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1
UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA
UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA,
ENFERMERIA Y CIENCIAS DE LA SALUD
FACULTAD DE MEDICINA
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
Monografía previa a la
obtención del título de médico
INVESTIGADOR: SRTA. TATIANA ALEXANDRA
NARANJO PAUTA
DIRECTOR: DR. CRISTIAN CORDERO
CUENCA-ECUADOR
2011
2
II
DEDICATORIA
“A mis queridos padres, por su amor, cariño y permanente apoyo, mediante el cual estoy cerca de cumplir unos de mis grandes sueños”
III
3
AGRADECIMIENTO
Mi reconocimiento y gratitud:
A Dios y mis padres por haber sido mi pilar fundamental durante toda mi
carrera universitaria.
A la Universidad Católica de Cuenca, Facultad de Medicina por
haberme recibido en sus aulas, a los catedráticos por impartir sus
conocimientos y haber hecho de mí una profesional.
A mi director de monografía Dr. Cristian Cordero por su dirección y
orientación para la culminación de la investigación.
A mis queridos e inolvidables amigos de estudio, porque junto con ellos
hemos compartidos malos y buenos momentos.
IV
4
INDICE
PRELIMINARES
CARATULA
…………………………………………………………………………….…….I
DEDICATORIA…………………………………………………………………………
……..II
AGRADECIMIENTO………………………………………………………......................
..III
INDICE……………………………………………………………………….....................
...IV
INTRODUCCION…………………………………………………………………………
..…V
CAPITULO I
GENERALIDADES
1.1.
Definición……………………………………………………………………………
….…1
1.2.Epidemiología………………………………………………………………………….
.….2
CAPITULO II
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA
2.1.
Etiopatogenia…………………………………………………………………………...…
4
2.2.
Fisiopatología……………………………………………………………………………..
5
2.2.1. Alteraciones Neuroendocrinas…………………………………........................5
5
2.2.1.1. Eje Hipotálamo-
Hipófisis…………………………………………………5
2.2.1.2. Esteroideogénesis
ovárica………………………………………………..7
2.2.1.3. Tejidos
Periféricos…………………………………………………………8
2.2.1.4. Glándula
Suprarrenal……………………………………………………..8
2.2.1.5. Resistencia a la
insulina…………………………………………………..9
2.2.2. Predisposición
Genética………………………………………………………..10
2.2.3.
Endocrinología…………………………………………………………………..11
CAPITULO III
ANATOMIA PATOLOGICA
3 Anatomía
Patológica………………………………………………………………………12
CAPITULO IV
MANIFESTACIONES CLINICAS
4. Manifestaciones
clínicas……………………………………………………………….…13
4.1.
Acné………………………………………………………………..........................13
4.2.
Virilización………………………………………………………………………….1
4
4.3. Irregularidad menstrual y en la ovulación…………………..........................14
4.4. Acanthosis
Nigricans…………………………………………………………...…15
6
CAPITULO V
CONSECUENCIAS METABOLICAS
5. Consecuencias
Metabólicas……………………………………………………………...17
5.1. Obesidad en el Síndrome de ovario Poliquistico……………………………...17
5.2. Resistencia a la insulina en el Sindrome de ovario
Poliquistico…………………………………………………………………………..
23
5.3. Hiperandrogenemia e hiperandrogenismo en el
Sindrome de ovario
Poliquistico…………………………………………………....26
CAPITULO VI
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
6.1.
Diagnóstico…………………………………………………………………………..…..3
1
6.2.
Pronóstico………………………………………………………………………………..3
2
CAPITULO VII
TRATAMIENTO
7.
Tratamiento………………………………………………………………………………...
35
7.1. Tratamiento
hormonal……………………………………………………………....35
7
7.1.1. Agentes sensibilizantes de la
insulina……………………………………...36
7.1.1.1.
Metformin…………………………………………………………..…36
7.1.1.2. Tiazolidinedionas…………………………….................................37
7.2. Inducción de la
ovulación………………………………………………………....38
7.3. Tratamiento del
hirsutismo…………………………………………………..……39
7.3.1.
Espiranolactona…………………………………………………………..….39
7.3.2. Acetato de
Ciproterona…………………………………………………..…39
7.3.3.
Flutamida………………………………………………………………..……40
7.3.4.
Finasteride…………………………………………………………………....40
7.4. Tratamiento
quirúrgico…………………………………………………………..…40
CONCLUSIONES……………………………………………………………………
….41
ANEXOS………………………………………………………………………………
…..43
BIBLIOGRAFIA
8
V
INRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP,) es una alteración endocrino-metabólica
que se define como una disfunción ovulatoria causada por un hiperandrogenismo o
hiperandrogenemia. Se considera una de las alteraciones más frecuentes entre las
mujeres en edad reproductiva.
El tema se realizó mediante un estudio bibliográfico, por necesidad de comprender
esta patología ginecológica.
El motivo de este trabajo es brindar un conocimiento científico, a estudiantes y
profesionales de la salud, para poder identificar signos y síntomas, factores de riesgo y
así en nuestra practica medica poder identificar esta patología y dar un tratamiento
oportuno.
9
1
CONTENIDO
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
CAPÍTULO I
GENERALIDADES
1.1.DEFINICIÓN
El síndrome de ovario poliquístico comprende un indefinido conjunto de situaciones
anormales desde el punto de vista esteroidogenico, con aumento de la secreción
androgénica, pobre desarrollo folicular y tendencia a la anovulación crónica.
10
Fue descrito originalmente en 1935 por Stein y Leventhal quienes lo definieron
como un síndrome constituido por alteraciones del ciclo (amenorrea), agrandamiento
ovárico y anovulación (esterilidad)10.
De acuerdo con estos criterios el diagnóstico de SOP se basa en lo siguiente:
1. Alteraciones menstruales: oligomenorrea / anovulación.
2. Evidencia de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico.
2
3. Exclusión de otras causas: déficit parcial de 21 hidroxilasa, tumores secretores de
andrógenos, prolactinoma, síndrome de Cushing.
4. Los ovarios con apariencia poliquística alcanza una prevalencia de hasta 20% en
mujeres jóvenes. Sin embargo solo un 5 al 10% de estas mujeres presentas las
características clínicas del síndrome, como amenorrea, infertilidad o
manifestaciones de hiperandrogenismo sobre la unidad pilosebácea.9
1.2.EPIDEMIOLOGÍA
El SOP constituye un desorden hormonal frecuente. Se estima una prevalencia del 5
a 10%, siendo esta variación dependiente de factores raciales y ambientales.10
El 50-65% de las pacientes con SOP son obesas y se considera que el 35-45% de ellas
presentará intolerancia a la glucosa, con un riesgo de desarrollar DM tipo 2, del doble a
lo esperado para su edad.10
El papel de la excesiva producción de andrógenos en el desarrollo de la enfermedad
cardiovascular ha sido demostrado epidemiológicamente, sabemos que estas mujeres son
con mayor frecuencia diabéticas, hipertensas, obesas y dislipidémicas.
Aparte de las anormalidades cuantitativas en el perfil de lípidos existen cambios
cualitativos no detectados en los estudios de laboratorio, parece hacer al colesterol de
baja densidad (LDL) más aterogénico. En presencia de resistencia a la insulina la
hidrólisis de los triglicéridos es incompleta, lo que hace más pequeña a las moléculas de
11
colesterol LDL. Estas partículas se oxidan con mayor facilidad lo que favorece su
incorporación a las paredes arteriales en donde son reconocidas por macrófagos y
transportadas al espacio subendotelial. Allí tienen propiedades citotóxicas por lo que
3
provocan daño en forma directa, lo que favorece la adhesión y agregación plaquetaria,
que a su vez provoca la proliferación de las células de músculo liso por la liberación a
nivel local de factores de crecimiento. Todo esto hace progresar la placa fibrosa, a la vez
que la hace vulnerable.9
La ruptura de estas placas es responsable de la mayoría de los eventos trombóticos
en pacientes con enfermedad aterosclerosa. Retrospectivamente se ha reportado un
aumento en el riesgo de presentar HTA de hasta cuatro veces en las pacientes con SOP,
así como un aumento de 7.4 veces en el riesgo relativo de sufrir infarto agudo al
miocardio (IAM)
12
Quienes consiguen un embarazo presentan mayores riesgos de preeclampsia y de
diabetes gestacional.
4
CAPÍTULO II
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
2.1. ETIOPATOGENIA:
Se resume una larga serie de experiencias e interpretaciones sobre el tema, al
afirmar que el origen de esta patología no se ha aclarado aun. Parece aceptado
diferentes causas, a distintos niveles pueden iniciar el conjunto de desequilibrios
hormonales que finalmente desembocan en el síndrome de ovario poliquístico.
