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Facultad de Medicina
Tesis Doctoral
Valoración del efecto del tratamiento inmunosupresor en
monoterapia con micofenolato mofetil sobre el riesgo de
neoplasia y valoración de la minimización de la
inmunosupresión en pacientes receptores de trasplante
hepático.
Diego Fernando Aguiar Cano
2020
Don José Ignacio Herrero Santos, Doctor en Medicina. Especialista en
Medicina Interna. Consultor Clínico de la Unidad de Hepatología de la Clínica
Universidad de Navarra, Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Navarra
Y
Don José Antonio Pons Miñano, Doctor en Medicina. Especialista en Medicina
del Aparato Digestivo. Jefe de Sección del Servicio de Digestivo, Unidad de
Trasplante Hepático, del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia.
Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia.
Certifican:
Que D. Diego Aguiar Cano ha realizado el trabajo “Valoración del efecto del
tratamiento inmunosupresor en monoterapia con Micofenolato Mofetil sobre el
riesgo de neoplasia y valoración de la minimización de la inmunosupresión en
pacientes receptores de trasplante hepático”, bajo su dirección. Dicho trabajo
reúne todos los requisitos necesarios para su presentación y defensa ante
Tribunal, con el fin de optar al Grado de Doctor en Medicina.
En Pamplona, 25 de noviembre de 2020
Dr. José Ignacio Herrero Santos Dr. José Antonio Pons Miñano
A Doña Lucita, siempre conmigo
A mi querida madre
A Beatriz, mi amada esposa
A nuestros hijos
“Cuando quieres algo con mucha intensidad ningún sacrificio es
demasiado grande”
Rafael Nadal
AGRADECIMIENTOS
A la Clínica Universidad de Navarra donde tuve el honor de realizar mi
especialización médica en Medicina Interna, por la formación científica y
humana. A la Universidad de Navarra donde he cursado los estudios del
doctorado, por brindarme la oportunidad de realizar la tesis doctoral.
Al Dr. Ignacio Herrero y al Dr. José Antonio Pons, directores de mi tesis
doctoral, por su confianza en mí para realizar este proyecto. Al Dr. Ignacio
Herrero quiero expresar mi más enorme agradecimiento, por su esfuerzo y
dedicación, quien con sus conocimientos, experiencia, paciencia y motivación
ha logrado que pueda terminar mis estudios con éxito. Gracias por toda su
ayuda, apoyo, afecto y generosidad durante estos años. Por fomentar la
investigación, el estudio y el aprendizaje de la Hepatología en todos nosotros.
Al Dr. Jorge Quiroga, por darme la oportunidad de formarme en la clínica, por
todas sus enseñanzas, por su visión crítica de muchos aspectos cotidianos de
la vida, por su rectitud como médico, por sus consejos, siempre le estaré
agradecido.
A todas las personas que conforman el Servicio de Medicina Interna y la
Unidad de Hepatología de la Clínica Universidad de Navarra.
A Bruno Sangro, Mercedes Iñarrairaegui, Delia D’Avola, Felipe Lucena, Félix
Alegre, Manuel Landecho, Ana Huerta, Nerea Fernández Ros, José Ramón
Yuste, José Luis Del Pozo, Juan Pastrana, Nicolás García, por hacerme sentir
siempre como si estuviera en casa, por su apoyo incondicional, su paciencia y
su dedicación para participar de mi formación como residente.
A Isabel Fernández, Isabel Huarte, Carmen, Amaia, Marian, Cristina por toda
su ayuda. A Virginia Sobrini por toda su ayuda y comprensión.
A todos los miembros de los hospitales que colaboraron con la recogida de
datos para este estudio.
A Diego Martinez Urbistondo quien me introdujo en la investigación, por ser un
ejemplo de disciplina, por su compañerismo, amistad, perseverancia y por
ayudarme a ser un mejor profesional. A Juan Buades y Manuel De La Torre
porque con vosotros recoger una base de datos al ritmo del garaje era pan
comido.
A todos mis compañeros de la residencia.
A María Hidalgo, Juan Bertó, Paloma Sangro, Lucía Janda, Julian Coronado,
Carlota Jordán, Patricia Sunsundegui, Rafael Valentí, Laura Imaz, Jorge
Basualdo por vuestras voces de aliento y por animarme a seguir adelante.
A mi familia por todo su apoyo a pesar de la distancia. A mi abuela, que en paz
descanse, por darnos todo lo que tenía, por creer siempre en mi y ser una
mujer ejemplar. A mi mamá, por su amor incondicional, por su esfuerzo y
sacrificio, por darme todo para que yo estudiara, saliera adelante y tuviese un
buen porvenir, por sus llamadas infinitas llenas de consejos y de enseñanzas.
A mis hermanos, por cuidarme siempre, por su apoyo y por su cariño.
A mis suegros. A toda la familia Echeveste y González, mi segunda familia.
