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TROMBOLITICOS
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Fibrinolisis y Trombolisis
• El sistema fibrinolitico disuelve coagulos como resultado del efecto de la plasmina.
• La plasmina es una proteasa relativamente inespecifica, que digiere coagulos de fibrina y otras proteinas plasmaticas.
• El tratamiento con tromboliticos tiende a disolver tanto trombos como depositos de fibrina patologicos en sitios de lesion vascular.
• Los farmacos son toxicos y producen hemorragia como efecto secundario importante
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• El activador del plasminogeno se libera a partir de celulas endoteliales, respuesta a diversas señales, incluso estasis producida por oclusion vascular
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Plasminogeno• Es una glucoproteina de cadena unica que contiene
791 residuos de aminoacidos.
• Se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560.
• Las concentraciones de plasminogeno en ellasma humano promedian 2 uM
• Una forma desintegrada de plasminogeno denominadas lis - plasminogeno se une a la fibrina con mucho mayor rapidez que el plasminogeno intacto.
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a2-antiplasmina• Es una glucoproteina compuesta de 452 residuos de aminoacidos.
• Forma un complejo estable con plasmina, con lo que la inactiva.
• Las concentraciones plasmaticas de a2-antiplasmina (1mM) bastan para inhibir alrededor del 50% de las plasmina potencial.
• Cuando ocurre activacion masiva del plasminogeno, el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un estado "litico sistemico" en el cual hay alteraciones de la hemostasis
• En dicho estado se destruye el fibrinogeno y los productos de la desintegracion del mismo alteran la formacion de fibrina con lo que incrementa la hemorragia de heridas.
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• La a2-antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantanea en tanto los sitios de union a la lisina a la plasmina nomesten ocupados por fibrina u otros antagonistas como ser el acido aminocaproico.
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Estreptocinasa• Es una proteina de 47kDa producida por estreptococos B hemoliticos.
• Produce un cambio de conformacion que expone el sitio activo en el plasminogeno que desdobla la arginina 560 sobre moleculas de plasminogeno libres para formar plasmina libre
• Para superar los anticuerpos plasmaticos dirigidos contra la proteina es necesario administrar una dosis de saturacion de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por via intravenosa.
• La vida media de estreptocinasa es de aldedor de 40 a 80 min.
• La a2-antiplasmina no inhibe el complejo estreptocinasa-plasminogeno.
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• Las reacciones adversas ademas de los problemas de hemorragia que son comunes, incluyen reacciones alergicas,rara vez anafilaxia y fiebre.
• Para trombolisis coronaria se usa tambien un complejo estreptocinasa-plasminogeno, en el cual el lis-plasminogeno esta acilado en su serina de sitio catalitico.
• El grupo serina se cataliza in vivo lo que permit que el complejo se una a la fibrina antes de la activacion
• Esta modificacion confiere cierta especificidad por coagulos sobre el proceso fibrinolitico
• Cuando este farmaco se aplica en inyeccion rapida en la dosis recomendada para trombolisis coronaria (30 U) sobreviene fibrinolisis sistemica notoria.
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Activador del plasminogeno histico (t-PA)
• Esta serina proteasa que contiene 527 residuos de aminoacidos, es mL activador del plasminogeno cuando no existe fibrina.
• En situaciones fisiologicas (concentraciones de t-PA de 5-10ng/ml) las especificidad de t-PA para la fibrina limita la formacion sistemica de plasmina y la induccion de un estado litico sistemico.
• Durante el uso terapeutico de t-PA las concentraciones aumentan entre 300 y 3000 ng/ml
• Dicho compuesto se depura primordialmente por metabolismo hepatico y la vida media de la protein es de 5-10 min
• El t-PA es eficaz para lisar trombos como parte del tratamiento del infarto agudo de miocardio.
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• El regimen que hoy se recomienda (acelerado) para trombolisis coronaria consiste en una inyeccion rapida intravenosa de 15 mg seguida de 0.75mg/kg de peso corporal durante 30 min sin exceder 50 mg.
• Y 0.5 mg/kg hasta una dosis acumulada de 35 mg durante la hora siguiente.
• Uno de los efectos adversos es hemorragia.
• El t-PA es caro cuesta varias veces mas que la estreptocinasa por dosis terapeutica.
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Urocinasa
• Es una serina proteasa de dos cadenas que contiene 411 residuos de aminoacidos
• Se aisla de celulas de riñon en cultivo
• Tiene vida media de 15-20 min y se metaboliza en el higado.