Las siguientes teorías tienden a explicarle:
a) ORIGEN OVÁRICO:
El cuadro se originaría debido a la corteza gruesa y esclerótica que presentan
estas pacientes. Se dice que este cambio formaría una barrera impenetrable que
impediría la ovulación. Esta teoría prácticamente se ha desechado, pasando a ser
anecdótica.1
b) ORIGEN SUPRARRENAL:
Existiría una hiperfunción primaria que desencadenaría el cuadro.1
c) ORIGEN HIPOTALAMICO:
Debido a disfunción primaria, secundaria a stress, aumentaría la secreción de
gonadotrofinas a nivel anormal durante la pubertad, prediciendo al aumento
androgénico.1
13
d) ORIGEN METABOLICO:
Se produciría un aumento puberal de GH, lo que llevaría a un incremento del
factor de crecimiento insulinosimil tipo I por el hígado y ovario, produciendo
hiperinsulinemia, lo que llevaría a hiperplasia tecal (células de la teca del
estroma ovárico), con el consiguiente aumento de la secreción de
5
andrógenos en las adolescentes susceptibles. Es la teoría mas aceptada hoy en
día.1
2.2.FISIOPATOLOGÍA
Son numerosos los estudios publicados tratando de esclarecer los mecanismos
implicados en la génesis de este complejo síndrome.
2.2.1. ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS
En el origen y mantenimiento del hiperandrogenismo ovárico se atribuye una
etiología multifactorial, si bien no está claro cuál es el factor primario desencadenante,
pero se considera que lo siguientes elementos están involucrados.1
2.2.1.1.EJE HIPOTÁLAMO –HIPÓFISIS
La hormona luteinizante (LH), se encuentra aumentada solo en la mitad de las
pacientes con hiperandrogenismo ovárico funcional.
14
6
Se han descrito correlaciones significativas entre estradiol y LH, LH/FSH; aunque
estas relaciones no establecen causas y efectos, es probable que la secreción anormal de
gonadotrofinas en el SOP sea un efecto del feed-back de los esteroides sobre el
hipotálamo e hipófisis, y no la causa primaria del hiperandrogenismo ovárico. Algunos
autores sugieren que el aumento en la tasa de pulso de GnRH podría iniciar el trastorno.
En pacientes con hiperandrogenismo ovárico, los estrógenos estimulan la producción de
GnRH hipotalámica, que a su vez actúan sobre la hipófisis para producir aumento de
liberación de LH e inversamente, van a producir una disminución en la producción de
FSH, quizás debido a un aumento en la producción ovárica de inhibina.1
15
Las endorfinas y la prolactina pueden estar aumentadas, dado que la disfunción
hipofisaria no solo afecta a la producción de gonadotrofinas.
7
2.2.1.2.ESTEROIDEOGÉNESIS OVÁRICA
El ovario presenta incremento en los niveles de testosterona y androstendiona
procedentes de estroma y teca, y disminución de la aromatización en la granulosa.
Cuando los andrógenos derivan de formaciones foliculares como la teca, el ovario
adquiere la morfología poliquística clásica y si por el contrario derivan del estroma, no
necesariamente la presenta. No obstante, la mayoría de las pacientes presentan
contribución de ambos elementos: teca y estroma.1
- Células tecales:
16
La actividad de la enzima 17-hidroxilasa aumenta, aunque se asocia con una relativa
ineficacia de la 17-20 liasa (desregulación de 17-hidroxilasa y 17-20 liasa) lo cual se
relaciona como causa de muchos casos de hiperandrogenismo ovárico. La LH, los
factores de crecimiento y las anomalías intrínsecas del sistema hormonal se han
propuesto como causa de esta desregulación funcional de la teca.
Figura . Mecanismo de acción de algunas hormonas sobre la célula de la teca ovárica y su relación con
la biosíntesisde esteroides sexuales. REF. 11
- Células de la granulosa:
El estradiol en los folículos del ovario poliquístico es mucho menor que en los
folículos de un ovario normal, lo que sugiere que en estos folículos puede estar
8
presente un inhibidor de la actividad de FSH que puede inducir anovulación y SOP al
interferir con el proceso de selección del folículo dominante.
2.2.1.3.TEJIDOS PERIFÉRICOS
Las alteraciones del metabolismo de androstendiona y testosterona en el hígado y la
piel pueden favorecer a la severidad del hiperandrogenismo. Normalmente, la mayoría
de los andrógenos se metabolizan en el hígado a productos inactivos. En el
hiperandrogenismo, gran parte de la testosterona y androstendiona se metabolizan en la
piel por la 5 alfa-reductasa para convertirse en un potente andrógeno, la 5 alfa-
17
dihidrotestosterona (DHT). De esta manera, los andrógenos provocan un feed-back
positivo sobre la 5 alfa-reductasa, y así al aumentar estos, acrecienta el androgenismo.1
Además, la aromatización periférica de androstendiona a estrona aumenta, lo que
suele ser proporcional a la masa de tejido adiposo (importante correlación con la
obesidad).
Este aumento de estrona produce un incremento de los estrógenos circulantes, lo
cual influiría, parcialmente, en la secreción anormal de gonadotrofinas.
2.2.1.4.GLÁNDULA SUPRARRENAL
En muchos casos de hiperandrogenismo ovárico se asocian anomalías en la
secreción suprarrenal de andrógenos que se manifiestan como un aumento de sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEAS).
Los test de ACTH presentan alteraciones en el 40-60% de las mujeres
hiperandrogenicas.
La mayoría muestran elevaciones de DHEAS y androstendiona en respuesta a ACTH.
Si bien el mecanismo intrínseco responsable no está bien establecido todavía.1
9
2.2.1.5.RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la acción de la insulina se ha comprobado en pacientes con
hiperandrogenismo ovárico, obesas y no obesas, en comparación con grupos control.
La secreción de insulina en pacientes con SOP es similar a la de pacientes con
diabetes no insulinodependiente; por lo tanto, estas mujeres tendrán mayor riesgo de
padecer dicha enfermedad.1
La etiología de esta alteración metabólica sigue siendo objeto de investigación, pero
los estudios moleculares se centran en un problema en el receptor de la insulina:
• Disminución del número de receptores a la insulina.
18
• Reducción de la unión a la insulina
• Fallo post receptor.
Figura. Mecanismos moleculares a nivel de receptor de insulina
y a nivel post-receptor, que explican los efectos fisiológicos
producidos por la insulina sobre la regulación glicémica.
REF. 11
10
La resistencia a la insulina se ha descrito en un 53 a 76% de mujeres con SOP. Las
mujeres diabéticas tipo II tienen 6 veces más riesgo de presentar SOP, que las sanas de
la misma edad y peso.
En la mayoría de los casos de hiperandrogenismo ovárico, la resistencia a la insulina
no es el suceso primario; sin embargo, su concurrencia puede exacerbar el cuadro.
2.2.2. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
Se ha descrito en muchos estudios, la predisposición familiar para padecer SOP. Al
menos el 50% de los familiares de primer grado de mujeres con SOP presentan una
mayor incidencia de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo.
19
Es posible que exista una alteración genética compleja, ya que parece improbable
que un solo gen intervenga en la fisiopatología del SOP.8
Figura. Genes implicados en el SOP. Los genes probablemente
involucrados en el desarrollo del SOP pertenecen principalmente
a dos grupos: el primero corresponde a aquellos que participan
en la vía de los efectos fisiológicos mediados por la insulina,.
En el otro grupo están los genes que codifican para las enzimas que
regulan la biosíntesis esteroidal. REF. 11
11
2.2.3 ENDOCRINOLOGÍA
En el SOP los niveles séricos de los principales andrógenos, androstendiona y
testosterona, están aumentados; e incluso hasta el 50% presentan valores elevados de
DHEAS. Con los agonistas de las gonadotrofinas se ha demostrado una supresión de
androstendiona y testosterona, mientras que la secreción de andrógenos suprarrenales
(DHEAS) no resulta afectada. Por otra parte, la administración de ACTH no modifica
los niveles de andrógenos. Por tanto, en el SOP, el origen del aumento de
androstendiona y testosterona es en el ovario. El incremento de DHEAS involucra a la
glándula suprarrenal en la fisiopatología del SOP, pero no se ha determinado el
mecanismo intrínseco responsable.
20
La secreción de estrógenos, se caracteriza por valores séricos de estrona claramente
mayores que los que se observan en la fase temprana y mesofolicular del ciclo menstrual
normal, y en contraste, con las concentraciones de estradiol que son similares a las
observadas en fase folicular temprana. Esta situación se explica por la aromatización
extraovarica de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol respectivamente;
siendo más intensa la conversión a estrona al ser la androstendiona el andrógeno ovárico
predominante.6
12
CAPÍTULO III
ANATOMÍA PATOLÓGICA
3. ANATOMÍA PATOLÓGICA
Clásicamente los ovarios se describen con un volumen aumentado bilateralmente,
con superficie lisa de aspecto nacarado, cápsula engrosada y múltiples quistes
subyacentes. Actualmente se han visto ovarios aumentados unilateralmente e incluso
normales en pacientes con SOP.