A Beatriz, la mejor persona que he conocido nunca, por su amor absoluto, por
su apoyo infinito, por su aliento constante, por creer en mí y por hacerme feliz.
A nuestros hijos, Lucía y Diego, por ser la luz y el motor de nuestras vidas.
A todas aquellas personas que de una u otra forma han contribuido en la
realización de este trabajo. Dios los bendiga.
ABREVIATURAS
AZA: Azatioprina.
Células NK: Células natural killer.
Células β: Células beta.
EVL: Everolimus.
FDA: Food and Drug Administration.
IC: Intérvalo de confianza.
IL1: interleuquina 1.
IL2: Interleuquina 2.
IL5: interleuquina 5.
imTOR: inhibidor del mammalian target of rapamycin.
MDR4 Modification of Diet in Renal Disease de 4 variables.
MELD: Model for End-stage Liver Disease.
MMF: Micofenolato mofetil.
mmHg: milímetros de mercurio.
mTOR: mammalian Target of Rapamycin.
NICE: National Institute for Health and Care Excellence.
NIH: The National Institutes of Health.
OPTN: Organ Procurement Transplant Network.
OR: Odds ratio.
RETH: Registro Español de Trasplante Hepático.
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences.
SRL: Sirolimus.
TFG: Tasa de filtración glomerular.
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 2
1.1 TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN ............................................ 2
1.1.1 1.1.1 Perspectiva histórica ................................................................ 2
1.1.2 Desarrollo y evolución de la inmunosupresión en el trasplante
hepático ........................................................................................................ 4
1.2 COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO ........................................ 12
1.2.1 Complicaciones hepáticas ............................................................... 12
1.2.1.1 Complicaciones hepáticas precoces ........................................ 12
1.2.1.2 Complicaciones hepáticas tardías ........................................... 13
1.2.2 Complicaciones extrahepáticas ....................................................... 14
1.2.2.1 Complicaciones extrahepáticas precoces ................................ 14
1.2.2.2 Complicaciones extrahepáticas a largo plazo .......................... 14
1.2.2.2.1 Insuficiencia renal ................................................................. 15
1.2.2.2.2 Neoplasias de novo .............................................................. 17
1.2.2.2.3 Riesgo cardiovascular .......................................................... 20
1.3 MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN ................................................. 23
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. ...................................................................... 28
2.1 JUSTIFICACIÓN DEL TRABAJO. ................................................................. 28
2.2 HIPÓTESIS ............................................................................................ 28
2.3 OBJETIVOS ........................................................................................... 29
3. MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................... 32
3.1 ESTUDIO MULTICÉNTRICO SOBRE LA MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN
EN PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL. ........................................................................ 32
3.1.1 Selección de pacientes ................................................................... 32
3.1.2 Criterios de inclusión ....................................................................... 33
3.1.3 Criterios de exclusión ...................................................................... 33
3.1.4 Recogida de datos .......................................................................... 33
3.1.4.1 Datos demográficos previos al trasplante. ............................... 34
3.1.4.2 Datos relacionados con el trasplante. ...................................... 34
3.1.4.3 Condiciones previas al trasplante. ........................................... 34
3.1.4.4 Evolución y principales complicaciones post-trasplante. ......... 34
3.1.4.5 Datos sobre la situación actual, post-trasplante ...................... 35
3.1.4.6 Datos relacionados con la inmunosupresión. .......................... 35
3.1.5 Definiciones: .................................................................................... 36
3.1.6 Análisis realizados ........................................................................... 37
3.1.7 Análisis estadístico .......................................................................... 37
3.2 ESTUDIO ACERCA DE LA MONOTERAPIA CON MICOFENOLATO MOFETIL Y EL
DESARROLLO DE NEOPLASIA. ............................................................................. 38
3.2.1 Selección de pacientes. .................................................................. 39
3.2.2 Criterios de inclusión ....................................................................... 39
3.2.3 Criterios de exclusión ...................................................................... 40
3.2.4 Recogida de datos .......................................................................... 40
3.2.4.1 Datos demográficos. ................................................................ 40
3.2.4.2 Datos relacionados con el trasplante. ...................................... 40
3.2.4.3 Datos relacionados con el riesgo de desarrollo de tumores .... 41
3.2.4.4 Datos relacionados con la inmunosupresión. .......................... 41
3.2.4.5 Datos relacionados con el desarrollo de neoplasias post-
trasplante. ............................................................................................... 42
3.2.5 Análisis realizados y métodos estadísticos ..................................... 43
