Utilidad de Exubera® en la práctica clínica

Pharmacoeconomics - Spanish Research Articles 2007, Vol. 4, Supl. 1:53-57

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Utilidad de Exubera® en la práctica clínicaInmaculada Peiró Martínez, Ignacio García Puente, Pedro Luis de Pablos VelascoServicio de Endocrinología y Nutricion Hospital Universitario Dr Negrín. Universidad de Las Palmas. Las Palmas de Gran Canaria

I t d ióIntroducción

El descubrimiento de la insulina en 1921 supusoun gran avance en la medicina moderna, modifican-do el pronóstico a corto plazo de los pacientes diabé-ticos jóvenes que fallecían poco después del diag-nóstico de la enfermedad.

La Diabetes Mellitus es un problema sanitariomundial que va en aumento. Se calcula que para elaño 2025[1] prácticamente se doblará la cifra de dia-bbéticos existentes en el 2003, pasando de 194 a 333millones de personas. Este aumento tan importantede la diabetes origina un aumento de la morbi-morta-lidad y del gasto sanitario derivado sobre todo de lascomplicaciones micro y macrovasculares causadasppor dicha patología.

Varios estudios han demostrado que mediante eltratamiento intensivo de la diabetes con múltiplesdosis diarias de insulina se consigue no sólo un mejorcontrol metabólico – medido por la hemoglobina gli-cosilada-, si no también una disminución considera-bble de las complicaciones microvasculares derivadasde ésta[2,3]. A pesar de ello, sólo un 30-35 % de losdiabéticos consiguen alcanzar cifras de hemoglobinaglicosilada dentro de los objetivos (<6.5-7%)[4]

actualmente recomendados por las SociedadesCientíficas.

Este fracaso terapéutico puede ser debido a múl-tiples factores, unos derivados del médico (comoretrasar excesivamente la prescripción de insulinappor considerar a ésta como un tratamiento complejo,ppresentar la insulinización como el fracaso del trata-miento médico, conceder escaso tiempo a la instruc-

i di b l i ) d i d d l i ( lción diabetológica) o derivados del paciente (talescomo incumplimiento de dieta y ejercicio, negativi-dad a inyectarse insulina por fobia a las agujas, entreotros).

La vía de administración de insulina existente enla actualidad no deja de ser un obstáculo, a vecesimportante, a la hora de alcanzar un control de glu-cemia óptimo. Recientes estudios han demostradoque, tanto en pacientes DM1 como DM2, el trata-miento con insulina inyectada por vía subcutáneapuede repercutir negativamente en su calidad devida, se asocia a una menor puntuación en lasencuestas de satisfacción y a un mayor índice dedepresión[5].

Se ha investigado sobre vías de administración deinsulina distintas a la parenteral. De todas ellas, lamás viable es la vía inhalada ya que el pulmón tieneuna gran superficie alveolar (75-100 m2), enorme-mente permeable y vascularizada con una mínimadepuración mucociliar, que hacen de él un medioefectivo y eficiente para la administración deinsulina.

El 27 de enero de 2006 la FDA aprobó la prime-ra formulación de insulina humana inalada en polvoseco para inhalación. Más tarde, esta aprobación seha extendido a varios países europeos. En Españaestá pendiente de comercialización.

Farmacología de la insulina inhalada

rLas partículas de insulina inhalada han de tenerun tamaño adecuado (entre 1-3 μ) para que llegue

l l l dcorrectamente a los alveolos y no queden atrapa-das en la bucofaringe ni se pierda con la inhala-ción[6].

La insulina humana inhalada tiene un efectohipoglucemiante semimáximo precoz a los 32 minu-tos, es máximo a los 143 minutos y la duración de suefecto alcanza los 387 minutos. En comparación conlas insulinas subcutáneas, presenta un efecto deacción más rápido que ambas, alcanza su efectomáximo a la vez que insulina lispro y más rápida-mente que insulina regular (193 minutos), la dura-ción de su efecto es mayor que lispro (313 minutos)y parecido a la insulina regular[7].