21
Los folículos anormales presentan ausencia relativa de células de la granulosa, las
cuales tienen disminuida su capacidad para producir esteroides. Por el contrario, la capa
de células de la teca es más densa y con mayor capacidad de síntesis, relacionado con el
incremento en la producción de andrógenos1
13
CAPÍTULO IV
MANIFESTACIONES CLINICAS
4. MANIFESTACIONES CLINICAS
La mayoría de los datos clínicos que aparecen en pacientes con SOP pueden formar
parte de otras patologías no necesariamente relacionadas con alguna disfunción
hormonal, de tal manera que la asociación de síntomas y signos deben siempre sugerir el
diagnóstico.
4.1.Acné:
22
Aparece frecuentemente en las adolescentes y generalmente para los 15 años
de edad el 50% de ellas lo presentará. Su permanencia de los 20 años en adelante
debe considerarse sospechosa.
Es imperativo interrogar acerca de irregularidades menstruales, hirsutismo o
cualquier otro dato de hiperandrogenismo. Estas pacientes pudieran presentar niveles
anormales en los andrógenos séricos, pero los niveles de éstos no tienen correlación con
la severidad del acné. En estudios realizados en mujeres con acné se ha encontrado datos
de SOP hasta en el 45% de los casos.
Hirsutismo:
Se define como el crecimiento excesivo del vello corporal terminal en
mujeres, en áreas anatómicas donde el desarrollo de los folículos depende de
14
la estimulación androgénica: Tercio proximal en cara interna de muslos,
abdomen, pecho, parte baja de la espalda y cara entre otros.
23
4.2.Virilización:
La aparición de hipertrofia clorídea, amenorrea prolongada, aumento de la
musculatura, atrofia de los senos, hirsutismo severo y hábito masculino obliga a
descartar la presencia de hiperplasia adrenal, hipertecosis o tumores ováricos o
adrenales.
4.3.Irregularidad menstrual y anovulación:
Las mujeres con SOP presentan grados variables de disfunción ovulatoria,
manifestada como oligomenorrea, dismenorrea y amenorrea. Incluso, frecuentemente
presentan infertilidad.
La relación entre el exceso de insulina y la anovulación se atribuye en primer lugar
a la hiperandrogenemia y en segundo a la estimulación del inhibidor 1 del activador del
plasminógeno (PAI-1). Este inhibidor no solo regula la eliminación de los depósitos de
fibrina de los vasos sanguíneos sino que a nivel del ovario, inhibe a las colagenasas
responsables de la ruptura folicular.
15
4.4.Acanthosis Nigricans:
Se trata de una hiperplasia hiperpigmentada de la piel, la cual aparece
predominantemente en el cuello y en pliegues cutáneos como axilas y codos. La
24
importancia de su detección radica en que su presencia correlaciona significativamente
con los estados de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria.
La presentan cerca del 40% de las adolescentes nativas americanas, 13% de las
áfrico-americanas, 6% de las hispanas y menos del 1% de las caucásicas.
Aunque la ausencia de acanthosis nigricans no descarta la existencia de resistencia a la
insulina, el encontrarla identifica dentro de las diversas etnias a los subgrupos con mayor
severidad del trastorno y que cursan con los niveles más elevados de insulina.
Dependiendo de las poblaciones estudiadas aparece ligada a obesidad hasta en el
74% de los casos constituyéndose como un factor de riesgo independiente para DM tipo
2.
En nuestra práctica cotidiana al abordar un paciente con hiperandrogenismo y/o
obesidad no debemos omitir la inspección de la región posterior del cuello, ya que de
16
los pacientes que desarrollan acanthosis nigricans el 93-99% la presentan en ese sitio.
25
17
CAPÍTULO V
CONSECUENCIAS METABÓLICAS
26
5. CONSECUENCIAS METABÓLICAS
5.1.OBESIDAD EN EL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
La obesidad es un problema de salud pública que está presente tanto en países
desarrollados como en aquéllos con economías emergentes. Su etiología incluye factores
genéticos y de estilo de vida, dieta y actividad física.
La obesidad se presenta en las pacientes con SOP en un porcentaje variable que,
según los diferentes autores, oscila entre un 31 y 60%. 1
La obesidad se ha definido como un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a
30 kg/m2. Éste se calcula como el peso/(talla)2, donde el peso se mide en kilogramos y
la talla en metros. La condición de obesidad no es una condición homogénea; de acuerdo
a la distribución de la grasa corporal se distinguen dos tipos:
Andrógena o central: Se presenta en el 63% de las mujeres con SOP y se
caracteriza por presentar un Índice Cintura/Cadera (ICC) mayor a 0,85. En estas
mujeres el exceso de grasa está en el tronco, ya sea en el tejido subcutáneo o en
las vísceras abdominales.
Ginecoide: Es caracterizada por una acumulación de grasas en la mitad inferior
del cuerpo, de manera especial en el bajo vientre, muslos y caderas. El ICC para
esta distribución es menor a 0,85. Algunos estudios han demostrado que el tejido
adiposo subcutáneo puede tener distintas formas de distribución: andrógena,
infantil y ginecoide. Las dos primeras se encuentran en pacientes con SOP.
El patrón andrógeno de distribución del Tejido adiposo subcutáneo se caracteriza
por un aumento de este tejido en el muslo y en el tronco,
18
presentándose con frecuencia en las pacientes con SOP que son obesas. El patrón
infantil en cambio, se presenta con mayor frecuencia en las pacientes con SOP
que son delgadas y se caracteriza por una disminución del Tejido adiposo
subcutáneo en el tronco, especialmente en los muslos, y un aumento de éste a
nivel de las vísceras abdominales.
27
El patrón, ginecoide, se caracteriza por un aumento del Tejido adiposo
subcutáneo en las caderas, sin embargo, como se mencionó anteriormente, por lo
general no se presenta en las pacientes con SOP. 9
Aquellas mujeres con SOP que presentan mayor prevalencia de obesidad central o
andrógena tienen mayor riesgo cardiovascular, con una predisposición a sufrir infarto al
miocardio siete veces mayor.
Algunos estudios han mostrado un mayor riesgo de síndrome de apneas obstructivas
del sueño en pacientes con SOP obesas en comparación con mujeres obesas sin SOP. Se
ha descrito además que el síndrome de apnea obstructiva del sueño se asocia con un
riesgo mayor de hipertensión, infarto miocárdico y accidente cerebrovascular.
Probablemente sería la hiperandrogenemia el factor causal de la distribución central
de las grasas; lo que produciría un aumento del ICC. También, en mujeres con SOP, se
han observado alteraciones electrocardiográficas, un síntoma temprano de enfermedad
coronaria, lo que podría contribuir a un riesgo cardiovascular aumentado.
Otra asociación existente es entre SOP, obesidad y riesgo de dislipidemias. Al
analizar los perfiles lipídicos de mujeres con SOP, obesas y no obesas, se ha demostrado
que presentan una mayor alteración en pacientes obesas con SOP, que en aquéllas
obesas sin SOP.
19
El Síndrome de Ovario Poliquístico, definido como una disfunción ovulatoria
causada por hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia puede asociarse a obesidad
porque:
La hiperandrogenemia conduce a un aumento del tejido adiposo, especialmente
en el tronco.
28
En las pacientes con SOP se han encontrado alteraciones en los adipocitos, los
cuales tendrían una actividad lipolítica disminuida.
Existe una asociación con Resistencia insulinica, la cual se sabe que está
correlacionada con obesidad.
Existen alteraciones genéticas que explican una hiperandrogenemia y la
presencia concomitante de una resistencia insulinica, ambos factores implicados
en la génesis de la obesidad.
Leptina, obesidad y síndrome de ovario poliquístico
La Leptina es una hormona proteica constituida por 166 aminoácidos, contiene un
puente disulfuro necesario para su actividad biológica y es producida principalmente por
los adipocitos.
Su nombre deriva de la raíz griega leptos, que significa delgado, lo cual se debe a su
evidente función en el control del peso corporal a través de la regulación del apetito y la
termogénesis.
Los receptores de Leptina han sido identificados en regiones del cerebro como el
hipotálamo y la hipófisis, así como en tejidos periféricos como el hígado y páncreas.
20
El receptor de Leptina humano se denomina LEP-R, aunque primero fue
identificado su homólogo en ratón, conocido como Ob-R(42). Actualmente se sabe que
existen múltiples formas del receptor, incluyendo tanto formas cortas como largas.
Su expresión depende de manera importante de los depósitos de grasa del organismo. La
cantidad de triglicéridos, almacenados en el adipocito es proporcional a la cantidad de
Leptina producida por cada uno de ellos; su secreción varía de acuerdo al ritmo
29
circadiano y es secretada en forma de pulsos, con una frecuencia aproximada de un
pulso cada 45 min.9
La concentración de Leptina aumenta paulatinamente durante el día y alcanza su
cúspide alrededor de la media noche, para decrecer hasta el inicio de un nuevo ciclo, que
comenzará con la aparición de la luz solar.