4. RESULTADOS .......................................................................................... 47
4.1 ESTUDIO MULTICÉNTRICO SOBRE LA MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN
EN PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL. ........................................................................ 47
4.1.1 Características generales de los pacientes ..................................... 47
4.1.2 Evolución de la inmunosupresión. ................................................... 48
4.1.3 Factores asociados a la minimización de la inmunosupresión ....... 52
4.1.4 Evolución de la función renal .......................................................... 55
4.1.5 Pacientes libres de inhibidores de calcineurina .............................. 60
4.2 ESTUDIO SOBRE LA MONOTERAPIA INMUNOSUPRESORA CON MICOFENOLATO
MOFETIL Y EL DESARROLLO DE NEOPLASIAS. ....................................................... 61
4.2.1 Características generales de los pacientes ..................................... 61
4.2.2 Monoterapia con micofenolato mofetil ............................................. 63
4.2.3 Desarrollo de neoplasias de novo post trasplante hepático ............ 64
4.2.4 Factores de riesgo para el desarrollo de neoplasias. ...................... 67
4.2.5 Neoplasias cutáneas no melanóticas .............................................. 68
4.2.6 Neoplasias no cutáneas .................................................................. 69
5. DISCUSIÓN ............................................................................................... 73
5.1 MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN ................................................. 73
5.2 MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN Y FUNCIÓN RENAL ....................... 76
5.3 MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN Y NEOPLASIAS DE NOVO .............. 78
5.4 MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR ....... 81
5.5 LIMITACIONES DEL TRABAJO ................................................................... 83
6. CONCLUSIONES ...................................................................................... 86
7. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................... 89
8. ANEXOS .................................................................................................. 115
ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS Tabla 1 Mecanismo de acción y fases del ciclo celular de los linfocitos en las
que actúan los diferentes fármacos inmunosupresores. Fuente: adaptado
de (53). IL1 interleuquina 1, IL2 interleuquina 2, IL5 interleuquina 5. ........ 11
Tabla 2 Riesgo relativo de neoplasia en receptores de trasplante hepático en
comparación con la población ajustado por sexo y edad. Fuente: (37). .... 18
Tabla 3 Factores de riesgo de desarrollo de neoplasia en pacientes receptores
de un trasplante hepático. Fuente: (81). .................................................... 19
Tabla 4 Influencia de los principales inmunosupresores sobre los factores de
riesgo cardiovascular más importantes. AZA: Azatioprina. MMF:
Micofenolato mofetil. .................................................................................. 22
Tabla 5 Características generales de los 661 pacientes en el momento del
trasplante. Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) y n
(%) .............................................................................................................. 47
Tabla 6 Características generales de los 661 pacientes en el momento del
trasplante. Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) y n
(%) .............................................................................................................. 48
Tabla 7 Características generales de los 661 pacientes en el momento de ser
incluidos en el estudio. Los datos se expresan como mediana (rango
intercuartílico) y n (%) ................................................................................ 48
Tabla 8 Tratamiento inmunosupresor en la última revisión de los 353 pacientes
con minimización del tratamiento. .............................................................. 51
Tabla 9 Principales indicaciones de minimización de la inmunosupresión. Las
diferentes indicaciones de minimización no son excluyentes entre si.
*Porcentaje basado en el número total de pacientes con minimización de la
inmunosupresión ........................................................................................ 51
Tabla 10 Proporción de pacientes y factores pre-trasplante que se asocian a la
minimización de la inmunosupresión. Los datos se expresan como
porcentaje excepto * en los cuales se muestra la mediana (rango
intercuartílico). ............................................................................................ 52
Tabla 11 Proporción de pacientes y factores post-trasplante que se asocian a la
minimización de la inmunosupresión. Los datos se expresan como
porcentaje excepto * en los cuales se muestra la mediana (rango
intercuartílico). ............................................................................................ 53
Tabla 12 Factores asociados con la minimización de la inmunosupresión
(Análisis multivariado). OR (95% IC) Odds ratio con el 95% de intervalo de
confianza. ................................................................................................... 54
Tabla 13 Características generales de los 392 pacientes incluidos en el estudio.
................................................................................................................... 62
Tabla 14 Comparación de pacientes que alcanzaron y los que no alcanzaron
monoterapia con micofenolato mofetil (MMF). ........................................... 64
Tabla 15 Factores de riesgo de desarrollar neoplasia post trasplante hepático.
