols.45 reportan en una serie de25 pacientes tratados con 400 mg/m2 deestramustina oral los días 1-42, etoposido 50mg/m2 oral los días 1-14 y 28-42 y vinorelbi-na 20 mg/m2 los días 1,8,28 y 35, repitiendolos ciclos cada 8 semanas, una respuestaparcial del 32% y una respuesta biológica del56%, con duración corta de la respuesta (3meses) y supervivencia media de 11 meses.

Fosfato de estramustina, etopósido ypaclitaxel

La estramustina aumenta la actividad inhi-bidora del etopósido a nivel de la matriz

nuclear y del paclitaxel a nivel de los micro-túbulos, aumentando así la citotoxicidad deestas drogas13, 28.

Investigaciones preclínicas34 demuestranque a nivel de la matriz nuclear, el fosfato deestramustina como agente único no inhibe lasíntesis de DNA pero aumenta la habilidad deletopósido en la inhibición de esta síntesis. Laadición de paclitaxel no aumenta esta inhibi-ción. A nivel de los microtúbulos, las drogaspor separado no afectan el ciclo celular, sinembargo la combinación de fosfato de estra-mustina y paclitaxel acumula células en fase Sy G2 + M del ciclo celular. La adición del eto-pósido no afecta a la distribución del ciclocelular. La citotoxicidad in vitro (células PC-3 yDunning) e in vivo (ratas) de la asociación delas tres drogas es superior a la obtenida deforma aislada o combinando dos de ellas34.

En las investigaciones clínicas destaca elensayo fase II de la Universidad de Michigan46

con la combinación de estramustina oral adosis de 280 mg 3 veces al día durante 14días, etopósido 50 mg/m2 /día durante 14días y paclitaxel 135 mg/m2 durante 1 hora eldía 2, repitiendo el régimen cada 21 días porun máximo de 6 ciclos. Un análisis preliminarmuestra que 24 de 38 pacientes (63%) des-cienden el PSA más del 50%, siendo un régi-men bien tolerado , sólo 7 pacientes presentanneutropenia grado 3-4. Futuros análisis delestudio están en marcha. El mismo grupo hainiciado otro ensayo clínico con paclitaxel,estramustina, carboplatino y etopósido, por loque se espera que en los próximos años, sepueda determinar la más efectiva dosis y com-binación del paclitaxel en estos pacientes.

Fosfato de estramustina, paclitaxel ycarboplatino

Kelly y cols.47 reportan en forma de abs-tract los resultados con esta combinación,

74

obteniendo una respuesta del PSA y de enfer-medad medible en el 73 % y 64% de lospacientes respectivamente.

Otras combinaciones

Regímenes con ketokonazol

Estudios preclínicos sugieren un efectosinérgico con la combinación del ketokonazolcon citostáticos48. Un ensayo fase II que com-bina ketokonazol con la administraciónsemanal de doxorrubicina reporta respuestabioquímica en el 40% de los pacientes perocon una significativa toxicidad49.

El grupo del M.D. Anderson50 ha conducidorecientemente un estudio con la combinaciónde 4 drogas alternado ketokonazol/doxorru-bicina y estramustina/vinblastina, siendoeste régimen menos tóxico que si las drogasse dan semana tras semana. Este régimenproduce una reducción mayor del 80% delPSA en un 52% de los pacientes (24/46) y12/16 pacientes (75%) con enfermedad medi-ble presentan respuesta objetiva, además deuna mejoría sintomática en el 76% de ellos.La supervivencia media de todos los pacien-tes es de 19 meses y en los respondedoresexcede los 2 años. Otros estudios randomiza-dos multicéntricos deberán confirmar estosbuenos resultados, por lo que ha sido inicia-do por el M.D. Anderson y su ComunidadOncológica afiliada un ensayo multicéntricofase II con este régimen alternante versus lacombinación paclitaxel, etopósido y estra-mustina51.

Regímenes con doxorrubicina

Estudios fase II52 muestran moderada acti-vidad de la doxorrubicina a dosis de 35mg/m2 semanal durante 4 meses en combi-nación con un análogo de LHRH mensual en

el CPHR, logrando respuestas parciales en el28% de los pacientes y descenso mayor del50% del PSA en el 30%, con una superviven-cia media de los respondedores de 10 meses.No obstante, más del 50% mejoran su estadogeneral y el 29% experimentan marcadareducción del dolor aunque no tengan res-puesta objetiva.

Su combinación con fosfato de estramusti-na (600 mg/día oral y doxorrubicina 20mg/m2 IV semanal) consigue un descensomayor del 50% del PSA en el 58% de lospacientes y respuesta parcial en pacientescon enfermedad medible en el 45%, pero deduración muy corta ( 3-4 meses) y supervi-vencia media de 12 meses, con toxicidadsevera en el 20% de los casos53. Se descono-cen los mecanismos por los que el fosfato deestramustina es capaz de mejorar los resulta-dos de la doxorrubicina en monoterapia.

La adición de ciclofosfamida a la doxorrubi-cina54 mejora discretamente los resultados demonoterapia con respuesta objetiva del 33%,descenso del PSA mayor del 50% en 46% y eltiempo de supervivencia en los que desciendeel PSA es de 23 meses, si bien es mayor lamielotoxicidad.

La combinación con otros quimioterápicoscomo la mitomicina C y 5-fluoracilo55, o elcisplatino56 no mejora los resultados y síaumenta los efectos adversos.

QUIMIOTERAPIA CON POCAEFECTIVIDAD

Análogos del folato

Tanto el metotrexate como el trimetrexatetienen escasa actividad en el CPHR con nulao mínima respuesta objetiva parcial (17%) ysin beneficio en la supervivencia57, aunque la

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mitad de los pacientes mejoran su calidad devida en términos de estado general, dolor yconsumo analgésico58.

Anecdóticamente, Nogueira y cols (encues-ta) tratan 1 paciente con 50 mgr de metotre-xate vía submucosa rectal semanal, sin obte-ner respuesta bioquímica pero con disminu-ción de su sintomatología durante 4 meses.

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida consigue un porcentajebajo de respuestas objetivas parciales (20%),aunque el 60% de los pacientes tiene mejoríasubjetiva de sus síntomas59.

Su combinación con metotrexate y 5 fluora-cilo60 o con metotrexate y doxorrubicina61 nomejora los resultados y aumenta la toxicidad.Las respuestas objetivas tampoco mejorancon la adición de etopósido oral, pero se haconseguido con esta combinación una mejo-ría del dolor en el 71% de los casos y descen-so del PSA mayor del 50% en el 35%, conbuena tolerancia62.

Un estudio fase II con la combinación deciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) y fosfato deestramustina oral (10 mg/kg/ día) durante14 días cada 28 días, obtiene una respuestadel PSA en 14/32 pacientes (43%) de 30semanas de duración media, con 2 respues-tas objetivas y la mayoría de los pacientesmejoran su dolor63.

Ifosfamida

Varios estudios fase II muestran que la ifos-famida es un agente sustancialmente tóxico yno efectivo en estos pacientes64,65.

5-fluorouracilo

Se ha reportado un descenso mayor del50% del PSA en el 33% y disminución del

dolor en el 70% de los pacientes tratados con5-fluoracilo, con supervivencia media de 8meses y toxicidad medular no desdeñable66.La adición de otros fármacos como el ácidofolínico66, el leucovorin67 o el interferon alfa2-a68 no mejora las respuestas objetivas yaumenta significativamente la toxicidad. Elporcentaje de respuestas objetivas parecemejorar con el régimen de combinación del 5fluoracilo, la epirubicina y el cisplatino (43%),pero la duración de la respuesta es corta y lasupervivencia media de 8 meses69.

Derivados del platino

El cisplatino ha mostrado un modesto efec-to en el cáncer de próstata avanzado, conuna respuesta parcial del 43% y duraciónmedia de la misma de 5.8 meses con suadministración semanal70 y ninguna res-puesta objetiva en otro estudio con dosisúnica de cisplatino cada tres semanas71. Lacombinación del cisplatino con otros quimio-terápicos como el mitoxantrone72, epirubi-cina73 o etopósido74 no ha mejorado los re-sultados del agente aislado.

En nuestro país confirman estos datos losresultados de 9 pacientes tratados por No-gueira y cols. (encuesta) con 100 mg/m2/IVcada 21 días de cisplatino, no encontrandorespuesta bioquímica ni objetiva en ningúnpaciente y disminución de los síntomas en el56% de los casos de 8 meses de duraciónmedia.

En un estudio del Eastern CooperativeOncology Group usando dosis estándar decarboplatino, no se observó actividad impor-tante en el CPHR75. Algún mejor resultadoobtienen el National Institute for CancerResearch de Génova76 y el Swiss Group forClinical Cancer Research con 17% de res-puesta parcial y 50% de enfermedad estable

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y mejoría subjetiva77. Su combinación juntocon epirubicina y etopósido (etopósido 70mgr/m2 días 4,5 y 6, epirubicina 30 mg/m2

días 1 y 7 y carboplatino 150 mg/m2 días 2 y8 en ciclos cada 3-4 semanas) consigue res-puestas parciales en el 25% de los pacientesy alivio del dolor en el 44% en una serie muycorta de pacientes pero con frecuente toxici-dad medular78.

Recientes estudios in vitro demuestran quela adición de la vitamina 1,25 (OH)2 D3 o suanálogo sintético Ro 25-6760 pueden aumen-tar los efectos del platino en la inhibición delcrecimiento de las células de CPHR DU-14579. Aunque las drogas por separado tení-an actividad antiproliferativa, ésta era mayorcon la combinación de la 1,25 (OH)2 D3 o suanálogo a cualquiera de los platinos (cis ocarboplatino), produciéndose el mayoraumento de la inhibición del crecimientocelular usando pequeñas concentraciones delplatino en combinación con altas concentra-ciones de 1,25 (OH)2 D3, confirmando unaacción sinérgica de los mismos. Los derivadosdel platino ejercen su acción inhibiendo lareplicación del DNA resultando en la muertecelular, siendo las celulas tumorales en faseG0-G1-S, justo previo a la replicación delDNA, las más sensibles a su citotoxicidad80.Se ha reportado la capacidad de la 1,25(OH)2 D3 de ejercer un bloqueo de las célulastumorales en su fase G0-G1-S, lo que sugierela posibilidad de una interacción entre estosdos agentes81-82. Estos hallazgos sugieren unpotencial valor clínico de esta combinaciónen el tratamiento del cáncer de próstataavanzado.

COMENTARIOS

Todos los estudios fase II de agentes anti-microtubulares en combinación, reseñados

con anterioridad, demuestran que juegan unimportante papel como tratamiento quimiote-rápico del CPHR logrando descensos mayoresdel 50% de PSA en el 53-75% de los pacien-tes y respuesta objetiva parcial en enferme-dad medible en una tercera parte o mitad delos casos. Parece que existe una tendencia ala mejoría de la supervivencia (13-19 meses)con estas nuevas combinaciones comparán-dolas con la quimioterapia convencional83,84,pero sólo estudios fase III pueden responderdefinitivamente la cuestión de si alguna com-binación puede mejorar la supervivencia deestos pacientes. En este sentido en 1999 elSouthwest Oncology Group85 ha iniciado unensayo fase III (SWOG 9916) para compararla combinación del régimen estándar de mito-xantrone/prednisona aprobado como trata-miento paliativo por la FDA con la combina-ción estramustina /docetaxel. Este ensayo seha diseñado para detectar una diferencia enla supervivencia de un 33% entre los dos bra-zos con un poder del 80%, para lo que sedeben reclutar 620 pacientes en un períodode 3 años. Secundariamente también seestudiaran diferencias en la calidad de vida,respuesta en enfermedad medible y mejoríadel dolor.

Otros dos ensayos multicéntricos fase III86

promovidos, al igual que el anterior, por el NCI(National Cancer Institute) se están llevando acabo en la actualidad en Estados Unidos paradeterminar la eficacia de otras combinaciones.Uno de ellos (CALGB-9583 [Cancer and AcuteLeukemia Group B]) intenta reclutar 250pacientes para ser tratados con supresiónandrogénica + ketokonazol e hidrocortisona yel otro (AG-3340-009) pretende reclutar 525pacientes para ser tratados con el inhibidorAG3340 de la matriz metaloproteasa + mito-xantrone y prednisona, y aportar datos sobrerespuesta y supervivencia86.

