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V erdaderos abismos del conocimiento separan la visión mítico-astrológicade las enfermedades –tan en boga a mediados del pasado milenio– del
rigor que ostenta la infectología moderna. El reconocimiento del origen micro-biano de las fermentaciones, el abandono definitivo del concepto de genera-ción espontánea y el triunfo de la teoría germinal de la enfermedad son loshitos que marcan el nacimiento de la Microbiología a fines del siglo XIX. LaEdad de Oro de dicha disciplina comienza en la década del 1860 con el quí-mico francés Louis Pasteur. Tras él seguirían Robert Koch y Emil von Behring,quienes cambiarían por completo el curso de la ciencia. Aunque al principiofueran mirados con recelo o desconfianza por sus nuevas ideas, el tiempo lesdio la razón y sus propios colegas llegaron a reconocer y admirar sus valiososaportes que, hasta hoy, han salvado millones de vidas humanas.
El rol de los microorganismos
FundamentalUna Revelación
El Rol de los Microorganismos
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Abiogénesis
Pasteur en su laboratorio en París.
Louis Pasteur
C on sus acuciosas investigaciones,Louis Pasteur develó una comple-
ja realidad de insospechadas proyec-ciones. “...Vuestro trabajo científicotraza, por decirlo así, una estela lumi-nosa a través de la noche de lo infini-tamente pequeño, a través de las másrecónditas bases del ser, donde secrea la vida”, manifestó el escritorErnest Renan en su discurso de bien-venida cuando Louis Pasteur fuedesignado miembro de la AcademiaFrancesa en 1882. Renan señalóhallar en el químico “ese hálito vital,no expresable en palabras, que inspi-ra a la ciencia, la literatura y el arte”–hálito que, según el literato, poseíantambién Galileo, Pascal, Molière yMiguel Ángel–. Y es que LouisPasteur se convirtió en un auténticohéroe nacional en la Francia decimo-nónica, por su perseverancia, su espí-ritu inquisitivo y su genial contribuciónal progreso de la medicina universal.
Nacido en la localidad de Dole en1822, su padre –sargento de los ejér-citos napoleónicos– se dedicaba a lacurtiembre y tuvo una decisivainfluencia en la formación de su hijo.
En el liceo era el alumno más joven,además de un promisorio artista de lapintura. Con altisonantes mayúsculas,escribía en aquellos años que “laActividad y el Trabajo proceden gene-ralmente de la Voluntad, y el Trabajocasi siempre va acompañado del éxito.Trabajo, Voluntad y Éxito llenan la vidade un hombre”, palabras que dabancuenta de su tozudez y su esmero.
En aquellos años decidió que la quí-mica era su pasión. Sus primerasinvestigaciones comenzaron en laEscuela Normal de París. Empezó allía experimentar por su cuenta con elcomportamiento de los cristales deácido tartárico, con los cuales practi-caba descabellados experimentos:intentaba modificar la naturaleza delos seres vivos colocándolos entrepotentes imanes; y discurría extraor-dinarios mecanismos de relojeríapara someter a las plantas a un movi-miento pendular –esperando con ellocambiar su misteriosa estructura deespejos–. Finalmente, descubrió lasmoléculas disimétricas, que constitu-yen una clase totalmente nueva desustancias.
Cuestionada
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Abiogénesis
Es en la cátedra de Química de laFacultad de Ciencias de Lille dondecomenzó a interesarse por el proce-so de fermentación. Al descubrir lalevadura de ácido butírico –demos-trando su destrucción por parte deloxígeno–, logró establecer las dife-rencias entre la fermentación y laputrefacción. Hasta entonces la teo-ría preponderante atribuía ambosfenómenos a los fermentos muertosde la materia orgánica. Sin embar-go, Pasteur demuestra que las célu-las de dicha materia se reproducen,replanteando la discusión acerca delas causas de la abiogénesis.
Louis Pasteur aplica la primera vacuna contrala rabia en un ser humano.