Debido a las pérdidas progresivas del fármacoque se producen en el dispositivo de inhalación yvías respiratorias superiores, la biodisponibilidad dela insulina inhalada es del 10%.

La reproductibilidad del control glucémico pos-tprandial es similar con insulina inhalada que coninsulina regular[10].

En resumen, podemos decir que la insulina inha-lada presenta el perfil de una insulina preprandial, deinicio similar a los análogos de insulina rápida, perode duración similar a la insulina regular, reprodu-ciendo algo mejor el perfil de secreción endógeno deinsulina. Por su rápido inicio de acción, se recomien-da administrarla inmediatamente y no más de10 minutos antes de cada comida.

No disponemos de ensayos clínicos completosque estudien el comportamiento de la insulina inha-lada en pacientes con enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica, asma descompensad, fibrosis pulmonary tabaquismo. Lo que sí se ha observado es unaumento en la absorción de la insulina en pacientesfumadores y, por el contrario, una disminución deésta en pacientes con asma leva-moderada que noemplean broncodilatadores.

Dispositivo y posología de la insulinainhalada

El dispositivo de insulina inhalada comercializa-do en la actualidad es la formulación Exubera® (verfigura 1), compuesto por insulina humana de origenADN recombinante en polvo para inhalación

di bl l i d dmediante blísters laminados de 1mg o 3 mg que con-tienen polvo de insulina humana que se administrana través de un dispositivo o inhalador (ver figura 1).Tanto los blísters como el inhalador deben mantener-se en lugar seco y a temperatura ambiente (inferior a30º); una vez abierto el envoltorio de aluminio queprotege los blisters, se debe conservar a temperaturainferior a 25º. Cada dos semanas debe reemplazarsela unidad liberadora de insulina (ULI, ver figura 1) yel inhalador anualmente.

La dosis total de insulina (en mg) se calcula enfunción del peso del paciente, multiplicándose éstepor 0.15mg/kg y redondeando el resultado en elnúmero entero más próximo (siempre a la baja).

Para obtener la dosis preprandial de cada comida,debe dividirse la dosis total entre tres (ver Tabla 1).Posteriormente, el ajuste de dosis de insulina depen-derá de la cantidad de hidratos de carbono de cadacomida, de la glucemia preprandial y del ejerciciofísico que tenga previsto realizar el paciente.

54 Peiró Martínez et al.

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Figura 1 ó: Formulación Exubera®®

dBlíBlísters de 1mg(azul) y de 3mg

(verde)

Base: proporciona

la energíamecánica suficiente

para la dis-persión departículas

ULI:Dispersa elpolvo desde

los blísteres a la camara

CáCámara transparente:insulina aerosolizada

Utilid d lí i d l i li i h l dUtilidad clínica de la insulina inhaladaen DM1 y DM2

El uso de insulina inhalada está aprobado por laEMEA para pacientes mayores de 18 años con DM1,en combinación con insulina subcutánea de acciónpprolongada o intermedia, y con DM2 que no estáncontrolados adecuadamente con antidiabéticos oralesy que requieran terapia con insulina, no fumadores (oexfumadores de más de 6 meses) y sin enfermedadppulmonar severa (asma mal controlado, inestable ograve, EPOC en estadio III o IV de GOLD, …).

Previo al inicio de tratamiento con insulina inha-lada, el paciente deberá realizarse una espirometríaque demuestre la ausencia de patología pulmonar.A los 6 meses de tratamiento, deberá realizarse unexamen de seguimiento y, en caso de observarse unadisminución del FEV1 < 15%, la espirometría deberepetirse al año de tratamiento y después anualmen-te. Si a los 6 meses, se observa una disminución del15-20% respecto al examen basal, la espirometríadeberá repetirse a los 3 meses.

Si existe una caída del FEV1 superior al 20%(confirmado al menos en dos pruebas consecutivasseparadas 3 ó 4 semanas), deberá suspenderse la tera-ppia con insulina inhalada.