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A pesar de este optimismo por la actividadde los agentes antimicrotubulares frente alCPHR, la progresión ocurre finalmente, pre-sumiblemente por el desarrollo de célulastumorales drogo-resistentes. Así Hudes ycols41 encuentran resistencia al tratamientocon paclitaxel más fosfato de estramustina enuna media de 22 semanas. En líneas celula-res han sido descritos dos mecanismos bási-cos de resistencia a los agentes antimicrotu-bulares87, aunque la existencia de otros nopuede descartarse: uno de ellos es la sobre-expresión de la proteína asociada a la resis-tencia multidroga (MRP) y el otro sería secun-dario a alteraciones en las proteínas de losmicrotúbulos87, como mutaciones de lastubulinas que conllevarían una reducción desu unión con las drogas o cambios dinámicosde los microtúbulos celulares41. Para deter-minar la relevancia clínica del primer meca-nismo, Schummer y cols.88 estudian median-te RT -PCR la expresión del gen MRP enmuestras de tejido prostático normal, de cán-cer de próstata organoconfinado y de CPHR,encontrando que es un 30% más alta entumores organoconfinados que en tumoresanaplásicos hormonorresitentes, no existien-do diferencia en la expresión entre el tejidonormal y el canceroso. Un estadío alto deltumor se correlacionó con un aumento de laexpresión, mientras que los tumores G3 tení-an una expresión de MRP 30% más baja queen los G2. Estas pequeñas alteraciones indi-can que la expresión del gen MRP no pareceestar involucrada en la quimiorresistencia delcáncer de próstata.

En cuanto al segundo mecanismo,Ranganathan y cols.87 han demostrado invitro que el isotipo beta III de la beta-tubuli-na está incrementado 4 veces más en lascélulas prostáticas resistentes al fosfato deestramustina que en las sensibles al mismo.

Estas células tienen a su vez resistencia cru-zada al paclitaxel87. Estos resultados indicanque la sobreexpresión de isotipos específicosde la beta-tubulina puede jugar un papel enla defensa celular frente al fosfato de estra-mustina y otros agentes antimicrotubulares ysugiere que el nivel del isotipo beta III-tubuli-na en las células prostáticas cancerosaspuede ser un importante determinante de larespuesta a los agentes antimicrotubulares.

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82

INMUNOTERAPIA EN CPHR

La utilidad de las citokinas y otros agentesinmunoterápicos ha sido demostrada envarios tipos de cánceres humanos1,2. Las cito-kinas ejercen sus efectos frente las célulastumorales de forma directa, vía acción antimi-tótica y citotóxica, e indirectamente, aumen-tando la inmunogenicidad del tejido neoplásicoy activando la repuesta inmune tanto la media-da por el complejo mayor de histocompatibili-dad (MHC) como la no mediada por éste3.

En el cáncer de próstata destacan los tra-bajos in vitro de Sokoloff y cols.4 en los quese investiga qué propiedades intrínsecas delas células prostáticas, asociadas al desarro-llo y progresión del tumor, pueden ser direc-tamente alteradas con citokinas. Los autoresencuentran que en las células hormonode-pendientes LNCaP tratadas con el factor denecrosis tumoral alfa (TNF alfa) se reduce laexpresión de PSA mRNA 15 veces y la de ARmRNA 5 veces, no reduciéndose ésta y sí 5veces la expresión del PSA mRNA si se tratancon interleukina-2 (IL-2). La expresión delreceptor del factor de crecimiento epidérmicomRNA y del factor de crecimiento fibroblásti-co desciende en las células hormonoindepen-dientes PC-3 y DU-145 con TNF alfa e inter-feron alfa (IFN alfa), y sólo la del primero enlas LNCaP. La expresión de c-myc mRNA sereduce en las células tratadas con TNF alfa e

interferon gamma (IFN gamma). Todas, salvolas células tratadas con IL-2, tienen aumen-tada la expresión de los antígenos de histo-compatibilidad HLA clase I, con el máximoefecto visto en las células LNCaP tratadascon TNF alfa (aumento de 3 veces). La expre-sión aumentada de HLA clase II sólo eraobservada en las células tratadas con IFNgamma.

Estos interesantes datos llevan a la conclu-sión de que el tratamiento con citokinaspuede alterar varias propiedades del cáncerde próstata que están asociadas con la inva-sión tumoral y el fenotipo metastásico, sugi-riendo que la inmunoterapia puede tener unpapel terapéutico potencial en el tratamientodel CPHR a través de mecanismos antitumo-rales directos e indirectos.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

Varios estudios tanto in vitro, en líneascelulares tumorales de cáncer prostáticohumano, como in vivo, en modelos tumoralesanimales experimentales, han demostradoque las citokinas pueden inhibir el crecimien-to del cáncer de próstata.

Ensayos in vitro

La proliferación de la línea celular hormo-nodependiente LNCaP es inhibida por el fac-tor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) y no

83

INMUNOTERAPIA Y TERAPIA GENICA EN CANCERDE PRÓSTATA HORMONORRESISTENTE

María Jesús Gil Sanz, pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, Miguel Ángel Trívez Boned

por el interferon gamma (INF-gamma), mien-tras que el crecimiento de las líneas celularesandrógenoindependientes JCA-1 y PC-3 esinhibido por el INF-gamma y no por el TNF-alfa5, mostrando diferencias en la sensibilidada las citokinas entre estas líneas celulares.

Se ha determinado que las líneas celulareshormonodependientes LNCaP y las hormo-noindependientes DU-145 y PC-3 expresan elreceptor para la linfokina IL-66. La presenciade estos receptores ha sido utilizada parademostrar el efecto citotóxico de la toxinacompuesta por IL-6 y exotoxina pseudomóni-ca6. También se ha demostrado que las líne-as celulares cancerosas prostáticas expresanreceptores para la linfokina IL-13 y las líneascelulares DU-145 y PC-3 son inhibidas poruna proteína compuesta de IL-13 y unaforma mutada de exotoxina pseudomónica7.Estos datos sugieren que la combinacióntoxina-citokina puede tener un papel en eltratamiento del cáncer de próstata hormo-noindependiente.

Ensayos in vivo en modelos animales

El INF-gamma y el TNF-alfa no inhiben elcrecimiento del adenocarcinoma prostáticoen ratas Dunning pero sí lo hace la combina-ción de ámbos8, lo que puede explicarse por-que el TNF-alfa causa apoptosis por fragmen-tación del DNA y causa necrosis hemorrági-ca en el tumor, un efecto que puede seraumentado por el INF-gamma, que tambiéncausa apoptosis. El efecto entitumoral de lacombinación también es efectivo en la sublí-nea tumoral Dunning agresiva como la Mat-Ly-Lu andrógenoindependiente, pero nocausa una completa regresión8.

ENSAYOS CLÍNICOS EN CPHR

Los ensayos clínicos en pacientes conCPHR todavía son limitados siendo el uso del

interferon alfa, interferon beta o la cumarinalos más aplicados hasta la fecha. Los últimosavances con inmunoterapia en el CPHR vie-nen de la mano de las vacunas con agentesinmunoterápicos.

Terapia con Interferon alfa

Destacamos 3 trabajos publicados:

– IFN- alfa 2 (5-10 mill. U/m2 administradostres veces a la semana) en 9 pacientes: 1paciente tuvo reducción del dolor pero elestudio se suspendió por alta toxicidad9.

– IFN-alfa (10 mill. U/m2 IM tres veces porsemana) en 40 pacientes con CPHR: toxici-dad alta siendo preciso reducir dosis almenos del 50% en casi todos los pacientes.No se obtuvo ninguna respuesta ósea, sólo2 respuestas parciales en enfermedad gan-glionar (5% respuesta global), concluyendoque el IFN alfa a las dosis y régimen estu-diados no puede recomendarse en CPHR10.

– Combinación de IFN-alfa con ácido 13-cis-retinoico en 30 pacientes con cáncer depróstata recurrente tras cirugía o radiotera-pia: se observó descenso transitorio de PSAe incremento de los niveles plasmáticos deTGF-beta 1 en 26% de los pacientes11.

Terapia con Interferon beta

A dosis de 6 mill. U tres veces por semanadurante 12 semanas, no se observan res-puestas en 16 pacientes con CPHR12.

Terapia con Cumarina

La cumarina (1,2-benzopirona) posee activi-dad inmunomoduladora y efectos antitumora-les directos. Actúa como inmunomoduladorpor mecanismo no claro, in vitro estimula laproducción de interleukina por las célulasmononucleares de la sangre periférica. En

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pacientes con CPHR ha mostrado baja eficaciacon sólo 8% de respuestas parciales13, que nomejora en combinación con la cimetidina14.

Aunque los resultados no son muy alenta-dores, estos primeros ensayos clínicos inmu-noterápicos en CPHR muestran que estaenfermedad puede responder a terapiasinmunológicas, siendo preciso ampliar lasinvestigaciones en esta área.

Vacunas con agentes inmunoterápicos

Micobacterias:

La BCG, estimulador de la inmunidadmediada por células, es el único agenteinmunoterápico que ha mostrado un aumen-to significativo de la supervivencia en unensayo randomizado controlado en pacientescon cáncer de próstata avanzado: una soladosis de BCG dada en adición a la convencio-nal hormonoterapia resultó en un beneficiomedio de la supervivencia de 10 semanas,comparado con los que recibieron sólo hor-monoterapia15. Sin embargo, estos protocolosrequieren repetidas dosis de BCG con susconsiguientes efectos adversos. Para dismi-nuir éstos se ha ensayado con otra micobac-teria, Mycobacterium vaccae, reportándoseque su administración en forma de vacunaintradérmica en 10 pacientes con CPHR noproduce efectos adversos, pero sólo 2 pacien-tes tienen descenso de PSA, precisando deinvestigaciones futuras con estos agentes16.

Células dendríticas:

Los avances más recientes en vacunas can-cerosas incluyen el uso de las células autólo-gas presentadoras de antígenos (APC), lascuales presentan los antígenos cancerosos alas células T del paciente17. La razón del usode estas células especializadas es debido aque proporcionan todos los factores necesa-

rios para la iniciación de la respuestainmune17,18. Las células dendríticas son con-sideradas las APC más potentes del sistemainmune18.

Los estudios en cáncer de próstata todavíason preliminares, destacando las aportacio-nes de Salgaller, Tjoa, Murphy y cols.19,20.Salgaller y cols.19 demuestran, en un ensayofase I, que las infusiones de células dendríti-cas con 2 péptidos PSMA (antígeno de mem-brana prostato-específico) HLA-A2 específi-cos (PSM-P1 y -P2) eran bien toleradas en 51pacientes con CPHR, observando que en 7pacientes que consiguen respuesta parcial seproduce una respuesta celular inmune favo-rable y un significativo descenso de los nive-les de PSA. Estos hallazgos se confirman enun ensayo fase II20 en el que tratan a 33pacientes con CPHR utilizando igualmentecélulas dendríticas autólogas con péptidosHLA-A0201-PSMA, con respuesta en 8pacientes (2 completa), con una duraciónentre 196 y 225 días. Concluyen los autorescon que las vacunas cancerosas basadas enlas CD pueden proporcionar una terapiaalternativa en el CPHR.

TERAPIA GÉNICA EN CPHR

El objetivo de la terapia génica en el cánceres introducir un material genético nuevo enuna célula maligna con el fin de restablecerla función celular normal o, más frecuente-mente, de producir la muerte de la célulatumoral.

Este objetivo puede lograrse mediantevarios mecanismos:

Sustitución génica

Busca reemplazar el material genético delos genes supresores tumorales inhabilitadoso inhibir el procesamiento de los oncogenes

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expresados de forma aberrante. Los cambiosgenéticos que han sido observados en el cán-cer de próstata, como la sobreexpresión delas oncoproteínas antiapoptoicas bcl-2, H-rasy c-myc, y las mutaciones de p53 y p21, sonpues el objeto de estudio de los tratamientosgénicos.

En este sentido son interesantes las aporta-ciones de Steiner y cols.21 que observan quela infección de células prostáticas DU154 conun vector retroviral antic-myc ( MMTV anti-sentido c-myc) no altera la proliferación celu-lar in vitro, mientras que una simple inyec-ción del mismo in vivo dentro de tumoresDU145 en ratones produce una reduccióndel tamaño del tumor del 94,5%, comparadocon controles no tratados, en 70 días.Histopatológicamente se demuestra queaumenta la diferenciación y la apoptosis ydisminuye la invasión. Su efecto antitumoralparece mediado por supresión del c-myc, locual va asociado a un descenso de la proteínabcl-2. Consecuentemente este retroviruspuede ser útil como terapia génica frente acáncer de próstata hormonorrefractario.