En sujetos obesos un significativo porcentaje de Leptina circula en forma libre, a
diferencia de individuos delgados, y la cantidad de leptina libre aumenta con el IMC,
sugiriendo que las proteínas unidas a la leptina son saturadas en presencia de obesidad.
Existe un dimorfismo sexual en los niveles de leptina en humanos, las mujeres muestran
mayores niveles de leptina que los hombres, aun después de ajustar el IMC; este
dimorfismo sexual en las concentraciones de leptina sérica puede deberse a los
siguientes factores:
La amplitud de pulso de la secreción de leptina por el tejido adiposo es dos o tres
veces más alta en mujeres que en hombres.
La distribución de grasa es mayor en las mujeres y esta diferencia podría ser
explicada por el aumento de la razón de grasa subcutánea/visceral, debido a que
la expresión del RNAm de la leptina es mayor en los depósitos de grasa
subcutánea que en los viscerales.
21
Las mujeres presentan altos niveles de leptina sérica total, pero muestran
menores niveles de leptina unida a proteínas que los hombres, indicando que los
niveles de leptina libres son altos.
El tejido adiposo en las mujeres podría ser más sensible a hormonas como la
insulina y los glucocorticoides o a otras substancias que estimulen la producción
de leptina.
30
Además existen evidencias de una cercana interacción fisiológica entre la leptina y
el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) en humanos. Se sabe que el estradiol induce
la producción de leptina, mientras que los andrógenos la suprimen, lo cual proporciona
una explicación adicional para el dimorfismo sexual en los niveles de leptina.
Esta hormona juega un rol importante en el eje HHG a nivel central y periférico.
A nivel central, la isoforma del receptor LEP-R de leptina está altamente expresada en el
hipotálamo y dicha expresión es considerada una evidencia en relación al papel de la
leptina en la regulación del eje HHG, debido a que se ha encontrado que la leptina
acelera la pulsatibilidad de la GnRH, pero no su amplitud de pulso en las neuronas del
hipotálamo.
Además, se cree que la leptina induciría la liberación de GnRH mediante
mecanismos indirectos sobre el hipotálamo; éstos se llevarían a cabo a través de
interneuronas secretoras de neuropéptidos y de óxido nítrico. Aparte del efecto
estimulante de la leptina a nivel del hipotalámico, esta hormona ejerce un efecto directo
sobre la adenohipófisis; es por esta razón que la leptina podría estimular directamente a
la LH y, en menor proporción, a la FSH.
La leptina es capaz de cumplir un rol a nivel periférico en las gónadas y en el
metabolismo intracelular, así como también en el endometrio, placenta y glándula
22
mamaria. Ciertos efectos endocrinos y/o paracrinos de la leptina sobre las gónadas han
sido propuestos ya que existe expresión de receptores de leptina funcionales sobre la
superficie de las células foliculares ováricas, incluyendo a las células de la granulosa, de
la teca y las intersticiales, así como las células de Leydig.
Las altas concentraciones de leptina en el ovario podrían suprimir la producción de
estradiol e interferir en el desarrollo del folículo dominante y en la maduración del
ovocito.
31
Estudios epidemiológicos han demostrado que en el período fértil, las mujeres
obesas frecuentemente presentan alteraciones en el ciclo menstrual, anovulación
intermitente o crónica y signos de hiperandrogenemia; por lo que hay algunos trabajos
que plantean que una resistencia a la leptina podría ser la causa tanto de las
irregularidades menstruales como de la obesidad en las mujeres y ésta desempeñaría una
importante función en el mecanismo patogénico del SOP. Sin embargo, otras
investigaciones han informado que los niveles de leptina en el SOP no difieren a los
encontrados en mujeres normales con edad e IMC similares.
Es importante destacar que ha sido demostrado que los niveles séricos de leptina
varían a lo largo del ciclo menstrual y alcanzan su cúspide en la fase lútea, coincidiendo
con las altas concentraciones de progesterona.
En definitiva, recientes investigaciones han demostrado que la leptina juega un rol
en la fisiología normal del sistema reproductivo humano. Sin embargo, en relación a
estados fisiopatológicos tales como el SOP y, a pesar de la creciente cantidad de estudios
que se están desarrollando, la participación de la leptina en este síndrome aún no está
definida.
23
5.2.RESISTENCIA INSULINICA (RI) EN EL SÍNDROME DE OVARIO
POLIQUÍSTICO
Se sabe que tanto SOP como obesidad se asocian a RI, que se define como una
condición en la cual una concentración normal de insulina produce un efecto biológico
atenuado en términos de homeostasis glucídica, disminuyendo la capacidad de esta
hormona para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana típicos como el
músculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo.
32
Sin embargo, cabe preguntarse cuál de estas dos patologías (SOP u obesidad) es más
determinante en la expresión de una RI.
La RI es un factor de riesgo para múltiples patologías, tales como diabetes tipo II,
hipertensión, intolerancia a la glucosa, obesidad, SOP, disfunciones endometriales,
acantosis nigricans, defectos fibrinolíticos en la coagulación, dislipidemias y
ateroesclerosis. 9
Tener presente que la RI debe ser estudiada en toda paciente con SOP. También es
importante mencionar que la pérdida de peso corporal es el tratamiento más eficaz para
la RI en mujeres obesas, tengan o no SOP.
Se han descrito tres tipos principales de RI, que afectan a los receptores de insulina
o a las señales involucradas antes o después del receptor, y que denominaremos RI-A,
RI-B y RI-C.
- La RI-A es debida a una mutación genética en el receptor de insulina y genera
una RI severa.
- La RI-B es de causas inmunológicas.
- La RI-C es poligénica, multifactorial y sería una alteración en los mecanismos
post-receptor. Ésta sería la más frecuente en el SOP.11
24
Para entender mejor la RI presente en algunas pacientes con SOP es útil destacar la
función que cumple esta hormona a nivel fisiológico: La insulina se une a receptores de
membrana, en tejidos periféricos y del sistema nervioso central. El receptor de insulina
es un heterotetrámero compuesto por dos dímeros α-β; a su vez, cada dímero se
compone de una subunidad extracelular α, involucrada en la fijación de la hormona, y
una subunidad intracelular β, que traduce la señal a la célula.
Luego de haberse fijado la insulina a la subunidad α, la subunidad β expresa su
actividad tirosina-quinasa al activar, mediante una fosforilación, diversas proteínas de
33
señalización intracelular, siendo las principales las de la familia IRS (substratos
receptores de insulina).
Éstas, tras fosforilarse se unen a proteínas efectoras, con lo cual se desencadena una
cascada de señales que da origen a la acción fisiológica de la insulina en el organismo.
Se conocen seis substratos receptores de insulina: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4, IRS-
5 e IRS-6, que se expresan de manera diferencial en el sistema nervioso central y en los
tejidos periféricos.
La proteína IRS-1 se expresaría de preferencia en neuronas y en el tejido periférico;
IRS-2 está presente en casi todas las células y tejidos, teniendo importancia en el
metabolismo y la reproducción; IRS-3 está presente principalmente en el tejido adiposo;
IRS-4 se expresaría en ratones, mayoritariamente en la glándula pituitaria, cerebro y
timo. Algunos estudios indican que IRS-5 se encuentra principalmente en el hígado y
riñón, mientras que IRS-6 se expresaría preferentemente en el músculo esquelético.
En el SNC, además de las proteínas IRS, se encuentra la proteína neuronal
codificada por el gen TUB, la que también es fosforilada en su tirosina, en respuesta
25
a la activación del receptor de insulina, activándose diferentes vías metabólicas
sensibles a esta hormona, lo que lleva a la transcripción de determinados genes. Algunos
estudios han demostrado que defectos en el gen TUB pueden constituir una de las causas
genéticas de obesidad.
Para comprender algunos efectos de la RI es importante especificar el papel que
juega la insulina en el SNC, específicamente en el hipotálamo. En los tejidos periféricos,
principalmente en el tejido adiposo, se generan señales según el contenido de grasa
corporal. Estas señales son las llamadas hormonas adipostáticas, las que llegan al
cerebro regulando el apetito, la ingesta de comida y la reproducción.
34
La leptina y la insulina son consideradas hormonas adipostáticas y son secretadas de
manera proporcional a la cantidad de grasa del organismo, desde donde se dirigen al
SNC y luego actúan específicamente en el núcleo arcuato del hipotálamo. Si no se ha
comido, disminuirá la lipogénesis, disminuyendo también la secreción de leptina e
insulina, por lo que al hipotálamo no llegará señal y se liberará neuropéptido Y (NPY),
generándose sensación de hambre, con lo cual tendemos a ingerir comida. Por el
contrario, luego de una comida aumentan los niveles de insulina y leptina, las que al
llegar al hipotálamo inhiben la secreción de NPY, generando la sensación de saciedad.