Los auténticos protagonistas: Microbios
Pasteur demostró que la fermenta-ción constituye un proceso biológico apartir de la multiplicación de la leva-dura. “Existe una categoría de criaturascuya respiración es lo suficiente-mente activa como para obtener oxí-geno de ciertos compuestos queexperimentan una descomposicionvigorosa y progresiva”: introducía asílos términos “aeróbico” y “anaeróbi-co”, que –mediante el uso industrialde las levaduras– contribuyó a desa-rrollar la fabricación de vitaminas,antibióticos y hormonas –además deaportar nuevas formas de producciónalimenticia y vitivinícola que se utilizanhasta la actualidad.
Reivindicar el rol protagónico de talesmicroorganismos en la generación de
enfermedades no era ya sólo unagesta científica, sino que constituíapara él una auténtica campaña conribetes políticos y hasta religiosos.Luego de contar tanto con partidariosfanáticos como con acérrimos enemi-gos, se impuso su pensamiento, quesentó las bases de la teoría de lasenfermedades infecciosas y de laantisepsia. En décadas posteriores,Pasteur obtuvo además relevantesconclusiones acerca de la enferme-dad del carbunco, analizó las causasdel cólera aviario, y alcanzó famamundial con la vacuna contra lahidrofobia.
Su abnegada esposa lo apoyó siem-pre, pues los experimentos no deja-ban nunca de arrojar inesperadas
conclusiones que iluminaban unnuevo descubrimiento. Por ello lerindieron honores los más afamadoscientíficos europeos, y hastaNapoleón III lo recibió con respeto.
Al cumplir setenta años, le fueotorgada una medalla de oro enuna sesión solemne celebrada en La Sorbona. No pudo pronun-ciar su discurso de agradecimiento,pues su salud estaba mermada.Tres años después, falleció en lasafueras de París, rodeado de sufamilia y de sus más cercanoscolaboradores, quienes, tal comoél mismo, pasaron cientos denoches en vela para hallar elsecreto de los infinitesimalesmicroorganismos.
El Rol de los Microorganismos
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Robert Koch
Doblegandoal terrorífico
bacilo
Una de cada dos muertes que se pro-ducían a fines del siglo XIX enAlemania, eran producidas por latuberculosis. Fue Robert Koch, un cien-tífico prusiano nacido en 1843, quienlogró, luego de denotados esfuerzos yde años investigando diversos padeci-mientos letales en la época, aislar elbacilo que producía el temible mal.Previo a ello, Koch se convertía en elprimer investigador capaz de compro-bar, de manera empírica e irrefutable,que las enfermedades eran causadaspor microorganismos específicos –conlo cual sentaba una de las piedrasangulares de la microbiología.
En 1870 logró demostrar que el car-
bunco infeccioso sólo se desarrollabaen ratas de laboratorio, cuando elmaterial inoculado en su torrente san-guíneo contenía bastones o esporasdel bacilo en cuestión. Con muchoesfuerzo logró identificarlo y, gracias asu trabajo, legó un hito invaluable a lamicrobiología. Un ejemplo de verdade-ra modestia científica, jamás se lepasó por la cabeza publicitar sushallazgos, ni menos transformarse enun héroe de la medicina. Guardó silen-cio y siguió adelante en su tarea. Sóloen 1876, cuando había logrado conoci-mientos avanzados sobre cómo traba-jar con dichos microorganismos, obte-nerlos a partir de animales infectados,cultivarlos artificialmente y destruirlos,
se aventuró a salir de su mutismo ydetallar su hazaña al mundo entero.
Gracias a su nombramiento comoAgregado Especial del DepartamentoImperial de Sanidad, en 1880, le asig-naron un laboratorio, dos ayudantes ydinero suficiente para acometer unadifícil tarea, digna de su ingenio y per-severancia. Se trataba de aislar unmicrobio escurridizo y difícil de captaren su estado natural –el microorganis-
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Tuberculosis
mo que causaba la tuberculosis–. Laidea de teñir con diferentes y colores lostejidos provenientes de víctimas delmal, procedimiento que resultó clavepara distinguir a aquellos pequeñospero implacables enemigos del hombre.