Por su parte Dorai y cols.22 sintetizaron unagente terapeútico anti gen bcl-2 y testaronsu efectividad frente al mRNA bcl-2 in vitro ein vivo. El agente terapéutico era capaz dedegradar rápidamente el mRNA bcl-2 in vitro.Cuando se transfiere directamente a cultivosde células prostáticas (LNCaP), se reduce sig-nificativamente el mRNA bcl-2 dentro de las18 horas del tratamiento. Esta actividad essuficiente para inducir la apoptosis envariantes de LNCaP con baja expresión debcl-2, pero no en las líneas con alta expre-sión de la misma. En este caso suelen res-ponder a un segundo agente apoptoico aso-ciado. Este estudio demuestra la potencialutilidad de un agente anti bcl-2 para reduciro eliminar la expresión bcl-2 de las células

cancerosas hormonorresistentes, conllevandola muerte de las células cancerosas prostáti-cas con baja expresión de bcl-2. En algunoscasos que no es capaz de matar las células(aquellas con alta expresión de bcl-2), puedesin embargo hacer sinergia terapéutica conotros agentes que inducen la apoptosis.

Inmunoterapia – vacunas génicas

El objetivo es inducir la respuesta inmuneespecífica del tumor. La mayor experienciahasta ahora ha sido la modificación genéticaex vivo o in vivo de células de pacientes concáncer de próstata usando genes de citocinas(interleucina-2, factor alfa de necrosis tumo-ral, factor estimulante de las colonias de gra-nulocitos-monocitos, interferon gamma)introducidos mediante un vector retrovíricoen las células tumorales para sensibilizar elsistema inmune del huésped frente a antíge-nos tumorales específicos. Este proceso tieneel efecto de aumentar la inmunogenicidad delas células tumorales, actuando así comovacunas tumorales.

La transferencia del gen IL-2 y del gen GM-CSF en líneas celulares andrógeno indepen-dientes han sido eficaces para suprimir elcrecimiento tumoral e inducir la memoriainmune en tumores implantados subcutáne-amente en ratas Dunning, aunque eranmenos efectivos para el tratamiento de tumo-res implantados ortotópicamente en la prós-tata23.

Genes suicidas

Se trata de transferir un gen suicida alinterior de la célula tumoral, destruyendoselectivamente las células cancerosas.

Genes suicidas como la fosforilasa nucleó-sido purina (PNP) se han estudiado experi-mentalmente en cultivos de células cancero-

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sas prostáticas que tienen mutada la p53,consiguiendo la muerte de las mismas24.Ensayos clínicos recientes con el sistema delgen suicida de la timidina cinasa del herpessimple muestran resultados alentadores. Laadministración intratumoral de este gen sui-cida en 18 pacientes se tradujo en un índicede respuesta del 20-25%25.

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88

INTRODUCCIÓN

Desde un punto de vista general todametástasis (gr: meta, más allá; y stasis,

detención) supone la difusión de célulastumorales malignas desde su lugar de origenhasta otro sin conexión anatómica directa,donde acaban implantándose1. Este hecho noes sino el resultado de una serie de etapas2:invasión local del tumor primario con infiltra-ción e intravasación vascular o endocavitaria,diseminación sistémica intravascular o intra-cavitaria, detención intracapilar en el órganodiana, interacción con el endotelio a esenivel, extravasación celular, infiltración delparénquima del órgano colonizado, estimula-ción del estroma fibroblástico local, neoangio-génesis y proliferación hasta el crecimientoneoplásico en el órgano metastatizado.

En el caso concreto de las metástasis óseassuponen junto con el hígado el segundo órga-no de la economía en la incidencia de metás-tasis, sólo superados por el pulmón. Lostumores sólidos que más frecuentementemetastatizan en la médula ósea son los carci-nomas de pulmón, mama y próstata, el neuo-blastoma y el melanoma. Mediante técnicasde inmunohistoquimia y biología molecular(RT-PCR, reverse transcriptase polymerase

chain reaction) se ha constatado que la inci-dencia de micrometátasis en la médula óseade pacientes con tumores sólidos es mucho

mayor de la esperada, lo que podría inferir enel pronóstico clínico del paciente y en el dise-ño de su tratamiento1.

Los síntomas más habituales ante la exis-tencia de metástasis óseas son: edema, dolor,fracturas patológicas, compresión nerviosa,atrofia muscular, náuseas y/o estupor (porhipercalcemia).

Desde el punto de vista hematológico puedepresentarse: síndrome leucoeritroblástico(anemia mieloptísica y existencia de célulasmieloides y eritroblásticas inmaduras en san-gre periférica); reacciones leucemoides o leu-copenias; mielofibrosis y mieloesclerosis conaparición de hematíes en lágrima, anisocito-sis y poiquilocitosis, y hematopoyesis extra-medular; y finalmente, presencia de célulasneoplásicas en extensiones de sangre perifé-rica (carcinocitemia) si bien esta circunstan-cia es excepcional1.

En lo que al cáncer de próstata se refierecuando se produce su diseminación metastá-sica, ésta ocurre en el 80% de los casos anivel óseo, no en vano el 85% de los varonesque fallecen por cáncer de próstata poseenmetástasis óseas. El método principal para eldiagnóstico de estas metástasis óseas es lagammagrafía ósea, habiéndose utilizado tam-bién para su diagnóstico la resonancia nucle-ar magnética; sin embargo, mediante técni-cas actuales de biología molecular (determi-

89

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN EL CÁNCER DEPRÓSTATA HORMONORRESISTENTE

Ángel Borque Fernando, Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz,Carlos Allepuz Losa

nación de mRNA del PSA por RT-PCR) enmuestras de médula ósea de pacientes afec-tos de cáncer de próstata sin evidencia clíni-ca de metástasis ósea, se ha demostrado quecasi el 50% de ellos tienen micrometástasismedulares3.

Las hipótesis que podrían explicar estaórgano-especificidad del cáncer de próstatapor el esqueleto óseo siguen dos vertientes,no contradictorias sino complementarias:

– por un lado las teorías hemodinámicas

(mecanicistas) que abogarían por la disemi-nación de las células neoplásicas prostáti-cas a través de los plexos vertebrales,comunicados con la vascularización pelvia-na y costal, cuando aumenta la presiónintra-abdominal4-6, habiéndose demostradoempíricamente la implantación vertebral dela línea celular de cáncer de próstatahumano PC-3 inoculada intravenosamenteante oclusión de la vena cava inferior7.

– y por otro lado las teorías basadas en el

organotropismo del cáncer de próstata porel tejido óseo, en este sentido se conoce quelas células de cáncer de próstata capacesde metastatizar en el hueso utilizan molé-culas de adhesión celular con receptoresespecíficos en el endotelio sinusoidal de lamédula ósea1, así como que dichas célulasposeen receptores específicos para factoresde crecimiento producidos por el estromade la médula ósea8. En esta misma línea seha aislado en el medio condicionado por lalínea celular PC-3 una proteína conocidacomo factor osteoblástico de la próstata quetiene efectos mitógenos sobre osteoblastos yfibroblastos incrementando su actividadfosfatasa alcalina y su producción de colá-geno, así como otros factores moduladoresdel estroma conectivo y de la médula ósea(IGF-I, IGF-II, bFGF y TGF-β). Y por otrolado, a partir del medio condicionado por

fibroblastos prostáticos y de la médula ósease han aislado factores mitógenos de algu-nas líneas de cáncer de próstata humano.

Hasta ahora nos hemos ido introduciendoprogresivamente en la génesis de la metásta-sis ósea en el cáncer de próstata y a falta deresultados concluyentes de líneas de investi-gación en desarrollo y de su posible aplica-ción clínica con el propósito de disminuir elriesgo metastásico del cáncer de próstata,como puedan ser el uso de la uteroglobulinahumana del tejido prostático en el control delinicio de la actividad invasora del cáncer depróstata9 o el bloqueo sistémico del receptorvascular, selectina-E, del oligosacárido desuperficie celular sialil-LewisX expresadomayoritariamente por los tumores de prósta-ta hormono-resistentes y que facilitaría suadhesión al endotelio vascular y con ello sucapacidad metastásica; lo cierto es que larealidad clínica de los pacientes con cáncerde próstata evolucionado es la aparición demetástasis óseas cuya clínica fundamental esel dolor óseo que generan por lo que vamos adesarrollar a continuación la visión actualque hoy día existe en el tratamiento secuen-cial del dolor óseo generado por esta neopla-sia metastatizada.

CONTROL DEL DOLOR ÓSEO ENEL CÁNCER DE PRÓSTATAMETASTATIZADO

La aparición del dolor óseo en el cáncer depróstata metastatizado es una vivencia particu-larmente invalidante para el paciente que lopadece ya no sólo por las limitaciones funcio-nales que genera sino también por la percep-ción que sufre el paciente, habitualmenteconocedor de su enfermedad tras largo tiempode evolución, incluso años, quien vive estasituación como recuerdo permanente de la ine-quívoca progresión de su neoplasia maligna.

90

Consideramos pues, en consonancia conotros grupos con experiencia en este campocomo se expresó en una de las MesasRedondas Oficiales del LXII CongresoNacional de Urología de Cádiz en 199810, queen este contexto debe ser el urólogo, faculta-tivo con el que el paciente se ha encontradoidentificado durante toda la evolución de sucáncer prostático, quien inicie o cuandomenos coordine el tratamiento del dolor eneste estadio avanzado del tumor.

Los huesos de más frecuente afectaciónmetastásica en el cáncer de próstata son, enorden de frecuencia: columna lumbar y dor-sal, pelvis y fémures, calota, costillas, colum-na cervical y húmeros.

Un primer paso consiste en la cuantifica-ción del dolor y de la limitación funcional que

produce en el paciente tanto para sentar laindicación del tratamiento, como para contro-lar su eficacia. En este sentido disponemosde diferentes escalas:

– Escala Visual Analógica (E.V.A.) del Dolor: 0(no hay dolor) a 10 (máximo dolor).

– Escalas de Actividad Física: (Tablas I y II).

Desde un punto de vista más concreto y enlo que al tratamiento se refiere, dos aspectosbien diferenciados deben tenerse en cuenta:

a) Tratamiento Específico delCáncer de Próstata

En este sentido podemos encontrarnos dossituaciones: el paciente a quien se le diagnos-tica un cáncer de próstata diseminado condolor óseo por la existencia de metástasis y

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TABLA IEscala de Kamofsky11

Estado de Puntuación DescripciónActividad (%)

Capacidad 100 Ausencia de signos y síntomas relacionados con la enfermedad.normal; no 90 Signos o síntomas menores de enfermedad.requiere 80 Actividad normal con esfuerzo.cuidadosespeciales.

Incapacidad 70 Capaz de cuidarse a sí mismo pero incapaz de realizar trabajo.para trabajar. activo o sus actividades normales.Puede cuidarseen la mayoría 60 Recibe asistencia personal ocasional pero puede efectuar lade sus mayoría de sus actividades.actividades.Precisaasistencia 50 Necesita frecuentemente asistencia médica y ayuda en susvariable. actividades.

Incapaz de 40 Incapacitado, requiere cuidados especiales.cuidarse.Asistencia 30 Gravemente incapacitado. Demanda hospitalización.hospitalaria.Enfermedad en 20 Hospitalizado. Grave. Demanda tratamiento de soporte.progresión 10 Gravedad extrema por progresión rápida de la enfermedad.rápida. 0 Éxitus.

que se encuentra virgen de tratamiento, encuyo caso es obligado el inicio de tratamientohormonal (castración médica o quirúrgica)con una eficacia terapéutica inicial entre un45 y un 85%10; y por otro lado, en el caso quees objeto de este tratado, el paciente con uncáncer de próstata ya conocido y tratado queen su evolución pasa a ser hormonorresisten-te desarrollando metástasis óseas, en estecaso debemos pasar a una terapia de rescateen las diferentes modalidades que hemosvisto en esta misma monografía.

b) Tratamiento Analgésico de laMetástasis Ósea

Desde hace años el tratamiento del doloroncológico sigue el protocolo dictado por laOrganización Mundial de la Salud (O.M.S.)que alcanza eficacia terapéutica en un 85-90% de los pacientes, de modo que sólo un15% requerirían un seguimiento estricto porparte de una Unidad del Dolor10.