Estos estudios permitieron concluir que la insulina cumple en el SNC un importante
rol en la regulación de la disposición de energía, combustible metabólico y también en la
reproducción.
Dentro de los tejidos sensibles a la insulina están el SNC, músculo, hígado y
gónadas. Como se ha mencionado anteriormente, las proteínas intracelulares IRS se
distribuyen de manera diferente en los tejidos, con lo que cada subtipo tiene distinta
importancia según su ubicación. El IRS-2 es el que más se asocia a reproducción y
26
metabolismo. Esto se vio en experimentos con ratones knockout sólo para la proteína
IRS-2 (IRS-2).
En ellos se observó a temprana edad RI periférica y también reducción en el
contenido de células β en el páncreas. Tanto machos como hembras IRS-2-/-
desarrollaron diabetes y trastornos en la fertilidad. Sin embargo, los trastornos de la
fertilidad se observaron especialmente en las hembras. Es interesante destacar que se
produjo un dimorfismo sexual en el tiempo en que se desarrolló la diabetes: en machos
se dio a temprana edad, en cambio, las hembras desarrollaron diabetes al cumplir los
cuatro o cinco meses de edad.
Es importante recalcar el hecho de que la disfunción de la fertilidad en las hembras
se observó antes de que éstas desarrollaran diabetes, atribuyéndose así esta alteración a
35
los defectos en la acción y producción de la insulina, y no a las complicaciones de la
diabetes.
5.3.HIPERANDROGENEMIA E HIPERANDROGENISMO EN EL SÍNDROME
DE OVARIO POLIQUÍSTICO
La hiperandrogenemia, causa de la disfunción ovulatoria de las pacientes con SOP,
aumenta la grasa abdominal (obesidad central), la cual tiene una alta actividad lipolítica,
aumentando los ácidos grasos libres en la circulación. Éstos compiten con la glucosa en
el músculo esquelético y tejido adiposo, lo que ocasiona una baja en el transporte de
glucosa en dichos tejidos, con un consecuente aumento de su concentración en el
plasma. Este aumento persistente de la glicemia puede llevar secundariamente a una
hiperinsulinemia. En estas pacientes también aumenta la concentración sérica de
estrógenos ya que la grasa abdominal está asociada a la producción de éstos.
27
El aumento en las concentraciones plasmáticas de estrógenos tiene una
retroalimentación positiva sobre la secreción de LH, la cual, al igual que la insulina y
que IGF1, estimula la producción de andrógenos en el ovario, reforzando la
hiperandrogenemia.
Otro factor importante de considerar en la génesis del SOP sería una alteración en el
mecanismo de acción del citocromo P450c17 (codificado por el gen CYP17). En la
glándula suprarrenal y en el ovario este citocromo participa en la formación de
andrógenos.
Tiene una actividad 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, y su función es convertir la
progesterona en androstenediona.
36
Ante la presencia de insulina, IGF y LH, tanto en el ovario como en la glándula
suprarrenal, el citocromo P450c17 aumenta su expresión.
En ambos órganos, este citocromo, al sobreexpresarse debido a la presencia de las
hormonas anteriormente mencionadas, es fosforilado en su residuo de treonina y/o
serina, llevando a una producción diferente de andrógenos.
Se ha demostrado que al fosforilarse el residuo de serina en mayor proporción que el
de treonina, se incrementa la actividad 17,20-liasa del citocromo P450c17, con el
consiguiente aumento en la producción de andrógenos.
Por otra parte, el receptor de insulina, al ser activado por esta hormona, se fosforila
en un residuo de tirosina.
Sin embargo, este receptor también posee residuos de serina y treonina, los cuales al
ser fosforilados disminuyen las señales de transducción post-receptor.
28
Existen evidencias que en pacientes con SOP habría un aumento en la fosforilación
del residuo de serina del receptor de insulina. Por lo tanto, el aumento en la fosforilación
de los residuos de serina tanto en el citocromo P450c17 como en el receptor de insulina
podría explicar, mediante un mismo mecanismo, el hiperandrogenismo y la RI
observada en el SOP.
37
Figura. Mecanismos moleculares a nivel del receptor
de insulina que explicarían la RI presente en algunas
pacientes con SOP. REF. 11
A nivel gonadal, en el ovario de una mujer con SOP, el ambiente hiperandrogénico
originará un desarrollo folicular continuo, ocasionalmente anovulatorio. El aumento en
la producción de andrógenos por parte de las células de
29
la teca genera una producción continua aumentada de estrógenos por parte de las células
de la granulosa, resultando en concentraciones de estrona y estradiol más altas, lo cual
tiene como efecto, mediante retroalimentación positiva sobre la hipófisis, niveles de LH
mayores. Los andrógenos podrían ejercer, por lo tanto, un efecto nocivo en la fertilidad a
un nivel hipofisiario, endometrial y ovárico. Por esta razón, la paciente portadora de un
SOP muestra signos de hiperestrogenismo continuo, que se traduce en un patrón de
38
moco cervical fértil persistente o presencia de parches de moco fértil en distintos días
del ciclo.
Estos parches de moco reflejan diferentes ondas de desarrollo folicular. Los ciclos
pueden ser ovulatorios, con una fase folicular larga, o anovulatorios. Los niveles de
progesterona, medidos en su forma de glucurónidos urinarios, aun en ciclos
anovulatorios se encontrarán en valores basales sobre los rangos normales (4 μmol/24
h).
La menorragia es bastante común en el SOP a causa de la anovulación y de una alta
actividad estrogénica. La ausencia de ciclos menstruales regulares a causa de la baja
progesterona puede desencadenar una hiperplasia endometrial y sangrado continuo.
Algunos investigadores han postulado que los andrógenos pueden tener un efecto
nocivo sobre la función del endometrio, oponiéndose a un desarrollo endometrial normal
en la fase folicular como en la lútea. Estudios en esta área han demostrado el efecto
inhibitorio de los andrógenos sobre el crecimiento celular del endometrio y su actividad.
Esto, junto a los trastornos ovulatorios y a la RI ocasionalmente asociada explicaría, en
parte, la menor tasa de embarazo y una mayor incidencia de aborto espontáneo en estas
pacientes. Debido a las anomalías encontradas en el desarrollo endometrial existiría un
riesgo de cáncer de endometrio que se ha demostrado es, a lo menos, cuatro veces más
común en mujeres con SOP, pudiendo manifestarse tan pronto como en la segunda
década de la vida.
30
También algunos trabajos han señalado la posibilidad de un incremento en el riesgo
de cáncer de mama en las pacientes con SOP.
La relación entre hiperandrogenemia y RI también ha sido demostrada por algunos
estudios retrospectivos, mostrando que un 82% de mujeres con diabetes mellitus tipo II
tenía ecografías efectuadas previamente al diagnóstico de su diabetes con imágenes de
39
ovarios tipo poliquístico. También se observó que un 52% de estas pacientes había
presentado alteraciones menstruales y/o acné e hirsutismo durante su juventud.
Por lo tanto, existiría una relación significativa entre diabetes y SOP, la cual puede
potenciarse por la ya aceptada relación entre obesidad y diabetes. Sin embargo, es
importante recalcar que la presencia de RI por sí sola no es suficiente para que una
mujer presente un SOP, ya que el 20% de las mujeres diabéticas premenopáusicas no
tienen SOP.
La progresión de los trastornos relacionados con el hiperandrogenismo y las
alteraciones metabólicas en las pacientes con SOP.
31
CAPÍTULO VI
DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
6.1. DIAGNÓSTICO
Para proceder al diagnóstico de SOP, en el 2003, el Grupo de Consenso para el
diagnóstico del Síndrome del Ovario Poliquístico celebrado en la ciudad de Rotterdam
40
estableció el cumplimiento de al menos 2 de los aspectos básicos que caracterizan esta
disfunción.
Criterios para el diagnóstico de SOP (Grupo de Consenso - Rotterdam 2003)REF. 10.
En el SOP suelen estar elevados testosterona y/o androstendiona. La elevación de
DHEAS aparece en 1/3 de las pacientes.
La valoración de la testosterona libre en sangre puede ser útil en aquellos casos de
hiperandrogenismo donde la testosterona total sea normal. Hay que tener en cuenta que
en mujeres obesas, la testosterona libre puede estar elevada. Cifras muy elevadas de
DHEA-S son características de tumores suprarrenales o de una alteración de origen
suprarrenal.
Niveles elevados de LH y normales de FSH, (con una relacion LH/FSH > 2),
asociados a una imagen ecográfica de ovarios poliquístico, apoyan el diagnostico de
SOP y que el hiperandrogenismo sea de origen ovárico. Sin embargo, es importante
puntualizar que un tercio de los pacientes con SOP no presentan estas alteraciones.
32
Niveles elevados de LH, se asocian con frecuencia a un mayor índice de abortos.
Debemos plantearnos el diagnóstico diferencial, con hiperprolactinemia, hipotiroidismo,
hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing y tumores suprarrenales.