HR hazard ratio e IC intervalo de confianza del 95% ................................ 68
Tabla 16 Factores de riesgo de desarrollar neoplasias cutáneas no
melanocíticas post-trasplante hepático. HR hazard ratio e IC intervalo de
confianza del 95% ...................................................................................... 69
Tabla 17 Factores de riesgo de desarrollar neoplasias no cutáneas post-
trasplante hepático. HR hazard ratio e IC intervalo de confianza del 95% 70
FIGURA 1 SUPERVIVENCIA TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO EN ESPAÑA. FUENTE: (7). ............................................................................... 3
FIGURA 2 MEJORÍA EN LOS RESULTADOS DEL TRASPLANTE HEPÁTICO DESPUÉS DE LA INTRODUCCIÓN DE LA TERAPIA CON CICLOSPORINA A PRINCIPIOS DE 1980. FUENTE: (22). ........................ 6
FIGURA 3 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES. FUENTE: (26). .................................................... 7
FIGURA 4 MICOFENOLATO MOFETIL, EL PROFÁRMACO DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO. FUENTE: (30) ................................................................. 8
FIGURA 5 CAUSAS DE MORTALIDAD TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO. FUENTE: (12, 60 - 63) ............................................................................... 15
FIGURA 6 TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR UTILIZADO EN LOS PACIENTES PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO A LO LARGO DEL SEGUIMIENTO (DATOS EXPRESADOS COMO PORCENTAJES). MMF MICOFENOLATO MOFETIL. SRL/EVL SIROLIMUS O EVEROLIMUS. ... 49
FIGURA 7 EVOLUCIÓN DE LA MEDIA DE LOS NIVELES DE A. TACROLIMUS Y B. CICLOSPORINA. ....................................................... 50
FIGURA 8 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR (TFG) DE LOS 661 PACIENTES PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO. LOS DATOS SE EXPRESAN COMO LA MEDIANA (RANGO INTERCUARTÍLICO). ***P<0.001 (SE COMPARAN EL PUNTO TEMPORAL SEÑALADO CON EL ANTERIOR). ....................................... 55
FIGURA 9 EVOLUCIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL DE LOS 661 PACIENTES INCLUÍDOS EN EL ESTUDIO DE ACUERDO CON LOS ESTADIOS CKD (CHRONIC KIDNEY DISEASE) ................................................................. 56
FIGURA 10 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR (TFG) EN PACIENTES SIN MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN. LOS DATOS SE EXPRESAN COMO LA MEDIANA (RANGO INTERCUARTÍLICO). LAS DIFERENCIAS ENTRE 2 PUNTOS DE TIEMPO CONSECUTIVOS SE EXPRESAN DE LA SIGUIENTE MANERA: ** VALOR DE P ENTRE 0.01 Y 0.001; *** P <0.001 (SE COMPARAN EL PUNTO TEMPORAL SEÑALADO Y EL ANTERIOR). ............................... 57
FIGURA 11 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR (TFG) EN PACIENTES CON MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN POR INSUFICIENCIA RENAL. LOS DATOS SE EXPRESAN COMO LA MEDIANA (RANGO INTERCUARTÍLICO). LAS DIFERENCIAS ENTRE 2 PUNTOS DE TIEMPO CONSECUTIVOS SE EXPRESAN DE LA SIGUIENTE MANERA: * VALOR P ENTRE 0.5 Y 0.01; *** P <0,001 (SE COMPARAN EL PUNTO TEMPORAL SEÑALADO Y EL ANTERIOR). .............................................................................................. 58
FIGURA 12 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR (TFG) EN PACIENTES CON MINIMIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN POR OTRAS CAUSAS NO RENALES. LOS DATOS SE EXPRESAN COMO LA MEDIANA (RANGO INTERCUARTÍLICO). ** VALOR DE P ENTRE 0.01 Y 0.001; *** P <0.001 (SE COMPARAN EL PUNTO TEMPORAL SEÑALADO YEL ANTERIOR). ................................................................................................................... 58
FIGURA 13 EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE CREATININA SÉRICA DE PACIENTES MINIMIZADOS POR INSUFICIENCIA RENAL DESPUÉS (A) O ANTES (B) DE LOS 43 MESES POST-TRASPLANTE. LOS DATOS SE EXPRESAN COMO MEDIANA Y RANGO INTERCUARTÍLCO. * VALOR P ENTRE 0.5 Y 0.01; ** VALOR DE P ENTRE 0.01 Y 0.001; *** P <0.001 (SE COMPARAN EL PUNTO TEMPORAL SEÑALADO Y EL ANTERIOR). ................................................................................................................... 59
FIGURA 14 DIAGRAMA DE FLUJO DE LOS PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO. SE TRASPLANTARON 437 PACIENTES EN EL PERIODO DE ESTUDIO (1990-2013), SE EXCLUYERON 45 PACIENTES. ................... 61
FIGURA 15 CURVA ACTUARIAL DE SUPERVIVENCIA POST-TRASPLANTE EN LA SERIE DE 392 PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO. ......... 63
FIGURA 16 CURVA DE RIESGO ACTUARIAL DE DESARROLLO DE NEOPLASIA DE NOVO POST-TRASPLANTE HEPÁTICO EN LA SERIE DE 392 PACIENTES CON UN SEGUIMIENTO SUPERIOR A 3 MESES (126 PACIENTES DESARROLLARON UNA NEOPLASIA). ..................... 65
FIGURA 17 CURVA ACTUARIAL DEL RIESGO DE DESARROLLO DE NEOPLASIAS CUTÁNEAS NO MELANOCÍTICAS EN LA SERIE DE 392 PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO (64 PACIENTES DESARROLLARON NEOPLASIAS CUTÁNEAS). .................................... 66
FIGURA 18 CURVA ACTUARIAL DEL RIESGO DE DESARROLLO DE NEOPLASIAS NO CUTÁNEAS EN LA SERIE DE 392 PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO (81 PACIENTES DESARROLLARON NEOPLASIAS NO CUTÁNEAS). ............................................................... 67
1
INTRODUCCIÓN
2
1. INTRODUCCIÓN
1.1 Trasplante hepático e inmunosupresión
1.1.1 1.1.1 Perspectiva histórica
El desarrollo del trasplante hepático es el fruto de múltiples avances médicos.