En líneas generales se debe instaurar untratamiento precoz , individualizar la dosis,utilizar la vía oral de primera elección, man-tener una pauta analgésica de 24 horas evi-

tando “ventanas analgésicas”, disponer de untratamiento de rescate o complementario,prevenir los efectos secundarios, establecerun seguimiento periódico, y escalar los fár-macos según los 3 escalones del protocolo dela O.M.S. (Figura 1)12:

1er Escalón:

Debe iniciarse ante el dolor óseo leve-moderado. El grupo farmacológico a utilizaren este escalón son los Anti-inflamatorios no

esteroideos (AINE’s) cuyas ventajas son elactuar de modo directo sobre la causa deldolor, así como una menor repercusión sobrela conciencia y el estado general (apetito,motilidad intestinal, etc…). Su principalinconveniente es su gastrolesividad y la exis-tencia de un techo analgésico próximo a sumargen terapéutico, por lo que por encima delas dosis máximas recomendadas no se lograun mayor efecto analgésico y sí un mayorriesgo de yatrogenia.

El dolor debido a las metástasis óseas esun dolor de origen periférico por lo que eneste sentido escogeremos AINE’s de mayoracción periférica frente a los de acción cen-tral, interesa por otro lado que sean AINE’s

92

TABLA IIEscala E.C.O.G. (Eastern Cooperative Oncology Group)

Escala Descripción Correlacióncon Karnofsky

0 Activo totalmente 100-90

1 Limitado para actividades que precisen esfuerzo físico 80-70importante. Capacitado para trabajos livianos

2 Capacitado para su cuidado personal, ambulante. No puede 60-50realizar sus actividades más del 50% de las veces

3 Limitado para cuidarse a sí mismo. En cama o sentado más del 40-3050% de las veces

4 Incapacitado completamente. Confinado a cama o silla 20-10

5 Éxitus 0

con predominio de acción analgésica frente alos de acción antiinflamatoria. Y en lo que serefiere al fármaco de rescate éste debe de serun AINE pero no con la misma acción farma-cológica pues con ello no se conseguiría unmayor efecto analgésico y sí un mayor riesgode efectos secundarios en relación al techoanalgésico anteriormente citado, así puesante el uso de una AINE de acción periféricadebemos utilizar como rescate AINE´s deacción central y como vía de admnistración lade absorción más rápida según el siguienteorden: intravenosa, intramuscular, sublin-gual y oral.

– AINE’s de predominio de acción central:

Paracetamol y Metamizol.

– AINE’s de predominio de acción periférica: elresto.

– AINE’s con mayor acción analgésica:

Metamizol, Ibuprofen-arginina, Ibuprofeno,Ketorolaco, Ketoprofeno y Naproxeno.

– AINE’s con mayor acción antiinflamatoria:

Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam,Naproxeno y Sulindac.

– AINE’s con mayor rapidez de efecto analgé-

sico: Ibuprofen-arginina, Ibuprofeno,Metamizol, Paracetamol, Naproxeno yDiclofenaco.

– AINE’s menos grastroerosivos: Paracetamol,Ibuprofen-arginina, Metamizol, Nimesulida,Ibuprofeno y Meloxicam, y los nuevos inhi-bidores de la COX-2 (Refecoxib y Celecoxib).

Por lo anteriormente expuesto podríamos

concluir que una buena pauta terapéutica en

este escalón sería el uso de Ibuprofen-argini-na o Ibuprofeno al que añadiríamos como

fármaco de rescate el Metamizol (vía parente-

ral o en su defecto vía oral). No obstantequeda a voluntad del médico la opción ópti-ma en cada paciente por lo que a continua-ción expresamos los fármacos y dosis másusadas de AINE’s por vía oral, así como laconveniencia o no de asociar un protectorgástrico según los factores de riesgo delpaciente (Tabla III).

2º Escalón:

Debe iniciarse ante el dolor óseo modera-do-intenso que no cede con AINE’s. En esteescalón utilizaremos los Opiáceos menores.

Existe un primer subescalón en el que elfármaco a utilizar es la Codeína bien sola oasociada a un AINE que suele ser lo máshabitual dado que sus efectos se potencian.La asociación más habitual es Paracetamol-

93

Figura 1. Protocolo analgésico de la O,M.S.

± Coadyuvantes

AINE’s

OPIÁCEOS MAYORES

OPIÁCEOS MENORES

3er Escalón1er Escalón 2º Escalón

TABLA III

Fármaco Dosis habitual Dosis techo

Ibuprofén-arginina 400 mg/6 h 2,4 g/24 h

Metamizol 500 mg/6 h 6 g/24 h

Ketorolaco 10 mg/6 h 90 mg/24 h

Ketoprofeno 50 mg/8 h 200 mg/24 h

Naproxeno 500 mg/8 h 1,5 g/24 h

Nimesulida 100 mg/12 h 200 mg/24 h

Meloxicam 7,5 mg/24 h 15 mg/24 h

Paracetamol 1 g/6 h 4 g/24 h

Codeína a razón de 500 mg-30 mg/6-8 hpudiendo duplicarse las dosis pero sin exce-der de 200 mg de codeína al día, pues en talcaso es oportuno pasar al segundo subesca-lón. El tratamiento con codeína obliga al usode laxantes y dieta rica en fibra así comocorrecta hidratación para prevenir el estreñi-miento.

El segundo subescalón está ocupado por laDihidrocodeína que es dos veces más potenteque la codeína y que debe usarse a dosis cre-cientes (120 mg/día (en 2 dosis) → 180mg/día → 240 mg/día), el Dextropropoxifenocon un potencia intermedia entre los dos ante-riores y que igualmente debe usarse a dosiscrecientes, y el Tramadol que actúa a dosniveles, tanto sobre los receptores opiáceoscomo sobre los noradrenérgicos, por lo queconsigue una gran potencia analgésica mini-mizando la posibilidad de efectos secundarios(estreñimiento, depresión cardio-respiratoria odependencia). Estos tres fármacos tambiénpueden ser administrados conjuntamente conlos AINE’s al potenciarse su acción (Tabla IV).

El fármaco de rescate suele ser el Tramadolal ser el único disponible por vía parenteralcon rapidez de acción.

3er Escalón:

Debe iniciarse ante el dolor óseo muy in-tenso que no cede con Opiáceos menores.En este escalón utilizaremos los Opiáceos

mayores, siendo su principal exponente la

Morfina que con un efecto lineal dosis/res-puesta y sin techo analgésico es el fármacode elección.

Nuestro primer objetivo ha de ser calcularla Dosis de Morfina Diaria (DMD) con la queel paciente se mantiene sin dolor y sin efectossecundarios, una vez establecida dicha DMDse puede indicar una dosis equivalente de unopiáceo con liberación retardada.

Cálculo de la DMD:

1. Administrar Morfina de absorción rápidacada 4 h que se complementará con dosisde rescate libres según la demanda delpaciente.

2. Evaluar el efecto terapéutico a las 72 h dellevar el tratamiento.

3. Si el tratamiento ha sido eficaz sumar eltotal de miligramos de morfina consumi-dos en las últimas 24 h; ésta será la DMD.

4. Si el tratamiento ha sido ineficaz reiniciarlos pasos previos aumentando un 50% lasdosis hasta poder determinar la DMD.

5. Repartir el total de la DMD en dos dosis aadministrar cada 12 h de alguna fórmulade Morfina Retard

6. Dejar como rescate Morfina de absorciónrápida. La dosis de rescate ha de ser un20-25% de la dosis diaria total.

Seguimiento:

– Nunca disminuir la dosis ante ausencia dedolor.

– Sólo disminuir la dosis ante la aparición deefectos secundarios: mareos, sedación,náuseas, etc...

– Incrementar las dosis no menos de un 25-30% de las dosis previas (incrementosmenores pueden no producir analgesia y sítolerancia) ni más de un 50% (pues podrían

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TABLA IV

Fármaco Dosis habitual Dosis techo

Codeína 30 mg/6-8 h 180 mg/24 hDihidrocodeína 60 mg/8-12 h 240 mg/24 hDextropropoxifeno 150 mg/8-12 h 900 mg/24 hTramadol 50 mg/8 h 400 mg/24 hTramadol retard 100 mg/12 h 400 mg/24 h

aparecer efectos secundarios). Para los des-censos de dosis debemos comportarnos deun modo similar.

– Esperar siempre 72 h para evaluar la efecti-vidad del tratamiento.

– Antes de modificar la dosis debemos consi-derar el uso de fármacos coadyuvantes(Tablas V y VI).

La vía transdérmica constituye una alter-nativa a la utilización de morfina oral en esteescalón. Por esta vía se administra Fentaniloen parches que se aplican cada 3 días, lo quepermite una mayor calidad de vida para elpaciente con dolor de origen neoplásico; ade-más, por esta vía transdérmica se disminu-yen algunos efectos secundarios habitualesen la vía oral (sobre todo, náuseas y estreñi-miento).

Finalmente cuando la morfina oral o susequivalentes transdérmicos no son capacesde controlar el dolor es preciso recurrir a suadministración por vía parenteral o espinal.

La vía parenteral sólo se recomienda antesupervivencia muy limitada, intolerancia orale intenso dolor. Es de elección la vía subcutá-nea a la intramuscular o la intravenosa, ypreferiblemente la per fusión continuamediante sistema implantable o bomba infu-sora. Si el paciente porta un reservorio veno-so puede indicarse la Analgesia Controlada

por el Paciente en cuyo caso es él mismoquien regula su dosis de morfina.

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TABLA VI

Morfina oral (mg/d) Fentanilo TTS (µg/h)

< 120 25

120-220 50

220-300 75

300-400 100

400-500 125

500-600 150

TABLA V

Fármaco I.M. (mg) Oral (mg) Vida media (h) Duración (h)

Morfina 3 10 2-3 4-6

Morfina Retard 10 5-6 8-12

Meperidina 25 100 2-3 4-6

Metadona 3 6 15-57 4-8

Codeína 80 2-3 3-6

Dihidrocodeína 40 5-6 8-12

Propoxifeno 60 12 8-12

Fentanilo TTS Ver tabla siguiente 48-72

Buprenorfina 0,1 0,3 2-5 5-6

Pentazocina 18 60 2-3 3-6

Tramadol 30 100 2-3 4-6

≠Se expresan las dosis equivalentes de los distintos fármacos con respecto a la Morfina.

También cabe la vía espinal (epidural o

subaracnoidea) mediante la implantación deun catéter espinal conectado o no a reservo-rio, y asociando o no a la morfina un anesté-sico local como la bupivacaína si coexiste uncomponente de dolor neuropático.

Como es obvio la colaboración en estoscasos de un especialista en la Clínica delDolor es inexcusable.

Fármacos Coadyuvantes:

Pueden utilizarse en cualquiera de los esca-lones analgésicos y pretenden complementarsu tratamiento, llegando a ahorrar más de un30% del consumo de analgésicos mayorescomo la morfina. Es el caso de los corticoides(dexametasona, metil-prednisolona), o antide-presivos tricíclicos (amitriptilina) o serotoni-nérgicos.

Corticoides:

Deben utilizarse a altas dosis en la faseaguda de lesiones o compromisos neurológi-cos. De forma crónica se puede utilizarDexametasona a dosis bajas ante compromi-sos neurológicos crónicos sin solución qui-rúrgica, como coadyuvantes ante dolor óseo olinfedema.

Los corticoides producen además aumentodel apetito y sensación de bienestar por loque resultan especialmente útiles en este tipode pacientes, pero al mismo tiempo puedenproducir insomnio por lo que resulta másconveniente administrarlos por la mañana oal mediodía. Son útiles igualmente ante fie-bre, sudoración, síndrome de vena cavasuperior (poco frecuente en este tipo detumores)

• Dexametasona (comprimidos: 1 mg; oampollas: 4 y 40 mg): Es el más utilizado alser muy potente y no tener actividad mine-

ralocorticoide por lo que no produce reten-ción hidrosalina.

– Procesos menores (fiebre, sudoración, ano-rexia,…): 2-4 mg/día.

– Procesos mayores (compresión medular osínd. vena cava superior): 16-24 mg/día.En el síndrome de compresión medular sesuele empezar por 100 mg/I.V. junto con24 mg/V.O./6 horas durante los 3 primerosdías, y posteriormente 4 mg/V.O./6 horas.

• 6-Metilprednisolona (comprimidos: 4 y 8mg; o ampollas: 20, 40, 125, 250 mg y 1 ó 2g): (Tabla VII).

Antidepresivos:

Son útiles en pacientes con insomnio, afec-tación del estado de ánimo o anorexia.Tienen además cierta acción analgésica sobretodo en los dolores de origen neuropático porlo que pueden utilizarse en las metástasisóseas con compromiso neurológico, o endolores tras quimio o radioterapia.

Además la Amitriptilina y la Clomipraminaaumentan la biodisponibilidad de la Morfinapor lo que potencian su acción.

Una pauta oportuna podía ser 25 mg deAmitriptilina antes de acostarse (o inclusosólo 10 mg si se trata de pacientes ancianos),esta dosis puede aumentarse hasta 75 mgsegún la respuesta.