Como efectos indeseados de la insulina inhalada,el más frecuente es la tos seca, no productiva, deintensidad leve o moderada, que aparece en los pri-meros días tras la administración de la insulina y queva desapareciendo progresivamente a lo largo deltiempo. Se observa un descenso discreto de la fun-ción pulmonar que aparece al inicio de la terapia coninsulina inhalada y que no progresa. La tasa de hipo-glucemias observada es similar a la aparecida con lasinsulinas subcutáneas preprandiales y no hay dife-

i l i d h brencias respecto a la ganancia de peso. Se ha obser-vado un aumento de los anticuerpos antiinsulina queno parece tener relevancia clínica en términos de efi-cacia ni de seguridad de la insulina inhalada.

Por sus propiedades farmacológicas, la insulinainhalada se comporta como una insulina preprandial.Existen varios ensayos que comparan la eficacia yseguridad de la insulina inhalada en DM1[8,10,11-14] yen DM2[7,9,15-20].

Insulina inhalada en DM1

Debido al déficit absoluto de secreción pancreá-tica de insulina en el sujeto con DM1 y al compor-tamiento de la insulina inhalada como una insulinapreprandial, la insulina inhalada en la DM1 deberíaacompañarse siempre de una insulina subcutá-nea basal de acción intermedia (detemir) o larga(glargina).

Hoy en día la gran mayoría de los pacientes dia-béticos tipo 1 atendidos por los especialistas estásiendo tratada siguiendo un esquema de un régimeninsulínico intensificado ya que éste ha demostradoque es el único capaz de mantener el control metabó-lico dentro de los objetivos. Según este esquemaExubera® se administraría antes de cada ingesta(desayuno, comida y cena) junto con una inyecciónde insulina glargina o dos de insulina detemir.

Dentro del esquema de tratamiento intensificadootra aplicación de Exubera® podría ser la de su usopara la corrección de las hiperglucemias accidentales.

dPara ello habría que calcular el índice de sensibilidadque indica cuanto baja la glucemia una unidad deinsulina rápida. En el caso de los análogos de insuli-na rápida se calcula mediante un cociente en cuyo

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Tabla 1. f óDosis recomendada de insulina inhalada en función del peso del paciente.Peso del paciente (kg) Dosis inicial (mg) Dosis(UI) aproximada Número de blisteres de Número de blisteres de

(por comida) 1mg por dosis 3mg por dosis30-39,9 1 3 1 –40-59,9 2 6 2 –60-79,9 3 8 – 180-99,9 4 11 1 1100-119,9 5 14 2 1120-139,9 6 16 – 2

d fi fij ( inumerador figura un número fijo 1800 (1500 si es coninsulina regular) y el denominador esta constituidoppor el numero total de unidades de insulina que seadministra el paciente por día. La dosis de insulinacorrectora se calcula mediante el cociente glucemiaactual – glucemia ideal/ índice de sensibilidad. En elcaso de Exubera® habría que establecer primero comose realiza el calculo del indice de sensibilidad ya quehasta la fecha no se ha realizado ese estudio.

A pesar de la opinión de los endocrinólogos, unpporcentaje significativo de pacientes con diabetesmellitus tipo 1 están tratados con un régimen insulínicoconvencional. Las circunstancias que llevan a estasituación pueden ser varias: falta de aceptación de suenfermedad, el deseo de no realizar autocontroles y deinyectarse varias veces insulina, incapacidad intelectualppara ese proceso, etc. En el caso de los pacientes querechazan inyectarse más de dos veces al día y que estáncon mezclas fijas de insulina, Exubera® como insulinappreprandial podría contribuir a mejorar su control meta-bbólico asociada con una insulina de acción prolongada

Esta por determinar el uso de Exubera® en lassituaciones de cetosis y cetoacidosis en los que la causade la descompensación no radica en la vía respiratoria.