Los más importantes son los avances en la técnica quirúrgica y el desarrollo
de la inmunosupresión, aunque también han sido esenciales el desarrollo de
mejores procedimientos diagnósticos o el tratamiento de las complicaciones
infecciosas. En 1955 Welch describió el trasplante hepático como un
tratamiento para los pacientes con enfermedad hepática (1) y en 1958 Francis
Moore realizó el primer trasplante hepático ortotópico en perros (2). El primer
trasplante hepático humano lo realizó el doctor TE Starzl el 1 de marzo de 1963
en Denver (Estados Unidos) (3). Sin embargo, los resultados de los primeros
años no fueron buenos.
El uso de la ciclosporina revolucionó el trasplante de órganos sólidos (4). Su
potencia inmunosupresora permitió una gran mejoría en las tasas de
supervivencia de los pacientes (5). Fruto de esta mejoría The National Institutes
of Health de Estados Unidos aprobaron el trasplante hepático como tratamiento
de la enfermedad hepática terminal en 1983 (6). A partir de este año, se
produjo un aumento exponencial en el número de programas de trasplante
hepático en todo el mundo. El primer trasplante hepático de España lo
realizaron en Barcelona los doctores Jaurrieta y Margarit en febrero de 1984.
En los años siguientes se pusieron en marcha nuevos programas de trasplante
hepático hasta la actualidad. El número de trasplantes hepáticos realizados en
3
España ha aumentado a lo largo de los años, superando los 1.000 trasplantes
anuales en la década actual, con una tasa de trasplante hepático anual
próxima a 25 trasplantes por cada millón de habitantes, que es la más alta del
mundo. Hasta el año 2018 se habían realizado 27.382 trasplantes hepáticos en
España (7).
Figura 1 Supervivencia tras el trasplante hepático en España. Fuente: (7).
En la actualidad, la supervivencia de los pacientes trasplantados en Estados
Unidos es del 91% al año del trasplante, del 85% a los tres años y del 81% a
los cinco años de acuerdo con el informe anual publicado por la Organ
Procurement Transplant Network (OPTN) (8). Según datos del Registro
4
Español de Trasplante Hepático, la supervivencia de los pacientes
trasplantados de forma electiva en el periodo 1984-2018 es del 86.7% al año
del trasplante, 79.6% a los 3 años, 74.6% a los 5 años y 63.3% a los 10 años
(7). Esta supervivencia ha mejorado progresivamente a lo largo de los años.
Figura 1.
Las causas de mortalidad tras el trasplante dependen del periodo post-
trasplante que consideremos. Las infecciones y las complicaciones quirúrgicas
son la principal causa de mortalidad en el periodo inmediato, siendo cada vez
menos frecuentes estas complicaciones gracias a la mejoría de la técnica
quirúrgica, al amplio conocimiento, a la detección temprana de complicaciones
y a la mejoría en el arsenal terapéutico antiinfeccioso. A medio-largo plazo, la
principal causa de mortalidad es el desarrollo de neoplasias de novo, seguido
de la patología cardiovascular y de la insuficiencia renal (9 - 12), ya que el
excelente control del rechazo y la mejoría en el tratamiento de las hepatitis
virales ha permitido una importante reducción en la mortalidad de causa
hepática.
1.1.2 Desarrollo y evolución de la inmunosupresión en el trasplante hepático
En 1951 Billingham y Medawar demostraron el efecto inmunosupresor de los
corticoides mediante la prolongación de la supervivencia de homoinjertos
cutáneos en ratón (13). A finales de esa misma década, Schwartz y Dameshek,
describieron el efecto inmunosupresor de la azatioprina, un derivado de la 6-
mercaptopurina (14). Estos dos fármacos fueron la base de la inmunosupresión
utilizada en los primeros años de la época de los trasplantes (la mayoría de los
5
trasplantes que se hicieron en esta época fueron renales) (15 - 18). En 1963,
Starzl et al. y Murray et al. afirmaron que el fenómeno de rechazo era un
escenario crítico y describieron que el proceso de rechazo casi nunca puede
ser completamente evitado.
A partir de 1963, cuando se llevaron a cabo los primeros trasplantes hepáticos
(3) se siguió el esquema de tratamiento inmunosupresor basado en azatioprina
y corticosteroides, obteniendo una supervivencia máxima de 22 días después
del trasplante. En 1967 se introdujo la globulina antilifocitica y en 1968 se
presentaron los primeros resultados de una serie de pacientes trasplantados
hepáticos entre 1967 y 1968 (19) tratados con tres fármacos (azatioprina,
prednisona y globulina antilinfocitica) con una mejoría en la supervivencia,
incluyendo un paciente con una supervivencia superior al año, concluyendo
que una de las causas de estos resultados era la mejoría del tratamiento
inmunosupresor (19).