Días y noches de trabajo incesanterindieron el fruto esperado. No sólologró aislar al Lupus vulgaris, agenteprincipal de la enfermedad, sino tam-bién pudo demostrar el carácter infec-cioso de la tuberculosis en sus diver-
sas localizaciones:pulmonar, intestinal,
glandular, cerebral yde las articulacio-nes. Con la certeza
de que el padecimien-to sólo podía transmi-
tirse de organismoa organismo, les
asignó a los esputos un papel funda-mental en la propagación del bacilo,facilitando así el diagnóstico.
A lo largo de su brillante trayectoria,Koch estudió y aisló también el bacilodel anthrax, identificó aquel del cólera–que provocaba efectos devastadoresen la India– y descubrió que era trans-mitido a los seres humanos a travésdel agua. En 1891 fue laureado con elpuesto de director del Instituto deEnfermedades Infecciosas de Berlín,donde permaneció hasta 1904. Un añomás tarde sus méritos fueron recono-cidos y valorados con justicia, a travésdel Premio Nobel de Fisiología yMedicina. Este galardón lo llenó deorgullo y le dio fuerzas para seguir tra-bajando algunos años más, antes de morir en el balneario germano deBaden-Baden, en 1910.
Diez años después del nacimiento deRobert Koch, llegaba al mundo HenryWellcome en el medioeste americano.Desde niño observó con interés lasactividades de un tío médico queadministraba también una droguería ydecidió formarse en el oficio, graduán-dose en 1874 del Philadelphia Collegeof Pharmacy, para luego incorporarse ala prestigiosa compañía McKesson &Robbins. Posteriormente se trasladó aLondres para formar una compañía deexportación de productos farmacéuti-cos fabricados en Estados Unidos.Basándose en dispositivos publicita-rios de notable osadía para la época, yen el desarrollo de instructivas confe-rencias científicas, el olfato de nego-cios de Wellcome hizo progresar rápi-damente el negocio.
Su gran invento fue la tableta compri-mida de nombre “tabloide”, que podíaincluir cantidades exactas de sustanciaentre un miligramo y sesenta gramos.Entre sus usuarios había miembros dela realeza y personalidades políticas de las altas esferas. Y su capacidad deadaptarse a temperaturas extremas ypesados cambios climáticos las hizomuy populares entre los exploradoresmás famosos de la época. Las tabletasformaron parte del equipaje en la expe-dición británica al Everest, en el periplode Robert Scott a la Antártica, y en losviajes de Sir Henry Stanley en el África.
En Inglaterra, por su parte, ThomasBeecham fundaba una organizaciónque se haría famosa por las píldoraslaxantes Beecham. Nacido en la locali-
dad rural de Oxfordshire en 1820, eljoven tuvo una educación precaria einsuficiente, pues debió comenzar atrabajar como pastor de ganado ovino.Durante años observó qué pastos pre-ferían comer las ovejas, dedicándose aestudiar sus propiedades medicinales.
Posteriormente se decidió a trabajarcomo vendedor de medicamentos, y suindustria progresó aceleradamentecon las famosas píldoras, cuya distri-bución se extendió por todo el país. En1885, la compañía debió instalar unanueva planta. Esta fue prontamentecélebre por sus altos estándares dehigiene y de calidad. Era descrita como“un palacio más que una fábrica”, yfue la primera de la zona en operar conenergía eléctrica.
Los sanatorios de montañaeran recintos habituales parala curación de la tuberculosis.
Píldoras y tabletas que llegan lejos
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El descubrimiento de anticuerpos en la san-gre de un individuo infectado se convirtióen una valiosa herramienta de diagnóstico:hallando el anticuerpo específico, podíadeterminarse el microorganismo causantedel padecimiento.
Si Louis Pasteur y Robert Koch descubrie-ron que las enfermedades eran causadaspor bacterias, corresponde al serólogo ale-mán Paul Ehrlich haber develado que lospadecimientos son, esencialmente, fenó-menos químicos. A él se debe, por lo tanto,la teoría de la inmunidad, el desarrollo deestándares para los conceptos de toxina yantitoxina, y el advenimiento de la quimio-terapia, término que, sin ir más lejos, fueinventado por él mismo.
Paul Ehrlich
Al rescate
Arsénico
El “preparado 606”, conocido como Salvarsán.