Los test de supresión con GnRH se muestran útiles para determinar
hiperandrogenismo ovárico, al igual que los test de estimulación con ACTH o de
supresión con dexametasona para descartar origen suprarrenal.
- Oligo y/o anovulación.
- Hiperandrogenismo (clínico y/o bioquímico).
- Ovarios poliquístico, definidos según ecografía transvaginal por la presencia de 12 o más folículos con diámetros de 2-9 mm y/ o un volumen ovárico mayor de 10 ml. Con que la imagen ecográfica sea en un solo ovario, es suficiente.
41
La administración de leuprolide (500 microgr SC) pone de manifiesto el origen
gonadal de la hiperandrogenemia si tras 24 horas de post estimulo, el valor de 17OH
progesterona es superior a 160ng/mL (4,75 nmol/L).
No obstante, la heterogeneidad de este síndrome y la interrelación de múltiples
mecanismos etiopatogenicos hacen que el valor de los test dinámicos sea muy discutido.
6.2. PRONÓSTICO
El diagnóstico de SOP tiene implicancias, fundamentalmente por provocar
alteraciones en la fertilidad y por el aumento potencial del riesgo cardiovascular a largo
plazo.
El SOP representa una de las principales causas de anovulación e infertilidad y se
asocia también con pérdida de embarazos y complicaciones durante el mismo.
Una revisión sistemática demostró que las mujeres afectadas tienen mayor riesgo de
desarrollar diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo, pre-eclampsia y
nacidos pre término. La obesidad parecería ser un factor de riesgo independiente.
33
Si bien, la resistencia a la insulina y la obesidad no siempre están presentes en las
pacientes con SOP, son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares y cáncer.
FACTORES PRONOSTICOS DE SOP
(CARACTERÍSTICAS)
OBESIDAD Presente en el 30% de los SOP. Aumento de la adiposidad
visceral y patrón central Neto (perímetro de cintura mayor a
88cm).Asociada a hiperandrogenismo, resistencia a la insulina,
42
intolerancia a la glucosa y dislipemia.
INTOLERANCIA A
LA GLUCOSA Y
DIABETES TIPO II
30 al 40% de las mujeres de 40 años con SOP presentan
intolerancia a la glucosa; 10% presentan diabetes tipo 2. La
resistencia a la insulina no es el factor determinante del
desarrollo de diabetes tipo II.
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
Mayor predisposición a desarrollar enfermedad macro vascular
y trombosis. La hiperandrogenemia y la resistencia a insulina
resultan en un perfil lipídico desfavorable (colesterol HDL
bajo, colesterol LDL y triglicéridos elevados).
CÁNCER Aumenta la prevalencia de hiperplasia y carcinoma de
endometrio, relacionados ambos al estímulo estrogénico sin
oposición progestacional.
APNEA DEL SUENO
OBSTRUCTIVA
Perecería estar incrementada independientemente de la
obesidad.
34
De esta manera las consecuencias del SOP exceden al aparato reproductivo,
aumentando las probabilidades de desarrollar enfermedad cardiovascular y cáncer.
El SOP parecería ser una forma de síndrome metabólico expresada en el sexo
femenino.
43
35
CAPÍTULO VII
TRATAMIENTO
7 TRATAMIENTO
El tratamiento comprende, la supresión ovárica para disminuir la producción
androgénica, la neutralización del efecto de los andrógenos sobre la unidad pilosebacea
y la inducción de la ovulación en pacientes con deseo reproductivo.
Se ha demostrado que la pérdida ponderal constituye la primera opción terapéutica
en pacientes obesas con SOP; porque reduce los niveles de andrógenos e insulina y
puede restaurar la función ovulatoria. Tan solo una pérdida ponderal del 5 al 7%, puede
44
ser suficiente para restablecer la fertilidad y/o mejorar la respuesta a la inducción de la
ovulación.
7.1.TRATAMIENTO HORMONAL
Los anticonceptivos hormonales combinados proveen varios beneficios en las
pacientes con SOP y durante mucho tiempo han sido la piedra angular del tratamiento.
Restituyen los ciclos menstruales con eficiencia y mejoran el hirsutismo en más del 60%
de los casos por su efecto inhibidor de la LH. También suprimen el metabolismo de los
andrógenos en las adrenales y disminuyen el número de receptores de la 5a-reductasa en
la piel, lo que beneficia al acné.
El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas que se incrementarán de acuerdo a las
necesidades. Deben evitarse las formulaciones que contienen norgestrel y levonorgestrel
por su actividad androgénica. En general, las progestinas protegen al endometrio
oponiéndose a los efectos proliferativos de los estrógenos pero tienen un efecto negativo
en los parámetros metabólicos ya que aumentan la resistencia a la insulina y los niveles
de triglicéridos.
36
7.1.1 Agentes sensibilizadores de la insulina:
Está documentado que la disminución en los niveles de insulina mediante el uso de
este grupo de fármacos se acompaña de una mejoría del cuadro clínico y de las
anormalidades metabólicas. Particularmente, en mujeres obesas con SOP han
demostrado ser efectivos y pudieran ser considerados dentro de las opciones de elección
para el inicio del manejo.
7.1.1.1.1 Metformín. Es un agente anti-hiperglucemiante de la familia de las
biguanidas. Actúa principalmente en el hígado inhibiendo parcialmente la
gluconeogénesis, lo que reduce en un 17-25% la producción de glucosa y en el músculo
esquelético donde incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina en un 29%
45
y disminuye la oxidación de los ácidos grasos en un 10-20%. Globalmente esta
cadena de eventos provoca en los pacientes diabéticos una mejoría en los niveles de
glucosa plasmática en ayuno a la vez que mantiene las concentraciones de insulina sin
cambio o incluso con una tendencia a la baja como consecuencia de la mejoría en su
accionar.
En mujeres con SOP el Metformín ha demostrado inducir la ovulación y mejorar las
posibilidades de lograr un embarazo, incluso en pacientes sometidas a fertilización in
vitro. En un estudio realizado en 23 mujeres con SOP tratadas con 1.5 grs de Metformín
por 6 meses, se demostró mejoría en las irregularidades menstruales en el 50% de los
casos, mejoría significativa de la sensibilidad a la insulina medida por pinzamiento
euglucémico, aumento de la SHBG y reducción de la testosterona libre.
En 10 pacientes con ciclos menstruales normales posterior al tratamiento con
metformin se documentó que el 80% de ellas tenía ciclos ovulatorios. Los factores que
pronosticaron la respuesta al Metformín en este estudio fueron la hiperinsulinemia, las
concentraciones menores de androstenediona y una menor severidad en las
irregularidades menstruales. No hubo modificaciones en cuanto al hirsutismo en este
estudio, pero en otros sí se ha documentado una disminución de la
37
androgenemia, insulinemia y perfil lipídico, lo cual se traduce en una mejoría del
hirsutismo.
La combinación de metformín con anticonceptivos orales o acetato de ciproterona
se ha acompañado de una mejoría en los parámetros clínicos y metabólicos. En pacientes
con SOP y deseo de procrear, el agregar metformin a la terapia con clomifeno
incrementó la posibilidad de ovulación en una muestra de 46 pacientes a 90%.
7.1.1.2. Tiazolidinedionas. Pertenecen a un nuevo grupo de fármacos anti-
diabéticos derivados de la ciglitazona, particularmente útiles en estados de resistencia a
la insulina por sus efectos en el metabolismo hepático de la glucosa y su acción en
tejidos periféricos.
46
Ejercen sus acciones principalmente en los tejidos periféricos (músculo esquelético)
y en segundo término a nivel hepático activando a receptores nucleares específicos de la
familia Gama-PPAR (Peroxime proliferator activator receptors), lo que inicia la
trancripción genética de proteínas glucotransportadoras (GLUT-1 y GLUT- 4),
regulando la homeostasia de los lípidos y la diferenciación de los adipocitos, lo que lleva
un mejor funcionamiento de la insulina.
En pacientes con SOP la troglitazona, el primer medicamento del grupo y el más
estudiado mejora la resistencia a la insulina disminuyendo la dehidroepiandrosterona
sulfato, la testosterona libre, la androstenediona y la LH, e incrementando la proteína
transportadora de hormonas sexuales.
Estos efectos disminuyen el hiperandrogenismo mejorando la anovulación y el
hirsutismo e induciendo una mejoría en la función endotelial.
La administración de rosiglitazona a pacientes con SOP también se ha acompañado
de mejoría en el perfil bioquímico, alivio de hiperandogenismo y de la anovulación.
38
7.2. INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN
El citrato de clomifeno, solo o en combinación con la pérdida de peso, sigue siendo,
dada su seguridad y simplicidad, el tratamiento de primera elección en la infertilidad de
origen anovulatorio asociado al SOP.
Actúa predominantemente como un antiestrógeno uniéndose a los receptores
hipotalámicos, lo cual disminuye el mecanismo de retroalimentación negativa ejercida
por los estrógenos endógenos. Esto aumenta la secreción de GnRH, la que a su vez
estimula la secreción de LH y FSH.