• Los regimenes de dosificacion rcomendado incluyen una dosis intravenosa de saturacion de 1000 a 4500 U/kg/h durante periodos variables
• Al igual que la estreptocinasa carece de especificidad por la fibrina y por tanto induce con facilidad un estado litico sistemico y al igual que t-PA es muy cara.
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Toxicidad hemorragipara del tratamiento trombolitico.
• El principal efecto adverso de todos los tromboliticos es la hemorragia que depende de dos factores:
• La lisis de fibrina en trombos fisiologicos en sitios de la lesion vascular
• Un estado litico sistemico derivado de lAs formacion sistemica de plasmina que produce fibrinogenolisis y destruccion de otros factores de la coagulacion (en especial V y VIII)
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Contraindicaciones para el tratamiento fibrinolitico
• Intervencion quirurgica en los 10 dias previos, incluso biopsia de organos, puncion de vasos no compresibles, traumatismo grave, reanimacion cardiopulmonar.
• Hemorragia gastrointestinal profusa en los 3 meses previos
• Antecedente de hipertension (presion diastolica >110mm/hg
• Hemorragia activa o trastorno hemorragico
• ECV
• Diseccion aortica
• Pericarditis Aguda
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Aplicaciones terapeuticas de anticoagulantes, tromboliticos
y antiplaquetarios
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Tromboembolia Venosa• Heparina por su pronto inicio de accion
• Se aplica una dosis de 5000 U por via intravenosa rapida seguida de administracion continua de 32000 U durante 24 h.
• O de inyeccion subcutanea de 17 500 U cada 12 h
• El tratamiento con heparina por lo general se continua de 5 a 10 dias y se superpone con la terapeutica de warfarina durante 4 a 5 dias
• La heparina no afecta mayormente el tiempo de protrombina, por tanto es posible vigilar el efecto anticoagulante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina
• Ua vez que el tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapeutico es posible suspender la heparina
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• Ante embolia pulmonar o trombosis ileofemoral muy extensa puede estar indicado un periodo de tratamiento mas largo con heparina.
• Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de peso molecular bajo pueden reemplazar en ultima instancia a la heparin no fraccionada estandar en el tratamiento de trombosis venosa
• Se han usado tromboliticos para tratar la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda, hasta ahora ningun estudio ha mosatrado reduccion de la mortalidad despues del tratamiento
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Infarto de miocardio
• Tratamiento trombolitico por via intravenosa con estreptocinasa, t-PA puesto que son eficaces para preservar la funcion cardiaca como para reducir la mortalidad
• Se ha demostrado que la aspirina ha mejorado la supervivencia cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento con estreptocinasa
• La administracion simultanea de heparina por via intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combinacion de aspirina mAs t-PA
• La tasa de reoculusion despues de tratamiento trombolitico es alta
• El tratamiento cn aspirina se utiliza de manera profilactica para prevenir reoclusion
• En ausencia de tratamiento tombolitico los pacientes con infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mg al dia), y al menos heparaina en dosis bajas (7500U por via subcutanea cada 12 horas) para profilaxis de trombosis venosa profunda
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Angina inestable
• Se ha demostrado que la aspirina 325 mg/dia disminuye en 51% el riesgo de infarto agudo, y en 51% la mortalidad total.
• La heparina en dosis completa parece ser mas eficaz que la aspirina durante la ase aguda de angina inestable
• Un estudio sugiere que el tratamiento optimo puede consistir en aspirina 160 mg/dia combinada con heparina seguida de warfarina.
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Angioplastia coronaria transluminal percutanea
• El tratamiento con heparina con dosis completas que se inicia con 10000 U por via intravenosa rapida y que se continua de 4 a 24 h es una practica estandar en pacientes que se someteran a angioplastia
• La aspirina iniciada un dia antes de la operacion reduce la trombosis perioperatoria y debe continuarse por tiempo indefinido.
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Otras afectaciones• Fibrilacion Auricular
• Valvulas cardiacas proteticas
• Cardiopatia valvular
• Enfermedad Cerebrovacular
• Vasculopatia periferica
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Aplicaciones Diversas• Los antitromboticos se utilizan para prevenir la oclusion de
dispositivos extracorporeos;
• Canulas intravasculares (heparina)
• Cortocircuitos de acceso vascular en pacientes con hemodialisis (aspirina)
• Aparatos de hemodialisis (heparina)
• Maquinas de derivacion cardiopulmonar (heparina)
• Tratamiento de nefropatias (heparina y warfarina)
• Cancer pulmonar de celulas pequeñas (warfarina)
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