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TABLA VII

Dexametasona 0,75 mg. equivale a:

Metilprednisolona 4 mg

Prednisolona 5 mg

Hidrocortisona 20 mg

Cortisona 25 mg

Bifosfonatos:

Aún cuando las metástasis óseas del cán-cer de próstata son mayoritariamente osteo-blásticas, previamente a la formación delhueso los implantes tumorales desarrollanuna activación osteoclástica con destrucciónósea y que parece ser la verdadera responsa-ble del dolor óseo independientemente deldolor asociado de carácter neurológico que elefecto compresivo local de la masa osteoblás-tica en crecimiento pueda generar. Es inhi-biendo la osteolisis osteoclástica donde losbifosfonatos desarrollan su efecto.

Los bifosfonatos se caracterizan por teneruna estructura central “Fósforo-Carbono-Fósforo” (P-C-P-) que permite su unión a lamatriz ósea mineralizada, y unas cadenaslaterales variables (R’) que son las responsa-bles de su potencia, efectos secundarios yposiblemente su preciso mecanismo deacción10,13. Tras su administración los bifos-fonatos alcanzan rápidamente elevadas con-centraciones en la superficie de reabsorciónósea donde los osteoclastos están trabajandoy desde allí pasan al interior del osteoclastoinhibiendo la reabsorción ósea14,15 y causan-do la apoptosis del osteoclasto13. Se ha espe-culado incluso con la posibilidad de que losbifosfonatos pudieran inducir la apoptosis delas células tumorales16,17 si bien a este res-pecto existen estudios contradictorios18.

Usos clínicos de los bifosfonatos:

• Hipercalcemia Maligna: Es la complica-ción más habitual de las metástasis óseasgenerando síntomas grastrointestinales yneurológicos. Es consecuencia de la osteoli-sis local producida por las metástasisóseas, de la osteolisis generalizada derivadade factores humorales procedentes deltumor, y de las alteraciones en el manejorenal del calcio13. El tratamiento de elección

en estos casos son los bifosfonatos intrave-nosos junto con rehidratación, alcanzándo-se la normocalcemia en el 70-90% de lospacientes19.

• Dolor Óseo: Aun cuando la radioterapiasigue siendo el tratamiento de elección en lametástasis ósea localizada y sintomática,por desgracia son muchos los casos en losque la metástasis no es única sino múltipleo bien se ha producido una recidiva deldolor tras un tratamiento radioterápico ini-cial, en estos casos los radiofármacos o losbifosfonatos son sin duda alguna una alter-nativa terapéutica.

La mayor experiencia en esta indicaciónterapéutica se tiene en las metástasis osteolíti-cas del cáncer de mama donde diferentesestudios han demostrado una mejoría de laclínica dolorosa con el uso de los bifosfona-tos20,21,22. No obstante estos fármacos tambiénse muestran eficaces en los pacientes conmetástasis osteoblásticas, de hecho el doloróseo parece estar directamente relacionadocon la reabsorción ósea que también se da eneste tipo de metástasis habiéndose observadouna mejoría de la clínica dolorosa cuando dis-minuyen los parámetros bioquímicos indicati-vos de reabsorción ósea23, habiéndose demos-trado en las metástasis de cáncer de próstatatanto un aumento de los parámetros bioquími-cos de reabsorción ósea como una disminu-ción de los mismos tras el tratamiento conbifosfonatos24. Estos fármacos tenderían areintegrar los índices de reabsorción ósea a lanormalidad; cuando los pacientes afectos demetástasis óseas presentan unos elevadosíndices de reabsorción ósea esta “normaliza-ción” de la reabsorción es más difícil de conse-guir y de hecho estos pacientes presentan unapeor respuesta al tratamiento13.

Lo cierto es que si bien parece existir ungran consenso en la utilidad clínica de los

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bifosfonatos para el tratamiento de lasmetástasis óseas dolorosas del cáncer demama y del mieloma múltiple, no existe lamisma aquiescencia25,26 en su aplicaciónpara las metástasis osteoblásticas del cáncerde próstata aunque sí parece existir ciertamejoría clínica con su uso27 en el 75% delos pacientes, con disminución del doloróseo, de los requerimientos analgésicos ymejoría de la calidad de vida, con una dura-ción de su efecto de 9 semanas (rango 4-22semanas)28. En definitiva y a falta de estu-dios clínicos randomizados su uso paraestos pacientes como tratamiento del doloren la metástasis ósea debería circunscribir-se a ensayos clínicos13.

Otros: Osteoporosis: muchos pacientes neo-plásicos de larga evolución sufren de osteo-porosis, independientemente de su edad, porlos cambios endocrinos inducidos por los tra-tamientos antineoplásicos especialmente sise trata de tratamientos hormonales. Ampliaexperiencia existe en este sentido en el trata-miento prolongado del cáncer de mama,habiéndose descrito el uso eficaz de los bifos-fonatos en la prevención y tratamiento dedicha osteoporosis29; no existiendo bibliogra-fía en este sentido con respecto al cáncer depróstata. Prevención de las metástasis óseas:

nuevamente esta posibilidad de tratamientose ha estudiado en el cáncer de mama y enrealidad hoy día existen trabajos contradicto-rios30, tanto a favor de una menor incidenciade la aparición de metástasis óseas e inclusoextraesqueléticas con el uso de bifosfona-tos31, como los que reportan igualdad en laincidencia de metástasis óseas32 e inclusodisminución de la supervivencia en el grupotratado frente al placebo control33. En rela-ción al cáncer de próstata tan sólo conoce-mos un estudio que conjuntamente con elcáncer de mama, apunta el posible efecto

profiláctico de los bifosfonatos en la génesisde las metástasis óseas18. Por todo ello yhasta el desarrollo de nuevos ensayos clíni-cos, sólo se recomienda el uso profiláctico delos bifosfonatos en relación a la osteoporosis,no con respecto al desarrollo de metástasisóseas.

Dosis de los bifosfonatos:

Existen diferentes principios activos dentrode este grupo de los bifosfonatos como son elclodronato, el etidronato, el alendronato, elpamidronato, el risedronato, el ibandronato,y el zoledronato, así como otro buen númerode ellos en fase de investigación farmacológi-ca; pero en nuestro país sólo hay comerciali-zados 3 de ellos:·

• Clodronato (cápsulas: 400 mg; ampollas:300 mg): 300 mg/I.V./día durante los pri-meros 5 días, y tras ello 1.600-3.200mg/V.O./día.

• Pamidronato (ampollas: 15, 30, 60 y 90mg):

– Tratamiento de la metástasis ósea: 90mg/I.V./día, dosis única, cada 4 semanas30

(en ocasiones se administra cada 3 sema-nas haciéndolo coincidir con los ciclosintravenosos de quimioterapia).

– Tratamiento de la hipercalcemia maligna:15-90 mg/I.V./día, dosis única o fragmen-tada en dosis múltiples a administrar en 2-4 días consecutivos. El calcio sérico dismi-nuye en 24-48 y se normaliza en 3-7 días,si no ocurre así se puede repetir la dosis,así como tantas veces como reaparezca lahipercalcemia maligna, si bien parece irperdiendo eficacia (Tabla VIII).

• Alendronato (comprimidos: 10 mg; ampo-llas: 300 mg): 10 mg/V.O./día, si bien sóloestá aceptado como tratamiento de la osteo-porosis.

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En todos ellos debe vigilarse la calcemiapara evitar una hipocalcemia como conse-cuencia de exceso de efecto de la medicaciónpudiendo ser necesarios suplementos oraleso intravenosos de calcio, sobre todo al iniciode la medicación.

Un aspecto importante a considerar es labiodisponibilidad oral de los bifosfonatos quees menor al 1%34 dado que el 99% de la pre-sentación oral no se absorbe y se elimina porel intestino, de lo absorbido un 0,5-0,8% seelimina por el riñón, y sólo un 0,2-0,5% de ladosis llega al hueso; frente al 70% de la dosisque llega al hueso en la administración intra-venosa13. En este sentido la ausencia de efec-to terapéutico demostrada en algunos ensa-yos clínicos se atribuye al tratamiento oralhabiéndose postulado la inconveniencia desustituir la dosis oral por la intravenosa34.

Radiofármacos:

Estos fármacos están indicados en los casosde metástasis óseas dolorosas por cáncer depróstata resistentes al tratamiento hormo-nal35 con mala o nula respuesta a AINE’s yopiáceos menores, esperanza de vida superiora 3 meses y función renal conservada; y aligual que ocurre con los bifosfonatos, ante laexistencia de múltiples y dispersas metástasissintomáticas intratables mediante radiotera-pia externa por el amplia área a irradiar, o

ante recidiva tras radioterapia externa oincluso como adyuvancia a la misma36.Conceptualmente sus ventajas terapéuticasson37: a) el hecho de dirigirse a todos los luga-res donde existe afectación ósea metastásica;b) que la absorción selectiva en el hueso mini-miza la irradiación a los tejidos sanos; c) yfinalmente, que de este modo se disminuye sutoxicidad pudiendo ajustarse las dosis.

Los radioisótopos hasta ahora experimenta-dos en estos tratamientos han sido: Fósforo-32 (P-32), Estroncio-89 (Sr-89), Samario-153(Sm-153), Renio-186 (Re-186), Renio-188(Re-188) y Tin-117. El fármaco inicial fue elP-32 utilizado durante cerca de 40 años perono se deposita de manera selectiva en losfocos de metástasis ósea con lo que ocasionauna importante mielosupresión que limita suuso hoy día. En la actualidad se usa funda-mentalmente el Sr-89 así como el Sm-153 yel Re-186, que desarrollan excelentes res-puestas clínicas (60-87%) con disminucióndel dolor y de los requerimientos analgésicosdurante 1,5-6 meses37-40, con una aceptabley reversible toxicidad hematológica35 sobretodo trombocitopenia por lo que no debeadministrarse ante la sospecha de coagula-ción intravascular diseminada41, únicamentecabe destacar la posibilidad de que inicial-mente se produzca un aumento transitoriodel dolor. Además, ante la reaparición de laclínica se pueden dar nuevas dosis.

El Sr-89 es un radiofármaco de apetenciaósea y un radionúclido emisor de ondas β quese localiza en áreas de formación ósea activa,sobre todo en las que circundan las metásta-sis óseas42. Su hemivida es de 50,5 días porlo que sus efectos se prolongan durantevarios meses43.

El Re-186 y el Re-188 poseen actividad γademás de la actividad β propia del resto, porlo que es posible identificar su disposición

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TABLA VIII

Calcio sérico Dosis totalinicial (mg%) recomendada (mg)

Hasta 12 15-30

12-14 30-60

14-16 60-90

Mayor de 16 90

terapéutica dentro del organismo gracias a lagammacámara, y por otro lado, en estudioscomparativos con Sr-89 no muestran diferen-cias entre ellos en los niveles de disminucióndel dolor ni en su toxicidad.

Sin duda alguna el fármaco más utilizadoes el Sr-89, comercializado en España a dosisde 150 MBq (4 mCi), y con el que el grupo delHospital Universitario Virgen de la Nieves,Granada, tiene experiencia en el tratamientode 19 pacientes con metástasis óseas sinto-máticas en progresión hormonorresistente,describiendo una tasa global de respuestasdel 63%, 10 de 12 pacientes en estadio D2(83%) frente a 2 de 7 en estadio D3 (28%)(p<0,01) por lo que se muestran partidariosde su uso precoz10.

Radioterapia:

Sin duda el “patrón oro” del tratamiento dela metástasis ósea única y sintomática es laradioterapia de campo local.

Sus indicaciones serían10:

– Metástasis ósea localizada (1 o 2 núcleoshipercaptantes);

– Dolor o hipoestesia preferiblemente previasa la afectación motora;

– Riesgo de fractura, incluso sin dolor;

– Buen estado general (ECOG 0-2).

El efecto terapéutico de la radioterapia sedebe a una disminución de la masa tumoral ycon ello su efecto compresivo local así como dela inflamación adyacente, disminución asi-mismo de los receptores nociceptivos, e induc-ción de la recalcificación a largo plazo10.

En relación a este tratamiento debemosapuntar que10:

– Inicialmente puede aumentar el dolor por lainflamación que genera, comenzando laanalgesia a los 15-20 días;

– El efecto analgésico suele ser superior alaño y con posibilidad de repetirlo, con unatasa de respuesta superior al 80%44.