Hasta 1977 se realizaron unos 200 trasplantes hepáticos en todo el mundo. En
este periodo se fueron superando los problemas técnicos, emergiendo el
rechazo como una de las principales complicaciones del trasplante hepático
(20). Roy Calne en 1979 publicó la primera experiencia con ciclosporina en el
trasplante de órganos sólidos. En esta primera serie de pacientes trasplantados
tratados con ciclosporina se encontraban 34 pacientes que recibieron 36
aloinjertos de órganos cadavéricos (32 riñones, 2 páncreas y 2 hígados)
observando una evidente mejoría de los resultados a largo plazo (5). La
inmunosupresión basada en ciclosporina se siguió de una gran mejoría en la
supervivencia de los receptores de trasplante hepático, que era del 32,9% al
año (20% a los 5 años) obtenidos con el régimen basado en azatioprina (21).
6
En 1986 se publicó la experiencia de una cohorte de 244 pacientes
trasplantados entre 1980 y 1984 que recibieron inmunosupresión basada en
ciclosporina, con una supervivencia al año que duplicaba la de la cohorte
previa, tratada con azatioprina (figura 2) (22). Esta mejoría de la supervivencia
permitió que en 1982 se aprobara el uso de ciclosporina como tratamiento
inmunosupresor del trasplante hepático y que en 1983 se aprueba el trasplante
hepático fuera considerado como tratamiento de la enfermedad hepática
terminal (6).
Figura 2 Mejoría en los resultados del trasplante hepático después de la introducción de la terapia con ciclosporina a principios de 1980. Fuente: (22).
En 1989, Starzl et al. presentaron una serie de 1179 pacientes trasplantados
hepáticos en la “era de la ciclosporina” con una supervivencia a 1 y 5 años de
73% y 64%, respectivamente (23). Sin embargo, el principal efecto secundario
de la ciclosporina, la nefrotoxicidad, suponía una limitación al uso del fármaco a
las dosis que podrían controlar todos los rechazos (23 - 25).
7
Figura 3 Mecanismo de acción de los principales fármacos inmunosupresores. Fuente: (26).
En 1990 el grupo de la Universidad de Pittsburgh comunicó el uso de
tacrolimus como tratamiento de rescate, en receptores de un trasplante
hepático tratados con ciclosporina que habían sufrido rechazo (27).
Tacrolimus, es un macrólido aislado del Streptomyces tsubaensis, de
naturaleza liposoluble, con un mecanismo de acción similar al de la
ciclosporina, a pesar de su distinta estructura química y con una potencia
cincuenta a cien veces superior. La conversión de ciclosporina a tacrolimus
permitió una marcada disminución en la dosis de corticosteroides y logró una
disminución de los efectos adversos y de la tasa de rechazo. Esto dio pie a que
se realizaran nuevos estudios clínicos para demostrar la eficacia y seguridad
de tacrolimus en trasplante hepático (27 - 29). El tacrolimus fue aprobado por la
8
Food And Drug Administration (FDA) en 1994 y es uno de los pilares del
tratamiento inmunosupresor en el trasplante hepático en la actualidad.
A mediados de la década del 1990 se introdujo un nuevo inmunosupresor, el
micofenolato mofetil es el morfolinil etil-éster del ácido micofenólico, derivado
del hongo penicilium (30).
Figura 4 Micofenolato mofetil, el profármaco del ácido micofenólico. Fuente: (30)
Fue aprobado por la FDA, para su uso como inmunosupresor en los trasplantes
de órganos sólidos en 1995 (31, 32). Se utiliza fundamentalmente como
alternativa a la azatioprina asociado a inhibidores de calcineurina por ser más
potente que la azatioprina o como fármaco a añadir en caso de toxicidad por
ciclosporina o tacrolimus para poder disminuir la dosis de éstos. Su uso en
monoterapia se ha asociado a un aumento de la tasa de rechazo (33, 34).
9
En el trasplante hepático también se han utilizado anticuerpos monoclonales
como inmunosupresores. El OKT3, que actúa contra el receptor CD3 de las
células T, se empezó a usar en 1987 como tratamiento del rechazo agudo (35)
y posteriormente en el esquema de inducción de la inmunosupresión en
algunos centros (36). Su uso se abandonó en la década de los noventa porque
varios estudios retrospectivos pusieron en evidencia un aumento en la
incidencia de linfomas en los pacientes tratados con OKT3 (37). Además, con
relación al trasplante hepático, los pacientes con hepatitis C que recibieron
tratamiento con OKT3 tenían un riesgo importante de formas graves de recidiva
de la hepatitis C, incluyendo la hepatitis colestásica fibrosante (36, 38 - 40). Los
anticuerpos policlonales (principalmente la globulina antitimocítica de conejo),
desarrollados para terapia de inducción o para el tratamiento del rechazo
resistente a corticoides, no mostraron mayor recurrencia de la hepatitis ni tener
influencia sobre la incidencia de linfomas. Sin embargo, se han usado muy
poco en el trasplante hepático.