El tratamiento con citrato de clomifeno comienza durante la fase proliferativa precoz
(del 2do al 5to día del ciclo menstrual) con la administración de 50 mg/ día durante 5
días. Si la anovulación persiste, la dosis puede ser incrementada de 50 en 50 mg al día
hasta llegar a una dosis máxima de 250 mg/día y al contrario que las gonadotrofinas
exógenas, el aumento en la dosis de clomifeno no suele asociarse con un aumento del
47
reclutamiento folicular. Como la finalidad del tratamiento es la inducción de la
ovulación y el embarazo, la falta de respuesta terapéutica a pesar de las dosis máximas
hace necesaria la adición de otros fármacos.
La administración de glucocorticoides a bajas dosis puede ser beneficiosa en las
mujeres con anovulación hiperandrogénica. El mecanismo de acción implica la
supresión de la síntesis de andrógenos suprarrenales, lo cual provoca una reducción de
hasta el 40% del total de andrógenos circulantes. Igualmente las dosis bajas de
glucocorticoides pueden aumentar la síntesis y secreción de FSH. Generalmente se inicia
el tratamiento con dexametasona a dosis de 0.25 a 0.5 mg o prednisona 5 mg durante la
noche junto con una progestina para inducir la menstruación antes de restituir el citrato
de clomifeno.
Ocasionalmente, es necesaria la aplicación, de acuerdo a los niveles preovulatorios
de estradiol y a la observación sonográfica de un folículo preovulatorio de una dosis
ovulatoria de hCG (5.000 – 10.000 UI).
39
La adición de la hCG puede ser de verdadera utilidad en caso de que no existiera un
pico de LH.
La GnRH pulsátil ha sido utilizada para inducción de la ovulación en mujeres con
SOP con tasas aproximadas de ovulación de hasta un 50%. Estas tasas son de alguna
manera más bajas que aquellas alcanzadas con el citrato de clomifeno porque la GnRH
exógena no puede eliminar el trastorno en la secreción de gonadotropinas.
La asociación de GnRH y clomifeno se relaciona con una tasa de éxito de hasta el 66%.
7.3. TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO
El mejor tratamiento para contrarrestar los efectos androgénicos sobre la unidad
pilosebacea es el control de los ciclos ováricos, bien sea induciendo la ovulación o
suprimiendo la esteroidogenesis ovárica. Además de los anticonceptivos orales y los
48
análogos de la GnRH, se pueden asociar los fármacos denominados antiandrogenos, con
la finalidad de potenciar su acción. Estos son:
7.3.1. Espironolactona: a dosis diaria de 100-200 mg/día durante 4-6 meses. Es
muy efectivo, consiguiendo restablecer el ciclo menstrual en mujeres
amenorreicas con hirsutismo; pero en ocasiones provoca spotting por lo que
es conveniente el empleo simultaneo de anticonceptivos.
7.3.2. Acetato de ciproterona: es un gestageno de acción antiandrogenica que se
administra a dosis de 50 mg los días 5- 25 del ciclo. Se asocia a un
anticonceptivo por su capacidad de inhibir la ciclicidad menstrual, siendo de
elección el compuesto por 35 mg de etinil estradiol y 2 mg de acetato de
ciproterona.
Este fármaco es lipofílico y tiene un efecto progestágeno muy prolongado, por lo
que debe ser interrumpido esporádicamente para asegurar la menstruación. La dosis
moderadas (50 mg/día durante 10 días) de acetato de ciproterona acompañadas de
40
un anticonceptivo oral suprimen la LH y testosterona tanto como los análogos de la
GnRH. Esta terapia de combinación reduce los niveles plasmáticos de testosterona y
androstendiona, suprime las gonadotropinas.
Los efectos colaterales incluyen ganancia de peso, pérdida de la libido, cefalea,
náusea y fatiga, y se asocian al tratamiento con dosis máximas. Sin embargo, cuando se
añade etinil-estradiol estas molestias prácticamente desaparecen. Debido a su naturaleza
lipofílica, es necesario suspender el tratamiento por lo menos tres meses antes de
intentar el embarazo. Se sugiere el monitoreo de la función hepática antes de iniciar el
tratamiento y a los dos, tres y posteriormente cada seis meses, dado el riesgo de
hepatotoxicidad asociado a las dosis más elevadas.
49
7.3.3. Flutamida: es un antiandrogeno puro muy efectivo a dosis de 500 mg/día, y
se asocia siempre un anticonceptivo para prevenir su teratogenicidad.
Obliga a control del funcionalismo hepático dada su hepatotoxicidad.
7.3.4. Finasteride: es un inhibidor de la 5 alfa-reductasa utilizado a dosis de 5
mg/día, potenciando su acción cuando se asocia a un anticonceptivo oral
7.4. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
La resección en cuña bilateral de los ovarios es un procedimiento quirúrgico que se
realizó con éxito en pacientes con SOP durante muchos años. Esto provoca una
reducción en los niveles de LH y producción de andrógenos, sin embargo por las
múltiples complicaciones y adherencias relacionadas con el procedimiento ha caído en
desuso. Actualmente en casos seleccionados se recurre a la cauterización de los folículos
con electrocoagulación.
41
CONCLUSIONES
Luego de concluir la investigación monográfica sobre el Síndrome de ovario
Poliquístico llego a las siguientes conclusiones:
- El Síndrome de ovario Poliquístico es una patología en donde se produce
alteración de los andrógenos en la mujer, produciendo amenorrea y anovulación
que incluso puede llevar a la esterilidad.
- Mediante diversos estudios se han postulado teorías para tratar de explicar la
posible causa de este síndrome, todas llegando a la conclusión que se debe a un
desequilibrio hormonal de la mujer.
50
- El estudio de la anatomía patológica ha demostrado que en los ovarios, las
células de la granulosa tienen disminución en la capacidad para secretar
esteroides, al contrario en las células de la teca hay mayor síntesis de
andrógenos.
- Este síndrome se caracteriza clínicamente por disfunción menstrual, morfología
ovárica poliquística y es una causa frecuente de hirsutismo en estas pacientes.
- Existe la prevalencia de alteraciones en la distribución de la grasa, posiblemente
debido a la hiperandrogenemia lo que lleva a la obesidad en estas mujeres.
- La insulina presenta disminución en la capacidad de ejercer sus acciones en los
tejidos existiendo un alto riesgo de diabetes.
42
CONCLUSIONES
- Se debe en lo posible llegar a un diagnóstico oportuno, ya que existe un mal
pronóstico en cuanto a la fertilidad de la mujer, por las complicaciones que se
pueden presentar durante el embarazo, llegando en algunos casos a la pérdida del
producto.
- El objetivo principal en el tratamiento de este síndrome es la supresión de la
síntesis de andrógenos, en la actualidad existen tratamientos tanto hormonales
como quirúrgico el mismo que será seleccionado de acuerdo a la severidad del
cuadro que la paciente presente.
51
43
ANEXOS
1. DISEÑO DE MONOGRAFÍA
UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA
COMUNIDAD EDUCATIVA AL SERVICO DEL PUEBLO
UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA, ENFERMERÍA Y
CIENCIAS DE LA SALUD.
52
FACULTAD DE MEDICINA
DISEÑO DE MONOGRAFÍA
I. DATOS INFORMATIVOS
TEMA:
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
DIRECTOR:
Dr. Cristian Cordero
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INVESTIGADORA:
Srta. Tatiana Alexandra Naranjo Pauta.
MÉTODO:
Método Deductivo.
TÉCNICA:
Técnica de lectura científica.
Técnica del fichaje
FUNDAMENTOS LEGALES:
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Al haber cumplido los requerimientos legales que expresamente establece nuestra
facultad como son:
Aprobar cinco años de estudio en la Unidad Académica de Medicina, aprobar un año de
prácticas de externado, cumplir un año de internado rotativo, seminario de graduación,
Monografía. De conformidad con lo establecido en el reglamento, me encuentro en la
condición de presentar el diseño de monografía cuyo tema es: “SINDROME DE
OVARIO POLIQUISTICO”, el mismo que será aprobado por el Honorable Consejo
Directivo, previo a la obtención de Título de Médico General.
II. JUSTIFICACIÓN
He seleccionado el tema por lo siguiente:
Por el interés de conocer sobre el Síndrome de Ovario Poliquístico patología cada
vez más frecuente en nuestro medio, responsable de múltiples alteraciones
endocrinológicas sobre todo en la edad fértil de la mujer.
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Es importante reconocerla de manera oportuna para tratarla, brindar orientación y
mejor atención médica en nuestra práctica profesional.
La necesidad de realizar este trabajo es con el motivo de reforzar conocimientos con
la finalidad de que si nos enfrentamos a esta patología en nuestra medicatura rural poder
brindar un tratamiento inicial a la paciente hasta que esta pueda ser atendida por un
especialista.
III. OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
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SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
Conocer las distintas manifestaciones en el Síndrome de Ovario Poliquístico y su
repercusión en las pacientes, y así estar capacitados para un adecuado manejo en la
práctica diaria.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
CAPÍTULO I
GENERALIDADES
Diferenciar el Síndrome De Ovario Poliquístico de otras patologías ginecológicas que
afectan a la mujer sobre todo en edad fértil mediante un adecuado análisis bibliográfico,
para una adecuada valoración de la paciente.
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CAPÍTULO II
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
Determinar las causas principales del Síndrome de Ovario Poliquístico mediante el
análisis de teorías sobre su origen, para prevenir factores de riesgo que puedan favorecer
su aparición.
CAPÍTULO III
ANATOMÍA PATOLÓGICA
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Reconocer la anatomía característica de los ovarios en este síndrome, mediante el
conocimiento adecuado de su anatomía patológica para así poder diferenciarlo de otras
patologías ginecológicas.
CAPÍTULO IV
MANIFESTACIONES CLINICAS
Distinguir las manifestaciones clínicas comunes en esta patología, determinando su
grado de severidad y poder llegar así a un diagnóstico oportuno.
CAPÍTULO V
CONSECUENCIAS METABÓLICAS
Prevenir las consecuencias metabólicas, mediante el conocimiento de la influencia
hormonal que se presenta en este síndrome para evitar complicaciones como obesidad y
resistencia insulinica en las pacientes.
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CAPÍTULO VI
DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
Reconocer e interpretar los criterios para el diagnóstico de este síndrome, a través de un
análisis bibliográfico y así poder establecer el pronóstico de esta patología.
CAPÍTULO VII
TRATAMIENTO
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Conocer los distintos tratamientos disponibles en la actualidad, mediante un estudio
adecuado de la paciente y así poder utilizar el más conveniente de acuerdo a las
necesidades de la misma.
IV. RECURSOS.
1. INSTITUCIONALES.
Universidad Católica De Cuenca
Biblioteca Universitaria
2. HUMANOS.
Director: Dr. Cristian Cordero.
Personal Catedrático De La Universidad Católica De Cuenca.
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3. MATERIALES
Material de oficina
4. ECONÓMICOS
Autofinanciamiento.
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V. ESTRUCTURA
INTRODUCCIÓN
La respectiva introducción se elaborará luego
de haber culminado la respectiva investigación.
CONTENIDO
CAPÍTULO I
GENERALIDADES
1.1. Definición
1.2. Epidemiologia
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CAPÍTULO II
ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
2.1. Etiopatogenia
2.1.1. Origen hipotalámico
2.1.2. Origen metabólico
2.2. Fisiopatología
2.2.1. Alteraciones Neuroendocrinas
2.2.1.1. Eje Hipotálamo – Hipófisis
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2.2.1.2. Esteroideogénesis ovárica
2.2.1.3. Tejidos Periféricos
2.2.1.4. Glándula Suprarrenal.
2.2.1.5 Resistencia a la insulina
2.2.2. Predisposición genética
2.2.3. Endocrinología
CAPÍTULO III
ANATOMÍA PATOLÓGICA
3 Anatomía patológica
CAPÍTULO IV
MANIFESTACIONES CLINICAS
4 Manifestaciones Clínicas
4.1. Acné
4.2. Hirsutismo
4.3. Virilización
4.4. Irregularidad menstrual y anovulación
4.5. Acanthosis Nigricans
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CAPÍTULO V
CONSECUENCIAS METABÓLICAS
5. Consecuencias metabólicas
5.1. Obesidad en el Síndrome de Ovario Poliquístico
5.2. Resistencia insulinica en el Síndrome de Ovario Poliquístico
5.3. Hiperandrogenemia e hiperandrogenismo en el
Síndrome de Ovario Poliquístico.
CAPÍTULO VI
DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
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6.1. Diagnóstico
6.2. Pronóstico
CAPÍTULO VII
TRATAMIENTO
7. Tratamiento
7.1. Tratamiento Hormonal
7.1.1. Agentes sensibilizantes de la insulina
7.2. Inducción de la Ovulación
7.3. Tratamiento del Hirsutismo
7.3.1. Espironolactona
7.3.2. Acetato de Ciproterona
7.3.3. Flutamida
7.3.4. Finasteride
7.2 Tratamiento quirúrgico.
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CONCLUSIONES
Las respectivas conclusiones se redactaran finalizado
el proceso de investigación.
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52
BIBLIOGRAFÍA
1. BAJO ARENAS, J.M., FUNDAMENTOS DE GINECOLOGIA, editorial médica
panamericana S.A., Madrid-España, 2010, pág. 71-80.
2. BARBIERI, Jaffe, ENDOCRINOLOGIA DE LA REPRODUCCION, 4ª edición,
editorial médica panamericana S.A., Buenos Aires- Argentina, 2001, pág. 464-474.
3. CHECA VIZCAINO, Miguel, SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO, editorial
médica panamericana S.A., Madrid-España, 2007, pág. 181.
61
4. GRASES, Pedro, PATOLOGIA GINECOLOGICA, Masson S.A., Barcelona-España,
2003, pág. 125-127.
5. KRONENBERG, Henry, WILLIAMS TRATADO DE ENDOCRINOLOGIA, 11ª
edición, travesera de García S.A., Barcelona-España, 2009, pág. 1118.
6. ORREGO, Arturo, FUNDAMENTOS DE MEDICINA ENDOCRINOLOGICA, 6ª
edición, Quebecor Word S.A., Medellín-Colombia, 2004, pág. 338-354.
7. Pérez Sanchez, A. Tozzini, R. Ginecología, Editorial mediterráneo, Chile, 1992, 2da,
edición, pág. 443-451.
8. SMITH, Roger, NETTER OBSTETRICIA, GINECOLOGIA Y SALUD DE LA
MUJER, Masson Doyma México S.A., Barcelona-España, 2005, pág. 269
9. www. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS.mht
10. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\SINDROME DEL OVARIO POLIQUISTICO PDF
manual.mht
11. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\SOP....mht
53
12. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\Revista Medicina Interna - Sindr_ Ovario Poliquístico -
P_V_ Endocrinológico.mht
------------------------ ---------------------
INVESTIGADOR DIRECTOR
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SRTA. NARANJO TATIANA DR. CRISTIAN CORDERO.
BIBLIOGRAFÍA
1. BAJO ARENAS, J.M., FUNDAMENTOS DE GINECOLOGIA, editorial médica
panamericana S.A., Madrid-España, 2010, pág. 71-80.
2. BARBIERI, Jaffe, ENDOCRINOLOGIA DE LA REPRODUCCION, 4ª edición,
editorial médica panamericana S.A., Buenos Aires- Argentina, 2001, pág. 464-474.
63
3. CHECA VIZCAINO, Miguel, SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO,
editorial médica panamericana S.A., Madrid-España, 2007, pág. 181.
4. GRASES, Pedro, PATOLOGIA GINECOLOGICA, Masson S.A., Barcelona-
España, 2003, pág. 125-127.
5. KRONENBERG, Henry, WILLIAMS TRATADO DE ENDOCRINOLOGIA, 11ª
edición, travesera de García S.A., Barcelona-España, 2009, pág. 1118.
6. ORREGO, Arturo, FUNDAMENTOS DE MEDICINA ENDOCRINOLOGICA, 6ª
edición, Quebecor Word S.A., Medellín-Colombia, 2004, pág. 338-354.
7. Pérez Sanchez, A. Tozzini, R. Ginecología, Editorial mediterráneo, Chile, 1992, 2da,
edición, pág. 443-451.
8. SMITH, Roger, NETTER OBSTETRICIA, GINECOLOGIA Y SALUD DE LA
MUJER, Masson Doyma México S.A., Barcelona-España, 2005, pág. 269
9. Revista Biomédica: División de Medicina Interna, Servicio de Endocrinología,
División de Gineco-Obstetricia, Hospital General "Agustín O'Horán", Secretaria de
Salud, Mérida, Yucatán, México. disponible en
http://www.uady.mx/sitios/biomedic/revbiomed/pdf/rb031437.pdf
10. Actualización en la Práctica Ambulatoria - Noviembre/Diciembre 2007 - Disponible
en internet: www.evidencia.org
11. Revista medica: Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary
syndrome; towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine F,
Merriam G. Polycystic ovary syndrome. Boston, Blackwell Scientific, 1992;pág.
377-384.
13. www. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS.mht
64
14. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\SINDROME DEL OVARIO POLIQUISTICO PDF
manual.mht
15. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\SOP....mht
16. C:\Users\celcomp\Desktop\SOP\Revista Medicina Interna - Sindr_ Ovario Poliquístico -
P_V_ Endocrinológico.mht
------------------------ ---------------------
INVESTIGADOR DIRECTOR
SRTA. NARANJO TATIANA DR. CRISTIAN CORDERO.