– La dosis se suele administrar de forma frac-cionada en 5 a 15 fracciones con una dosisconvencional de 2 a 4 Gy por fracciónalcanzándose una dosis terapéutica de 20 a30 Gy en una metástasis ósea determinada.Ante corta esperanza de vida se puedeadministrar una única dosis de 4-10 Gyque alcanza índices de respuesta parecidosal tratamiento fraccionado, si bien conmayor toxicidad aguda y posiblementemenor duración de la respuesta44.

Cirugía Ortopédica13:

Quizás las fracturas patológicas más habi-tuales ocurran a nivel costal y en los cuerposvertebrales, conduciendo al aplastamiento delos mismos y con ello a cifoescoliosis marca-das que pueden determinar una disminuciónde la cavidad torácica y con ello generar unpatrón restrictivo pulmonar. Sin embargoeste grado de evolución de la enfermedad nosuele ser habitual y, por otro lado, son lasfracturas de los huesos largos o la ocupaciónepidural por el tumor las que conducen auna mayor incapacidad al paciente que lassufre.

Los factores predictores de una futura frac-tura patológica son: dolor (sobre todo si seexacerba con el movimiento), ubicación de lalesión (huesos que soportan peso importante,destaca el tercio proximal del fémur), caracte-rísticas radiológicas (fundamentalmentelesiones líticas, destrucción de la cortical porencima del 50%), y tamaño (cuando menosde 1/3 del diámetro del hueso largo estáafectado, las fracturas patológicas son raras).Cuando más de 1/3 del diámetro del huesolargo está afectado y si más del 50% de la

100

cortical está destruida, la fractura patológicaocurrirá en un 80% de los casos.

La oportunidad de la cirugía ortopédica enestos pacientes puede surgir en diferentesetapas evolutivas:

Profiláctica: Se realiza cuando la sospe-cha de que se pueda producir una fracturapatológica, en base a los factores predictoresarriba citados, es alta; en estos casos esmucho más fácil estabilizar el hueso antes desu fractura haciendo más cortas y fáciles surehabilitación y convalecencia. En estoscasos es obligada una gammagrafía ósea yradiografías previas al objeto de identificarotras lesiones que pudieran fijarse en elmismo acto quirúrgico y someterlas a poste-rior radioterapia, que de pasar inadvertidastendrían difícil abordaje terapéutico tras lacirugía y radioterapia previas. Si el pacienteno puede ser intervenido deberemos indicarradioterapia y reposo.

Ante fractura patológica: Debe realizarseuna fijación interna seguida de radioterapia.Es la única posibilidad de restablecer lamovilidad y resolver el dolor. Dejadas a sulibre evolución muy rara vez consolidan, yaunque la radioterapia consiga el controllocal del tumor lo cierto es que al mismotiempo inhibe la condrogénesis, indispensa-ble para la consolidación, en un hueso queya de por sí tiene poca matriz ósea para unaadecuada reparación como consecuencia dela destrucción ósea por la metástasis.

Ante súbito dolor de espalda junto conradiografía de columna alterada: Unpaciente neoplásico en este contexto presentaen el 60% de los casos ocupación a nivel epi-dural en el mielograma o mejor en la reso-nancia nuclear magnética, se trata del cua-dro clínico conocido como síndrome de com-

presión medular. En estos casos urge undiagnóstico precoz, tratamiento con altasdosis de corticoides, y descompresión y esta-bilización quirúrgica urgentes o radioterapia.Para una correcta recuperación neurológica,la descompresión ha de realizarse antes de24-48 h.

Ante inestabilidad de columna: Ésta pro-duce un agudo dolor de espalda que se exa-cerba con el movimiento, en un 10% de lospacientes con metástasis óseas. Estospacientes se ven obligados a estar permanen-temente encamados sin posibilidad de movi-miento alguno. Su único tratamiento es laestabilización quirúrgica.

CONCLUSIONES

1. El tratamiento específico del dolor genera-do por las metástasis óseas en el cáncer depróstata pasa inicialmente por el trata-miento hormonal o la terapia de rescateante el desarrollo de hormonorresistencia.

2. Si este tratamiento específico no es eficazen el control del dolor, o hasta que comien-ce a serlo, seguiremos las recomendacio-nes del protocolo de la O.M.S. con susdiferentes escalones analgésicos y fárma-cos coadyuvantes.

3. En el caso de metástasis única o en escasonúmero, bien de primera elección o anteineficacia del tratamiento médico, podemosoptar por la radioterapia de campo localsobre dicha metástasis.

4. Cuando las metástasis son múltiples debe-remos optar por el tratamiento con radio-fármacos (Sr-89).

5. El tratamiento con bifosfonatos en lasmetástasis óseas por cáncer de próstatapermanece en fase de evaluación.

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103

DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓNA ESTUDIO

En este apartado presentamos los resulta-dos de un estudio retrospectivo, en el cualrealizamos el seguimiento clínico de 958pacientes diagnosticados de cáncer de prósta-ta (CP) en el Servicio de Urología del HospitalUniversitario Miguel Servet –“HUMS”- (con-juntamente con el Servicio de AnatomíaPatológica, Dr. L. Plaza) entre los años 1986 y2000, ambos inclusive. De ellos, se seleccio-naron retrospectivamente 809 pacientes enlos cuales se disponía de un seguimientomínimo de 9 meses, para valorar en ellos elcomportamiento biológico respecto a progre-sión a estado de hormonorresistencia y super-

vivencia cáncer-específica. Elegimos el segui-miento mínimo de 9 meses porque el primercaso de progresión tras el bloqueo hormonal(BA) lo observamos con 10 meses de segui-miento. De estos 809 pacientes, la inmensamayoría de los diagnósticos (758 pacientes,93,6%) se realizó mediante biopsia con con-trol ecográfico, transperineal o transrectal.

Las características clínicas de los pacientesse resumen en la Tabla I. El número de diag-nósticos por año, así como la mediana dePSA en cada uno de ellos, se representangráficamente en las Figuras 1 y 2. Se observacómo aumenta progresivamente el número dediagnósticos y disminuye la mediana de PSApor años.

105

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATAHORMONORRESISTENTE. EXPERIENCIA DELHOSPITAL UNIVERSITARIO “MIGUEL SERVET”

A. RESULTADOS

Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa,Vicente Andrés Lázaro

TABLA ICaracterísticas clínicas y tratamientos realizados

Nº = 809 Pacientes

Edad Mediana= 68,6 años IQR= 8,5

Seguimiento Mediana= 38 meses (9-177) IQR= 39,7

Estadio clínico Localizados (T1-2)= 629 (77,7%)

Avanzados (T3-4, y/o N+, y/o M+)= 180 (22,2%)

PSA en el diagnóstico Mediana= 13 ng/ML IQR= 25,3

Gleason en el diagnóstico Mediana= 6 (2-10)

Progresión 269 (33,3% de 809)

El tipo de tratamiento inicial aplicado aestos enfermos se representa en la Figura 3.En el 59% de los pacientes se les realizóprostatectomía radical, bloqueo hormonal enel 33%, observación (tratamiento hormonaldiferido) en el 3%, y radioterapia definitiva enel 2% de ellos. La elección del tratamiento encada caso se realizó según criterios de esta-dio clínico en el momento del diagnóstico,Gleason, PSA y edad.

De los 809 pacientes apareció progresión

(de PSA, local o a distancia) en el 33% deellos (Tabla I). Se definió progresión como unaumento secuencial de las cifras de PSA séri-co, el empeoramiento clínico o el desarrollode nuevos síntomas, así como la aparición de(nuevas) metástasis1. En los pacientes some-tidos a prostatectomía radical, se consideróprogresión biológica ante cifras de PSA > 0,4ng/ML en dos determinaciones consecutivasseparadas entre sí 4 semanas2. En lospacientes sometidos a radioterapia definitiva,se consideró progresión ante cifras de PSAmayores del doble de la cifra nadir, o bienante cifras > 0,5 ng/ML si este nadir fueindetectable3. Con la mediana de seguimientode 38 meses, el porcentaje de progresiónsegún el tipo de tratamiento inicial (en elmomento en el cual se realiza el estudio) serepresenta en la Figura 4. La mayor tasa deprogresión corresponde a los pacientes some-tidos a bloqueo hormonal (48%), seguida delos pacientes sometidos a bloqueo diferido(42%), como corresponde a pacientes conpeores factores pronósticos.

PACIENTES SOMETIDOS ABLOQUEO ANDROGÉNICO

Dentro de los 809 pacientes con seguimien-to mínimo de 9 meses, en 377 de ellos seaplicó algún tipo de bloqueo androgénico (BA)a lo largo de su evolución (Tabla II). De ellos,el 72% fue como tratamiento inicial del CP, y

106

2017

5048

5869

9483

118120

13299 y 2000

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1986-1989

Nº de diagnósticos de CP por añoAños

Figura 1. Número de diagnósticos de CP por año.

Tratamiento inicial aplicado

Radioterapia definitiva (2,8%)

Observación (3,5%)

Bloqueo hormonal (33,9%)

Prostatectomía radical (59,8%) 484

274

28

2 3

Figura 3. Tratamiento inicial aplicado al CP.

99 y 2000

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1986-1989

Mediana de PSA según año de diagnósticoAños

12,8

51,1

25,8

38,3

25,8

14,8

12,4

12,7

13

10,4

7,6

Figura 2. Mediana de PSA por año de diagnóstico.

el 27% tras progresión con otros tipos de tra-tamiento.

De estos 377 pacientes, 298 (79%) no pre-sentaban metástasis al inicio del BA, y 79(21%) las presentaron al inicio de dicho trata-miento (Tabla II). Lógicamente, los 79 pacien-tes con metástasis en el diagnóstico fueronsometidos a BA de entrada. En los 298pacientes restantes (sin metástasis al iniciodel BA), la descripción de la población al ini-cio del BA se resume en la Figura 5. De ellos,en el grupo de prostatectomía radical inicial(n = 82), la mayoría fueron sometidos a BApor elevación de las cifras de PSA sérico. Enel grupo de radioterapia definitiva inicial (n =7), en 4 se les administró BA por recidivalocal, y en 3 por elevación de PSA. El grupode pacientes con BA de entrada (n = 209), el

107

Progresión según el tratamiento inicial aplicado

Radioterapia definitiva

Observación

Bloqueo hormonal

Prostatectomía radical 368116

140 13 4

16 12

16 7

No Si

Figura 4. Datos de progresión según el tratamientoinicial aplicado al CP.

Sin progresión Progresión

Observación(Tratamiento diferido) 16 (57,1%) 12 (42,9%)

Bloqueo hormonal 140 (51,1%) 134 (48,9%)

Radioterapia definitiva 16 (69,6%) 7 (30,4%)

Prostatectomía radical 368 (76%) 116 (24%)

TABLA IICaracterísticas de los 377 pacientes sometidos a bloqueo hormonal. BA:

Bloqueo androgénico. AA: Antiandrógeno.

Nº = 377 pacientes

Momento de instauración del BA Al diagnóstico = 274 (72,7%)Tras progresión = 103 (27,3%)

Metástasis al inicio del BA Sí = 79 (21%)No = 298 (79%)

Toxicidad (en 377 pac.) Sí = 75 (19,8%)No = 302 (80,1%)

En los BA completo (n = 336) Toxicidad: 70 (20,8%)• BA completo con flutamida (n = 309) 67 (21,6% de 309)• BA completo con bicalutamida (n = 17) 2 (11,7% de 17)• BA completo con ciproterona (n = 10) 1 (10% de 10)

Tiempo hasta progresión Mediana (IQR)• En todos los pacientes (n = 377) • 25,2 meses (32,9)• En monoterapia AA (n = 20) • 13,4 meses (37,7)• En análogo LHRH (n = 21) • 24,5 meses (46,9)• En BA completo (n = 336) • 26,3 meses (32,5)

BA completo vs monoterapia AA U Mann Whitney. P = 0,021.Monoterapia AA vs análogo LHRH U Mann Whitney. P = 0,1.BA completo vs análogo LHRH Mediana (IQR) U Mann Whitney. P = 0,7.

HORMONORRESISTENCIA Sí= 149 (39,5%)No= 228 (60.5%)

motivo del BA fue en casi todos ellos por clí-nica miccional en pacientes añosos.

De los 377 pacientes sometidos a BA, eltipo de BA se esquematiza en la Figura 6. Enla mayoría de los pacientes (336), se realizóbloqueo hormonal completo. De estos 336pacientes, en 309 se les trató con flutamidacomo antiandrógeno, 17 con bicalutamida,10 con ciproterona. En 56 de los 309 (18,1%)

casos tratados con flutamida como antian-drógeno, y en 2 de los 17 (11,7%) tratadoscon bicalutamida se cambió a acetato deciproterona por toxicidad.