Se han desarrollado anticuerpos contra el receptor de la interleuquina 2 de
origen quimérico y humanizado (basiliximab y daclizumab) obtenidos mediante
tecnología de ácido desoxirribonucleico recombinante. En el trasplante
hepático se han utilizado como terapia de inducción (41) pero actualmente su
uso se limita a los pacientes con insuficiencia renal previa al trasplante con el
fin de retrasar el inicio de los inhibidores de calcineurina (42 - 45)
Los inhibidores del mammalian target of rapamycin (imTOR) actúan mediante
la inhibición de la transducción de la tercera señal de activación linfocitaria a
través del receptor de la interleuquina 2, impidiendo la proliferación de los
linfocitos T. Sirolimus, se ha utilizado muy poco como inmunosupresor en
10
pacientes con trasplante hepático porque en algunos de los primeros estudios
realizados con este fármaco se documentó una elevada incidencia de
trombosis de la arteria hepática y de dehiscencia de sutura en el periodo post-
trasplante precoz (46 - 50). Everolimus, cuyo uso no se encuentra actualmente
estandarizado en trasplante hepático, se usa cada vez más como terapia de
mantenimiento a largo plazo. Estos fármacos tienen actividad antiproliferativa,
por ello se han utilizado por su teórico efecto antineoplásico, tanto para evitar la
recidiva tumoral en los pacientes trasplantados por hepatocarcinoma como
para reducir el riesgo de neoplasias de novo. Sin embargo, en un estudio en el
que se evaluó si el sirolimus podía reducir el riesgo de recidiva tumoral en los
pacientes trasplantados por hepatocarcinoma, no se consiguió demostrar ese
potencial efecto beneficioso (51). El uso de sirolimus tampoco se asoció a una
reducción en la incidencia de neoplasias de novo, exceptuando las neoplasias
cutáneas (52).
En los últimos años, se ha popularizado el término “inmunosupresión a la
carta”, indicando que el tratamiento inmunosupresor deberá adaptarse a las
circunstancias de cada receptor; la edad, sexo, raza, indicación de trasplante,
enfermedades víricas, enfermedades asociadas, situación general del paciente
etcétera. Este planteamiento es consecuencia directa de la mejora de la
supervivencia a corto plazo de los pacientes trasplantados. El tratamiento
inmunosupresor no debe limitarse a evitar el rechazo del injerto, sino que
deben valorarse sus posibles efectos secundarios y tóxicos (hipertensión
arterial, insuficiencia renal aguda y crónica, diabetes mellitus, riesgo
cardiovascular, alteraciones oculares, osteopatía, neoplasias de novo etc.), de
acuerdo con el perfil individual de cada paciente.
11
Fase del ciclo celular Mecanismo de acción Inmunosupresor
Fase G-0
Inhibe macrófagos, linfocitos; síntesis y liberación de IL-1 y de otras citoquinas Corticoesteroides
Anti CD3 OKT3
Anticuerpos específicos para epítopos de células T
Inmunoglobulina antitimocítica
Fase G-1
Suprimen la liberación de IL-2 y otras citoquinas al inhibir las acciones de la
calcineurina intracelular
Ciclosporina
Tacrolimus
Inhiben mTOR lo que interfiere con la señalización de la estimulación de
linfocitos T inducida por la IL-2 e IL-5
Sirolimus
Everolimus
Anti CD25 que impide la unión de la IL-2 Basiliximab
Daclizumab
Fase S
inhibe síntesis celular y la proliferación de linfocitos T y B una vez activados por la
IL-2 Azatioprina
Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa generando una inhibición selectiva de la proliferación y expansión
clonal de linfocitos T y B
Micofenolato mofetil
Tabla 1 Mecanismo de acción y fases del ciclo celular de los linfocitos en las que actúan los diferentes fármacos inmunosupresores. Fuente: adaptado de (53). IL1 interleuquina 1, IL2 interleuquina 2, IL5 interleuquina 5.
12
1.2 Complicaciones del trasplante hepático
Las complicaciones tras el trasplante hepático pueden ser hepáticas o extra
hepáticas.