La principal limitación para el uso de Exubera®

en DM1 deriva del hecho de disponer de una posolo-gía limitada y elevada de insulina inhalada (la dosismínima a administrar es 1mg que equivale a 3 UI deinsulina subcutánea, y de ahí pasaríamos a 2 blisteresde 1mg que equivaldrían a 6 UI de insulina subcutá-nea), esto supone un problema a la hora de utilizarlaen sujetos con DM1 de bajo peso o con buena sensi-bbilidad a la insulina, ya que en estos casos las dosisrequeridas suelen ser mas bajas de las que ofrece lainsulina inhalada. Se precisarían nuevos blisteres deinsulina inhalada con una posología menor para queen un futuro los pacientes con DM1 puedan aprove-charse mejor de esta nueva vía de administración deinsulina.

Insulina inhalada en DM2

La insulina inhalada en la DM2 posiblementetenga un papel más amplio que en la DM1. Existenestudios que comparan la eficacia y seguridad de la

insulina inhalada frente a dieta y ejercicio[19], frente aADOs en monoterapia[20] y en politerapia[9,17,18] yfrente a insulina en múltiples dosis[9,10,15,16].

En estos estudios se demuestra que la insulinainhalada es igual de eficaz que la insulina subcutáneapreprandial en términos de HbA1c y de glucemiabasal y que es más eficaz que los ADOs en mono opoliterapia. Respecto a la tasa de hipoglucemias, essimilar en pacientes tratados con insulina subcutáneaque en los tratados con insulina inhalada, y, como erade esperar, es menor en aquellos tratados con ADOs.

Siguiendo la reciente guía de consenso entre laAsociación Europea para el Estudio de la Diabetes(EASD) y la Asociación Americana de Diabetes(ADA) el inicio de la insulinización podría utilizarseen pacientes DM2 que presentan fracaso secundarioa la metformina.

En nuestro medio, es práctica habitual que el ini-cio de la insulinización comience tras el fracaso de labiterapia o triple terapia con antidiabéticos oralessalvo en los casos en los que el paciente presenta unaclara sintomatología cardinal.

La insulinización generalmente se inicia con unanálogo de insulina de acción prolongada asociado alos antidiabéticos orales (metformina y sulfonilu-reas) y cuando esa pauta fracasa se suspende el secre-tagogo y se asocia insulina prepandrial o se cambiala pauta de insulinización con 2 o 3 de dosis de mez-clas fijas de insulina. En este escenario y hasta quedispongamos de información de ensayos que enfren-ten el inicio de la insulinización con análogos deinsulina de acción prolongada versus versus insulinainhalada, Exubera® podría ser la primera alternativaen los casos de rechazo a la inyección de insulina yen un estadio más avanzado de la enfermedad, aso-ciada a una dosis subcutánea de insulina intermedia(NPH o detemir) o lenta (glargina).

Circunstancias especiales

Pacientes con atrofia de tejido adiposo o impor-tante lipodistrofia. En estos casos en los que la absor-ción de insulina esta muy artefactada y se precisandosis muy elevadas, Exubera® puede ser la primeraopción en estos pacientes



CConclusiones

El hecho de que el paciente diabético tenga queautoinyectarse insulina conlleva cierto rechazo haciaesta terapia, llegando a contemplar el tratamientocomo algo “evitable” e incluso “mágico”. Todos losmédicos que tratamos a pacientes diabéticos hemosobservados negativas parciales, e incluso frontales aadministrarse insulina, llegando en determinadoscasos a ser prácticamente imposible el inicio precozde esta terapia.

La insulina inhalada puede ser una alternativa útila la insulina regular subcutánea, favoreciendo aaceptabilidad por parte del paciente, que presenta unrechazo a la inyección de insulina. Existen estudiosque demuestran que el cambio de la vía de adminis-tración de insulina de subcutánea a inhalada provocauna mayor aceptación del paciente a esta terapia yuna mejoría en su calidad de vida[5]. Esto unido a losresultados observados en los diferentes estudios clí-nicos de insulina inhalada en términos de eficacia yseguridad, hace que ésta vía sea una alternativa a lainsulina subcutánea prepandrial en pacientes conDM1 y DM2.

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Correspondencia: Pedro Luis de Pablos Velasco. Servicio deEndocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Dr.Negrín. 85012 Las Palmas de Gran Canaria.Correo electrónico: [email protected]



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