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Tuberculose
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Inmunidad
las magistrales, pese a que ya habíacomenzado a desarrollarse la industriafarmacéutica. Un hito fundamental fuela elaboración del “Salvarsán” –elarsénico que salva-, por parte deEhrlich y su ayudante japonésSahachiro Hata, en 1909.
También conocido como “el preparado606”, el Salvarsán era un producto debaja toxicidad que actuaba efectiva-mente contra la sífilis y que, posterior-mente, se transformó en el primerfármaco quimioterápico de la historiade la medicina. Consciente de quetenía en sus manos un agente anti-bacteriano potente, Ehrlich restó toxi-cidad al preparado, transformándoloen el Neosalvarsán. Antes de la apari-ción de los antibióticos, fue recetadocomo tratamiento de las agudizacio-nes infecciosas de las bronquitis cró-nicas y bronquiectasias.
Paul Ehrlich con su ayudanteSahachiro Hata. Luego de que Koch aislara el bacilo
de la tuberculosis, y beneficiándosede los avances en la industria de loscolorantes en la Alemania de la épo-ca, Ehrlich concibió un método quepermitía su diagnóstico.
En aquella época, el tratamiento delas enfermedades broncopulmonaresconcedía la mayor importancia al forta-lecimiento progresivo del organismo,basado en una alimentación hipocalóri-ca y el traslado a un entorno natural
con abundante aire puro. Para lamedicación, seguían utilizándo-
se fármacos con propiedadesbalsámicas, fabricados
sobre la base de fórmu-
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Hacia fines de los 1860, los hospitalesalbergaban frecuentes y siempre muygraves infecciones, y cualquier tipo deintervención quirúrgica traía inevitablescomplicaciones sépticas.
Entre la variedad de sustancias utiliza-das para curar heridas, se encontrabahasta entonces el vino y la trementina–de cierto efecto antiséptico-, y otrasque, al contrario, no hacían más queagravar la lesión.
El pus es un producto natural de las heri-das, pero no había comprensión acerca
Joseph Lister
La invaluable
Antisepsia
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Tuberculose
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Inmunidad
Lister opera bajo el vaporizador de
fenol, principio antiséptico que
revolucionó la cirugía.
de sus orígenes. Se especulaba acer-ca de su relación con los capilares ylos leucocitos, aunque se descono-cían las consecuencias del contagioentre individuos.
Lister observó que las fracturas noexpuestas no se infectaban y que lasexpuestas lo hacían con frecuencia–con lo cual vio apoyada la idea con-cebida por Pasteur en torno a que losgérmenes pululaban en el aire–. Ideóentonces la venda oclusiva: un apósi-to de ocho capas, impregnado –entreotras substancias– con ácido fénico.La oportunidad de probar sus hipóte-sis llegó el 12 de agosto de 1865,cuando un niño de once años fue atro-pellado por un carro. Con una fractura
en la pierna, fuetrasladado alHospital Real
de Glasgow, don-de Lister lavó la
herida con una
solución de ácido fénico y aceite delinaza. Luego cubrió la lesión con unapósito impermeable para evitar laevaporación, con lo cual la piernacicatrizó perfectamente, permitiendoque el joven saliera del hospital a lasseis semanas en perfectas condicio-nes.
La utilización de la antisepsia permitió,por ejemplo, reducir la mortalidad del50 al 15 por ciento en casos de fractu-ras abiertas. Por dicha causa, surgieronfervorosos partidarios del método liste-riano, entre los cuales, sin embargo, nose contaban sus coterráneos.
De hecho, uno de sus primeros aca-démicos que proclamó su total acep-tación de la antisepsia fue el profesordanés Saxtorph. También adoptaronuna postura favorable al método loscirujanos alemanes y, algunos añosmás tarde, cirujanos franceses, espa-ñoles e italianos. Sólo en 1879 reci-bió la aprobación de los médicosbritánicos, y llegó a ser Presidentede la Royal Society, Barón Lister deLyme Regis y Caballero de la Ordenal Mérito.