Respuesta al BA

En los pacientes sometidos a tratamientode BA, se consideró criterio de respuesta dePSA una disminución mayor del 50% respec-to a la cifra basal de tratamiento, en dosdeterminaciones sucesivas4. Respecto alintervalo de tiempo entre estas dos determi-naciones elegimos el de 4 semanas, en undeseo de reflejar la práctica clínica cotidianacon estos enfermos5.

En los 377 pacientes sometidos a BA, lamediana del tiempo hasta la aparición deprogresión (de PSA, clínica o metástasis) coneste tratamiento fue de 25,2 meses (Tabla II).Comparando entre sí los tiempos hasta laprogresión entre los diferentes tratamientos,encontramos diferencias a favor del BA com-pleto (p = 0,021) al compararlo con la mono-terapia con antiandrógenos (13 vs. 26meses). Al comparar la monoterapia (antian-drógenos) con la utilización únicamente deanálogos LHRH, existen diferencias evidentesen el tiempo hasta la progresión (13 vs. 24meses), pero no alcanzan diferencias estadís-ticas (p = 0,1) debido a la escasa cantidad depacientes comparados (20 vs. 21 pacientesrespectivamente). Tampoco existieron dife-rencias (p = 0,7) entre el BA completo y losanálogos LHRH (24 vs. 26 meses respectiva-mente) (Tabla II).

TRATAMIENTO ANTE APARICIÓNDE HORMONORRESISTENCIA

Al aparecer progresión tras el BA (tal comola hemos definido previamente), nuestrapauta de actuación es la siguiente. En primer

108

Pacientes con bloqueo hormnal sin ser metastáticosa su inicio (n = 298)

Pr. Radical (n= 82)

XRT definitiva (n = 7)

Bloqueo hormonal (n = 209) 36

3 4

6 10 660

8 165

Elevación PSA Recidiva local pN+pT3b Clínica

Figura 5. 298 pacientes sin metástasis de entrada,pero sometidos a BA en algún momento de su evolu-ción. Descripción de la población.

Tipo de BA

BH Completo

Análogo LHRH

Monoterapia AA

21

20

336

Tipo de antiandrógeno utilizadoen el bloqueo completo

Ciproterona

Bicalutamida

Flutamida

10

17

309

Figura 6. 377 pacientes. Tipo de bloqueo androgénico(BA), y antiandrógeno utilizado en el bloqueo completo.

lugar retiramos el antiandrógeno (en el casode BA completo), o bien se añade antiandró-geno o el análogo LHRH según el tipo de BAinicial contemplado. Al aparecer nueva pro-gresión tras la retirada del antiandrógeno, sesuprime el análogo LHRH y se realiza unaserie de maniobras hormonales secundarias.Inicialmente se trata al paciente con fosfatode estramustina (280 mg vo/12 horas). Alaparecer nueva progresión, se sustituye elanterior fármaco por ketoconazol (400 mgvo/8 horas) e hidrocortisona (30 mg vo/24horas). Con la siguiente progresión, realiza-mos un tratamiento con bicalutamida 150mg (vo)/24 horas (Figura 7). Dadas las carac-terísticas del tratamiento que aplicamos a lospacientes que progresan con el BA completo,consideraremos la situación de hormonorre-

sistencia (HR) a la progresión biológica o clí-nica a pesar del BA completo inicial y deniveles de testosterona de castración demos-trados6. No obstante, estos enfermos en estafase serían andrógeno-independientes perohormonosensibles, pues algunos de ellos res-ponderán a maniobras hormonales secunda-rias7. Todos los cálculos de hormonorresis-

tencia (Tiempo hasta HR, supervivencia cán-cer-específica) los referiremos a la situaciónde progresión tras el BA inicial, justo antes de

iniciar la retirada del antiandrógeno.

Desde noviembre de 2000, y conjuntamentecon el Servicio de Oncología Médica del H.U.Miguel Servet estamos realizando un estudiopiloto sobre quimioterapia en el CPHR enpacientes con progresión con fosfato de estra-mustina (progresión clínica o de PSA), meno-res de 75 años, con escala funcional ECOG0-2. El esquema es de 6 ciclos de 21 días,mediante el esquema:

• Docetaxel 70 mg/m2 (día 1).

• Vinblastina 5 mg/m2 (día 1).

• Fosfato de estramustina 280 mg./ 12 ho-ras vía oral (días 2 a 5).

Se reintroduce concomitantemente a losciclos el análogo LHRH trimestral.

En los 377 pacientes sometidos a BA ennuestra serie, con una mediana de segui-miento de 38 meses, ha aparecido hormono-rresistencia (HR) en 149 (39,5%, Tabla II). Enestos 149 pacientes HR el tratamiento aplica-do al aparecer este fenómeno se esquematizaen la Figura 8. En el 59% de ellos (89 de149), la primera maniobra terapéutica aplica-da fue la retirada del antiandrógeno. En laactualidad, esta maniobra hormonal la reali-

109

Progresión

Estudio p iloto:

• Doceta xe l 70 mg/m2 (día 1).

• Vin blas tina 5 m g/ m2 (d ía 1) .

• Fosf ato de estram ustina 280 mg/12 ho ras ( dí as 2 a 5 ).

RETIRADA DEL ANTIANDRÓGENOBA inicial

ESTRAMUSTINA 280 mg/12h.

BICALUT AMIDA 150 mg vo/24 h.

KETOCONAZOL 400 mg vo/8 h. +HIDROCOR TISONA 30 mg vo/24 h.

Figura 7. Actitud ante progresión con el bloqueo an-drogénico inicial.

3

1

5

89

32

19

0 1 0 20 3 0 40 50 60 7 0 80 90

Sin cambios

Estramustina

Retirada antiandrógeno

RTU desobstructiva

XRT paliativa

Añadir antiandrógeno

Figura 8. Tratamiento aplicado al aparecer la hormo-norresistencia.

zamos en el 100% de pacientes al aparecerprogresión con BA completo. En el 41% res-tante (60 de 149) cuando alcanzaron el esta-tus de HR aún no se había descrito el fenó-meno de la retirada del antiandrógeno, quefue en 19938.

En la Tabla III se resumen las característi-cas de los pacientes al iniciar cada uno de lostratamientos secuenciales (Figura 7) que rea-lizamos al aparecer la HR. Lógicamente, alser un tratamiento secuencial, los enfermosse encuentran progresivamente más deterio-rados, lo cual puede influir en las caracterís-ticas de los mismos, y en las tasas de res-puesta.

La respuesta de bioquímica (o de PSA) fuevalorada en todos los pacientes, mientras quela respuesta clínica está referida sólo a lospacientes con sintomatología al inicio del tra-tamiento.

El mayor porcentaje de respuesta de PSAcorrespondió a ketoconazol + hidrocortisona

(54%), seguido de fosfato de estramustina(44%), retirada del antiandrógeno (31%), ypor último bicalutamida 150 mg (13%).

Respecto al porcentaje de respuesta clínica,el mayor correspondió a ketoconazol + hidro-cortisona (69%), seguido de fosfato de estra-mustina (68%), y por último bicalutamida150 mg (13%). En el caso de la retirada delantiandrógeno no observamos respuestasobjetivas con este tratamiento, sólo mejoríassubjetivas de los efectos secundarios delantiandrógeno (en 20 de 89 pacientes:22,4%), al suspender éste.

En la Figura 9 se esquematizan los tipos detoxicidad de los diferentes tipos e tratamien-to, así como la conducta realizada al aparecerésta. El mayor porcentaje de toxicidad corres-pondió a ketoconazol + hidrocortisona (27%),seguido de fosfato de estramustina (21%). Noobservamos ninguna toxicidad reseñable nicon la maniobra de la retirada del antiandró-geno, ni con la bicalutamida a dosis de 150

110

TABLA IIITratamientos aplicados al aparecer la hormonorresistencia

Retirada del Estramustina Ketoconazol BicalutamidaAntiandrógeno + 150 mg

Hidrocortisona

Nº pacientes 89 84 37 15

PSA ng/ML al inicio 4,5 17,8 54,5 100,5del tratamiento (11,9) (45,9) (75,4)(221,5)

Respuesta global 28 (31,4%) 40 (47,6%) 22 (59,4%) 3 (20%)

Mediana respuesta 6 meses 7,3 meses 5,8 meses 3,1 mesesRango 1,5-11 2-30 2-15 2,1-5,75(IQR) (3,9) (14) (6) (-)

Respuesta de PSA 28 (31,4%) 37 (44%) 20 (54%) 2 (13,3%)(↓ > 50%)

Respuesta clínica - 13/19 (68,4%) 18/26 (69,2%) 2/15 (13,3%)

Toxicidad 0 (0%) 18 (21,4%) 10 (27%) 0 (0%)

mg diarios. En el caso de este último trata-miento, es debido a que se trata de pacientesya muy deteriorados clínicamente con grancantidad de tratamiento analgésico, en loscuales la toxicidad adicional inducida por labicalutamida es mínima.

En las Figuras 10 y 11 se representan lacomparación de respuesta, tiempo de res-puesta y toxicidades de los distintos trata-mientos.

En la Figura 12 se representan gráficamen-te las diferencias en cuanto a supervivenciacáncer-específica (SCE) entre los pacientesque alcanzaron el estado de HR, respecto alresto de pacientes (Tabla II). Lógicamente,existe una SCE acortada de forma significati-va en los pacientes HR (p = 0,0002).

En los 149 pacientes que alcanzaron elestado de HR, la mediana de SCE es de 42,2meses (IC 95%: 35-48) desde el momento deprogresión con el BA completo. En lospacientes que durante el seguimiento noalcanzaron el estatus de HR (n = 228), lamediana de SCE fue de 106, 8 meses (IC95%: 86-127) (Figura 12).

111

Ginecomastia

Transaminasas

Intolerancia digestiva

Diarreas 3

5 3 3

1

1 2

1

3 4

1

1

Tipo de toxicidad (Estramustina)

Reducción 1/2 dosis Suspensión Sin modificar

Tipo de toxicidad (K + H)

Mareos

Transaminasas

Intolerancia digestiva

Diarreas

Reducción 1/2 dosis Suspensión Sin modificar

Figura 9. Tipos de toxicidad de los tratamientos antehormonorresistencia. Con la retirada del antiandró-geno y la bicalutamida 150 mg, no apareció ningunatoxicidad reseñable. “K =H”: Ketoconazol + hidrocor-tisona.

Comparación de r espuestas

31% 31%

48%

68%

44%

59%

69%

54%

20%13%13%

Respuesta global Respuesta clínica Respuesta PSA

Retirada Estramustina K + H Bicalutamida 150 mg

Figura 10. Comparación de respuesta, tiempo de res-puesta y toxicidades de los distintos tratamientos.“Retirada”: Retirada del antiandrógeno. “K + H”:Ketoconazol + hidrocortisona.

Figura 11. Comparación de tiempo de respuesta ytoxicidad de los distintos tratamientos. “Retirada”:Retirada del antiandrógeno. “K + H”: Ketoconazol +hidrocortisona. PSA al inicio: ng/ML. Tiempo res-puesta: meses.

Comparación de tiempos de r espuesta y toxicidad

Retirada Estramustina K + H Bicalutamida 150 mg

67.3

21%

5.8

27%

3.1

Tiempo respuesta Toxicidad

La mediana de la SCE desde que se iniciacada uno de los tratamientos para la HR seesquematiza en la Tabla IV. La mayor SCEcorrespondió a fosfato de estramustina (23,3meses), seguido de la retirada del antiandró-geno (16,8 meses), ketoconazol + hidrocorti-sona (14,8 meses) y por último bicalutamida150 mg (8,4 meses). La mayor SCE al iniciodel fosfato de estramustina se explica por elhecho de que 32 de los 84 pacientes (38%)con este tratamiento se inició sin haber reali-zado antes retirada del antiandrógeno.Corresponden a los pacientes tratados antesde la descripción del fenómeno de la retiradadel antiandrógeno (1993).

112

Figura 12. Superviviencia cáncer-específico (SCE) se-gún la parición de HR desde la fecha de inicio del BA.(IC 95%: Intervalo de confianza al 95% de la mediana).

HR

Sí

No

0 100 200

Mediana SCE: 106,8 mesesIC 95%: 86,2-127,5


1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

Log-rank test. p = 0,0002

Survival Functions

SCE desde BA

TABLA IIITratamientos aplicados al aparecer la hormonorresistencia

Retirada del Fosfato de Ketoconazol + BicalutamidaAntiandrógeno estramustina hidrocortisona 150 mg

Número de 89 84 37 15Pacientes

Mediana 16,8 meses 23,3 14,8 8,4

IC 95% 13,3 - 20,3 13,6 - 32,9 12,2 - 17,4 6,5 - 10,2

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Presentamos en este capítulo los resulta-dos de un estudio retrospectivo univa-

riante que analiza tanto la capacidad predic-tiva de hormonorresistencia (HR) como lacapacidad pronóstica (respecto a superviven-cia cáncer-específica, “SCE”) de tres varia-bles: la existencia de metástasis al inicio delBA, la puntuación de Gleason en el momentodel diagnóstico de cáncer de próstata (CP), yel valor del PSA sérico en el momento del ini-cio del BA.

Metástasis al inicio del BA

De los 377 pacientes sometidos a BA, el21% (n = 79) de ellos habían sido diagnosti-cados de metástasis en el momento del iniciodel BA, mientras que el 79% (n = 298) no laspresentaron.

La relación del estatus de metástasis al ini-cio del BA con el estado de HR, así como eltiempo hasta la HR según dicho estatus seesquematizan en la Figura 1. El 57% (n = 45)de los pacientes con metástasis al inicio delBA se hicieron HR durante el seguimiento, encomparación con sólo el 35% (n = 104) de lospacientes sin metástasis iniciales.

El tiempo hasta la HR varió significativa-mente (p = 0,001) según el estado de metás-tasis inicial: la mediana del tiempo hasta laHR fue de 26 meses en los no metastáticosvs. 15 meses en los metastáticos. Existe portanto tendencia a que los pacientes conmetástasis al inicio del BA se hagan HR enun mayor porcentaje, y que se hagan antes(Figura 1).

La relación del estatus de metástasis al ini-cio del BA con la supervivencia cancer-espe-cífica se esquematizan en la Figura 2. Lospacientes con metástasis presentaron unasupervivencia peor (p < 0,001): mediana deSCE 43 vs. 121 meses.

Puntuación de Gleason en el momentodel diagnóstico de CP

De los 377 pacientes sometidos a BA, el59,9% (n = 226) de ellos presentaron unGleason ≥ 7 en el momento del diagnóstico deCP. En el 40,1% de ellos (n = 151) el Gleasonfue < 7.

La relación del Gleason con el estado deHR, así como el tiempo hasta la HR se esque-matizan en la Figura 3. El 45% (n = 68) de los

113


B. VARIABLES PREDICTIVAS DEHORMONORRESISTENCIA EN LOS PACIENTESSOMETIDOS A BLOQUEO ANDROGÉNICO

Pedro Gil Martínez, Carlos Allepuz Losa, María Jesús Gil Sanz, ÁngelGarcía de Jalón Martínez

pacientes con Gleason ≥ 7 se hicieron HRdurante el seguimiento, en comparación consólo el 31% (n= 70) de los pacientes conGleason en el diagnóstico < 7.

El tiempo hasta la HR varió significativa-mente (p = 0,045) según el Gleason: lamediana del tiempo hasta la HR fue de 26meses si el Gleason en la biopsia fue <7 vs.18 meses ante Gleason ≥ 7. Existe por tantotendencia a que los pacientes con CP indife-renciados se hagan HR en un mayor porcen-taje, y que se hagan antes.

La relación del Gleason con la superviven-cia cáncer-específica se representa en laFigura 4. Los pacientes con Gleason de 7 omayor presentaron tendencia marcada a unasupervivencia reducida, prácticamente en el

114

Comparación de medianas de tiempo hasta HR

Mediana: 15,1 meses

Sin metástasis

80

60

40

20

0

-20Met. al inicio del BH

Mediana: 26,3 meses

Hormonorr esistencia

Metástasis al iniciodel BH (79)

65% 35%

N o S í

Sin metástasis al iniciodel BH (298)

Mann-Whitney U. p = 0,001

57%43%

Figura 1. Relación de la HR con el estado de metásta-sis al inicio del BA.

0 100 200

Mediana SCE: 121 mesesIC 95%: 107-134

Mediana SCE: 43,9 mesesIC 95%: 16-71

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Log-rank test. p < 0,001

Survival Functions

SCE desde el inicio del BA

MET.al inicio BA

Sí

No

Figura 2. Relación del estatus de metástasis al iniciodel BA con la supervivencia cáncer-específica (SCE).


< 7

80

60

40

20

0

-20> ó 7


Mediana: 26,8 mesesMediana: 18,1 meses

Gleason


Gleason < 7 (n = 226)

55% 45%

N o Sí

31%69%

Gleason > ó 7(n = 151)

Figura 3. Relación de la HR con el Gleason en elmomento del diagnóstico de CP.

límite de la significación estadística (p =0,0692): mediana de SCE 82 (Gleason ≥ 7) vs.93 meses (Gleason < 7). Sin embargo, al lle-gar al momento de la HR las curvas de super-vivencia se igualan: parece existir una ten-dencia a que al aparecer la HR, el valor pro-nóstico del Gleason desaparezca (Figura 4).

PSA en el momento del inicio del BA.Límite: 40 ng/ML

En los 377 pacientes sometidos a BA, lamediana de PSA al inicio de este tratamientofue de 38,9 ng/ML (IQR: 39,1). De ellos, el50,4% (n = 190) presentaron una cifra dePSA sérico menor de 40 ng/ML, mientras que

en el 49,6% (n = 187) fue mayor de esta cifra.Por tanto, la cifra de corte de 40 ng/ML coin-cide prácticamente con la mediana de distri-bución de PSA (38,9 ng/ML)

La relación del PSA al inicio del BA (mayoro menor de 40 ng/ML) con el estado de HR,así como el tiempo hasta la HR se esquemati-zan en la Figura 5. El 59% (n = 110) de lospacientes con PSA >40 ng/ML se hicieron HRdurante el seguimiento, en comparación consólo el 28% (n = 53) de los pacientes con PSAsérico < 40 ng/ML al inicio del BA.

Aunque se observa un mayor porcentaje deHR entre los pacientes con PSA> 40 ng/ML(59% vs. 28%), el tiempo hasta la HR en lospacientes que progresaron en ambos gruposfue similar (Mediana hasta la HR 24,6 vs.25,9; p = 0,952) (Figura 5).

115

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

Survival Functions

SCE desde el inicio del BA (Según Gleason)



0 20 40 60 80 100 120 140

CLEASON

7 ó mayor

Menor de 7


HR

CLEASON

> ó 7

< 7


SCE desde Dx HR

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

Sólo en los 149 HR

0 20 40 60 80 100

Figura 4. Relación del Gleason en el diagnóstico deCP con la supervivencia cáncer-específica (SCE).


PSA < 40

80

60

40

20

0

-20


PSA 40


PSA < 40 (n = 190)

N o S í

PSA > 40(n = 187)

41% 59%

28%72%

Mediana: 24,6 meses

Mediana: 25,9 meses

PSA > ó 40

Figura 5. Relación de la HR con el PSA al inicio delBA.

116

La relación del PSA al inicio del BA con lasupervivencia cáncer-específica se representaen la Figura 6. Los pacientes con PSA mayorde 40 al inicio del BA presentaron una super-vivencia marcadamente reducida (p = 0,0202)con respecto a los pacientes con PSA < 40ng/ML: mediana de SCE 74 (PSA ≥ 40) vs.116 meses (PSA < 40).

Datos similares a estos se obtienen tambiéncon el punto de corte de 100 ng/ML. (Gráfi-cos no mostrados).

Progresión tras el tratamiento conketoconazol e hidrocortisona

De los 37 pacientes a los cuales tras progre-

sión con fosfato de estramustina se les admi-

nistró ketoconazol + hidrocortisona, a lo largo

de su seguimiento progresaron 26 (70,2% de

ellos). En estos 26 pacientes, ya androgenoin-

dependientes y no hormonosensibles, los

datos de supervivencia cáncer-específica se

resumen en la Figura 7. En ellos, la supervi-

vencia mediana es de 9,1 meses, y la proba-

bilidad de llegar vivos al final del sexto mes

es del 66%.

Por tanto, el pronóstico de los pacientes

que en nuestra serie se hacen resistentes a la

combinación ketoconazol + hidrocortisona es

ominoso.

1.0

.8

.6

.4

.2

Survival Functions

SCE desde el inicio del BA

0 20 40 60 80 100 120 140 160

PSA inicio BA

> ó 40

< 40

Mediana SCE: 1 16 mesesIC 95%: 105-127

Mediana SCE: 74 mesesIC 95%: 67-80


Figura 6. Relación del PSA al inicio del BA con lasupervivencia cáncer-específica (SCE).

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Survival Functions

Desde progresión con KET

6 m eses.p= 0,66

12 mese s.p= 0,45

18 mese s.p= 0,17

0 10 20 30


Figura 7. Datos de supervivencia cáncer-específica(SCE) al aparecer progresión con ketoconazol + hidro-cortisona.

117

De los datos obtenidos a partir de laexperiencia del Hospital Universitario

“Miguel Servet” sobre el tratamiento del cán-cer de próstata hormonorresistente, se deri-van las siguientes conclusiones:

1. En 377 pacientes sometidos a bloqueoandrogénico (BA), la mediana del tiempohasta la progresión fue de 25,2 meses(13,4 en los sometidos a monoterapia conantiandrógenos, 24,5 en los tratados conanálogos LHRH, y 26,3 meses en lospacientes sometidos a BA completo).

2. Con una mediana de seguimiento de 38meses, apareció hormonorresistencia (HR) enel 39,5% de los pacientes sometidos a BA. Lamediana de supervivencia cáncer-específica(SCE) de los pacientes HR desde el inicio delBA fue de 42 meses (IC 95%: 35-48).

3. Los pacientes sometidos a BA que teníanmetástasis en el momento del inicio del BA(y por tanto con alta carga tumoral), pre-sentaron un tiempo hasta la HR más acor-tado (p = 0,001) además de una peor SCEde forma estadísticamente significativa (p< 0,001). La mediana de SCE de lospacientes metastatizados al inicio del BA,desde el inicio del mismo, fue de 43 meses(IC 95%: 16-71).

4. Los pacientes sometidos a bloqueo andro-génico con cánceres de próstata indiferen-

ciados (Gleason de 7 o mayor) en elmomento del diagnóstico, presentarontambién un tiempo hasta la HR más acor-tado (p = 0,045) y una peor SCE (p =0,0692), en el límite de la significaciónestadística. Sin embargo, al aparecer elestatus de HR, la capacidad predictiva desupervivencia cáncer -específica delGleason desaparece.

5. Los pacientes sometidos a BA con unacifra de PSA sérico en el inicio del BA >40 ng/ML presentaron mayor porcentajede HR, aunque con una mediana de tiem-po hasta dicho fenómeno semejante alresto de pacientes (p = 0,95). Sin embar-go, la SCE fue claramente peor en lospacientes con PSA > 40 ng/ML (p =0,0202).

6. Mal pronóstico de estos pacientes al apare-cer progresión con la combinación ketoco-nazol e hidrocortisona (mediana de SCE:9,1 meses).

6. Los pacientes de alto riesgo de desarrollode hormonorresistencia (metástasis al ini-cio del BA, Gleason ≥ 7, PSA > 40), y portanto con una supervivencia cancerespecí-fica disminuida, podrían beneficiarse detratamientos iniciales más agresivos que elBA “estándar” mediante su inclusión enensayos clínicos.


C. CONCLUSIONES

Pedro Gil Martínez, María Jesús Gil Sanz, Carlos Allepuz Losa

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Al concluir la detallada lectura, en la dualidad de situaciones: asisten-tes al Congreso y a la presentación académica del tema monográfico,

o sencillamente urólogos interesados en el tema, quedan claros los equívo-cos en la definición de la enfermedad y su terapéutica entre la ComunidadUrológica Española.

Así como el interés creciente por llegar a unas pautas homogéneas deactuación.

Sigue siendo evidente que nuestro “cálido individualismo” meridional difi-culta la obtención de datos procedentes de la globalidad del país, pero aúnasí la muestra obtenida es ilustrativa de nuestra realidad.

Concluiré reiterando la necesidad de asumir nuestro compromiso investi-gador, involucrándonos en proyectos colectivos, bajo el paraguas del grupoUro-oncológico de la Asociación Española de Urología.

Esa definición permitirá avanzar en este terreno de los pacientes portado-res de un cáncer de próstata hormonorefractario.

Luis Ángel Rioja Sanz

EPÍLOGO

Documents

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA€¦ · cáncer de próstata, debido en gran parte a la introducción del antígeno prostático específico en la práctica clínica. Este hecho,