Si bien la antisepsia fue su principalcontribución al progreso científico,Joseph Lister desarrolló también untipo de sutura estéril, que reemplazólas ligaduras con seda –que, al no serabsorbida, causaba irritaciones yaumentaba el riesgo de infección.
Joseph Lister aisló además el culti-vo puro de una bacteria –que deno-mina Bacterium lactis, hoy conocidacomo Lactococcus lactis– por pri-mera vez.
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El suero
Milagroso
Uno de los más talentosos discípulos deRobert Koch era Emil von Behring, quien,en 1890, con poco más de treinta años,estaba obsesionado con una cura contrala difteria, enfermedad a la que aúnnadie había torcido la mano. Mientrasinvestigaba, a través de minuciososexperimentos, la causa de la inmunidadde ciertos animales, se repetía a sí mis-mo con tozuda insistencia que debíanexistir sustancias químicas capaces dedestruir los microbios invasores delorganismo afectado pero sin dañarlo.
De manera sistemática inoculaba cone-
jillos de Indias con cultivos virulentos debacilos diftéricos y cuando los veíaenfermar, les inyectaba productos quí-micos de diversa índole, como sales deoro y naftilamina, esperanzado de quealguno de ellos surtiera sorprendentesefectos. Pero cada nuevo intento deriva-ba en frustración, cuando se percatabade que los remedios eran igualmenteletales que los microbios.
Un día, luego de tantos errores y fraca-sos, dio casualmente con la ambiciona-da panacea: el tricloruro de yodo. Aplicóa varios conejillos de Indias una dosis
Emil von Behring
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Tuberculose
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Inmunidad
mortal de bacilos de la difteria y seishoras más tarde, cuando los anima-les habían comenzado a decaer, lesinyectó la sustancia yodada. Horasdespués los encontró de pie y, aun-que extremadamente flacos, másrestablecidos.
Aunque en un principio tuvo la certezade haber encontrado la cura para ladifteria, a poco andar se dio cuenta deque el producto yodado no era capazde salvar a todas las cobayas infesta-das; sólo algunas sobrevivían, condolorosas quemaduras causadas porla sustancia. Esto significaba que elremedio ofrecía pocas posibilidades alos seres humanos, pero Behring,empeñado en su propósito de obtenerun suero terapéutico, se aferró a losconejillos que habían sobrevivido,como última esperanza. Se encerrónuevamente en su laboratorio, lesinyectó millones de bacilos –suficien-tes para matar a varios de ellos– y,ante su sorpresa, resistieron la enfer-medad. Estaban inmunizados.
Con la señal de la victoria grabadaen el rostro y en el ánimo, comenzó ainyectar bacilos de difteria, toxinadiftérica y tricloruro de yodo a caba-llos, conejos, ovejas y perros, paraobtener de ellos cantidades mayoresde “antitoxina”, como bautizó al sue-ro milagroso. Su empresa tuvo éxito.En Alemania se ordenó la produccióncomercial del suero y gradualmentese sumaron a la ola de entusiasmoFrancia, Gran Bretaña y EstadosUnidos.
Aunque la seroterapia no era infalible
ni prevenía totalmente la difteria,reducía las muertes en un porcentajeconsiderable. Lo mismo sucedía conel tétanos, enfermedad para la cualtambién Behring había encontrado elantídoto. Estos antecedentes fueronsuficientes para que su reputación dedonador de nuevas armas contra lamuerte se extendiera por el mundoentero. En 1901 fue homenajeadocon un título de nobleza y recibió–cuatro años antes que su maestro,Robert Koch– el galardón máximo deMedicina y Fisiología: el PremioNobel.
Emil von Behring luchó arduamente paraencontrar una cura para la difteria.
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Desde el descubrimiento del ácido clavulá-nico hace poco más de veinte años,Augmentin se ha posicionado como uno delos medicamentos con mayor demanda enel mundo. Según datos de IMS, es actual-mente uno de los productos más requeridosen el ámbito farmacéutico, y el antibióticomás vendido en más de veinte naciones queincluyen Francia, España, Pakistán,Australia, Malasia, Corea, Israel y EstadosUnidos. Su potencial de crecimiento aún semantiene, pues sus características y capaci-dades le permiten adelantarse a su época.
Las investigaciones que antecedieron su creación se suscitaron poco después de laintroducción de la penicilina en la prácticaclínica a comienzos de la década de los ’40,cuando emergieron brotes de Staphylococcusaureus resistentes al antibiótico. La causadel fenómeno se debía a que dichos micro-organismos producían beta-lactamasa –unaenzima que inactiva rápidamente al antibió-tico–, por lo cual se hizo imprescindible ela-borar un nuevo tipo de penicilina.
Por otra parte –y a pesar de que la utilizaciónde la penicilina pronto se masificó–, suespectro de acción era limitado en relación ala cantidad de infecciones que podía comba-tir. A diferencia de los otros agentes anti-bacterianos que comenzaban a introducirse,como la estreptomicina, el cloranfenicol y laeritromicina, las penicilinas G y V –inyecta-ble y oral, respectivamente– permanecíancomo las dos únicas disponibles, por lo cualse hacía imprescindible poder elaborar nue-vas variedades. Previamente se había esta-blecido que ello podía realizarse modifican-
Augmentin un descubrimientorevolucionario
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© Europa Press Ltda.Derechos reservados en todo el mundo
Diseño Editorial:Rodrigo BarreraCarlos Vidal
Editor:Edmundo Tapia
Redacción:Verónica Waissbluth
Infectología, 150 años de Hallazgos y Personajes
do los precursores utilizados en los pro-cesos de fermentación, aunque lasestructuras que podían lograrse me-diante dicho procedimiento no eransuficientemente diversificadas. Ade-más, los agentes que surgían de éstetenían un poder antibacteriano relati-vamente estrecho (principalmente con-tra estreptococos y estafilococos), y suabsorción no era del todo eficientecuando se administraba por vía oral. Serequería con urgencia dar nuevos bríosa la investigación sobre la penicilina,con el fin de expandir el rango de com-puestos posibles de producir.
En 1955, el Laboratorio de Inves-tigación de Beecham (BeechamResearch Laboratory, BRL) se estable-ció en una vieja mansión campestre enBrockham Park, en el área de Surrey, enInglaterra, bajo supervisión del bioquí-mico Ernst Chain, uno de los descubri-dores del medicamento. Chain estabaconsciente de que era necesario diver-sificar las modificaciones a la moléculade penicilina, y aconsejó poner el focode los estudios en la identificación deuna molécula base (el núcleo de lapenicilina) que si bien pudiese prepa-rarse mediante la fermentación, pudie-se ser modificada con procesos quími-cos posteriores.
El equipo de investigadores descubriódicho núcleo, que recibió la denomina-ción de “ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)” y que podía ser utilizado exi-tosamente como “gancho” para cual-quier variación de las cadenas latera-les. Después del descubrimiento, suprimera tarea fue obtener 6-APA encantidades suficientes como para sus-tentar el programa de investigación,pues los resultados del proceso de fer-mentación eran bajos y la aislación del6-APA a partir del caldo de cultivodemostró ser bastantedifícil. Por lo tanto, loscientíficos pusieronsus esfuerzos en pro-ducir 6-APA remo-viendo las enzimas dela cadena lateral depenicilina ya dispo-nible. En 1959, BRLsolicitó la patentepara manufactu-rar 6-APA a par-
tir de la hidrólisis de penicilina V utili-zando una enzima del hongo denomi-nado Streptomyces lavendulae. Enparalelo a los investigadores de BRL,científicos en otros laboratorios tam-bién descubrieron el procedimiento,como consecuencia de lo cual se desa-rrolló posteriormente un proceso queutilizaba dicha enzima junto con lapenicilina G.
Ahora que había suficiente cantidad de6-APA disponible, el equipo de BRL die-ron curso a la investigación para adi-cionar un amplio rango de cadenas
laterales mediante procedimientosquímicos. El programa concluiría en laproducción de una amplia gama debeta-lactámicos denominados penicili-nas semisintéticas, que consolidaríana BRL como líder mundial en investi-gación del compuesto.
TuberculoseInmunidad
INFECTO_GSK_F1_16P_V0KV