1.2.1 Complicaciones hepáticas
1.2.1.1 Complicaciones hepáticas precoces
Dentro de las complicaciones hepáticas, las complicaciones precoces pueden
ser fundamentalmente de tres tipos: disfunción primaria del injerto,
complicaciones técnicas y rechazo. La disfunción primaria es una complicación
relacionada fundamentalmente con las características del donante y con el
proceso de preservación del injerto. Puede ser causa de fallo del injerto, lo que
hace necesario el retrasplante urgente. Es más frecuente cuando el donante
tiene esteatosis o cuando ha sufrido una importante inestabilidad
hemodinámica, acidosis metabólica, coagulopatía grave,
hipertransaminasemia, encefalopatía o hipernatremia. En cuanto a las
complicaciones técnicas, la trombosis de la arteria hepática es la más grave y
puede conducir al fallo del injerto, siendo necesario el retrasplante urgente. Las
complicaciones biliares (fistulas y/o estenosis) son las más frecuentes, pero no
registran tanta gravedad. Los problemas del drenaje venoso hepático suelen
causar ascitis. Con respecto a la complicaciones inmunes, el rechazo
hiperagudo puede causar el fracaso precoz del injerto, pero es poco frecuente
tras el trasplante hepático, incluso cuando el crossmatch es positivo. El rechazo
agudo es frecuente en las primeras semanas pero responde habitualmente
muy bien al tratamiento con la inmunosupresión y no repercute negativamente
13
en la supervivencia del injerto ni del paciente (54, 55). Gracias a los excelentes
fármacos inmunosupresores disponibles, el rechazo crónico es un problema
poco frecuente en la actualidad.
1.2.1.2 Complicaciones hepáticas tardías
Entre las complicaciones tardías del injerto, aparte de las secuelas de las
complicaciones precoces, la más importante es la recidiva de la enfermedad de
base, principalmente la recidiva de la hepatitis C y la recidiva tumoral en los
pacientes trasplantados por enfermedad neoplásica. Afortunadamente, la
recidiva de la hepatitis C ha perdido importancia en la actualidad gracias a los
fármacos antivirales de acción directa frente al virus de la hepatitis C, que son
muy eficaces en el tratamiento de la hepatitis C tanto antes como después del
trasplante (56).
La recidiva del hepatocarcinoma es un problema más importante porque un 25-
35% de los pacientes que reciben un trasplante hepático lo hacen por este
tumor (7) y porque el riesgo de recidiva tumoral se sitúa en torno al 10%, a
pesar de que los pacientes se seleccionen con criterios restrictivos como los
criterios de Milán (57). Es importante destacar que la inmunosupresión parece
tener cierto papel en el riesgo de recidiva tumoral, como sugieren algunos
autores, que indican que una inmunosupresión más potente (valorada por el
mantenimiento de niveles de ciclosporina o tacrolimus más elevados en
sangre) se asocia a un mayor riesgo de recidiva tumoral (58, 59)
14
1.2.2 Complicaciones extrahepáticas
1.2.2.1 Complicaciones extrahepáticas precoces
Entre la infinidad de posibles complicaciones precoces del trasplante hepático,
algunas de las más frecuentes son la hemorragia postoperatoria (favorecida
por la hipertensión portal y la coagulopatía propias de la cirrosis) y la
insuficiencia renal, a la que los inhibidores de calcineurina contribuyen con
frecuencia.
Las complicaciones extrahepáticas que más frecuentemente son causa de
mortalidad en el periodo precoz post trasplante son las infecciones,
condicionadas en gran medida por la situación del paciente antes del trasplante
hepático, por otras complicaciones que pueda tener el paciente en el
postoperatorio inmediato (complicaciones técnicas) y por la inmunosupresión.
1.2.2.2 Complicaciones extrahepáticas a largo plazo
El aumento en la supervivencia de los trasplantados hepáticos ha hecho que se
las complicaciones tardías tengan cada vez más importancia. Los pacientes
trasplantados tienen mayor morbilidad y mortalidad a largo plazo, en
comparación con la población general de la misma edad y sexo. En gran
medida, esto es debido a los efectos secundarios de los inmunosupresores,
Como consecuencia de lo anterior, en muchas series, las principales causas de
mortalidad a largo plazo en el trasplante hepático no están relacionadas con las
complicaciones del injerto, sino con complicaciones extrahepáticas como lo son
15
las enfermedades cardiovasculares, las neoplasias de novo y las
complicaciones renales (Figura 5).
Figura 5 Causas de mortalidad tras el trasplante hepático. Fuente: (12, 60 - 63)
1.2.2.2.1 Insuficiencia renal
La enfermedad renal es una de las complicaciones más frecuentes en el
trasplante hepático y puede llegar a ser potencialmente letal. En grandes series
históricas, la incidencia de insuficiencia renal (definida como una tasa de
filtración glomerular menor de 30 mL/min/1.73m2 o el desarrollo de enfermedad
renal terminal) en pacientes trasplantados hepáticos se encontraba en torno al
16.5% a los 3 años tras el trasplante hepático y de estos el 28.9% tiene riesgo
de desarrollar una enfermedad renal terminal. Además el riesgo de desarrollar
enfermedad renal crónica aumenta con los años post trasplante (64).
16
Existen diversos factores que aumentan el riesgo de desarrollar insuficiencia
renal tras el trasplante hepático como son: síndrome hepato-renal pre-
trasplante, insuficiencia renal pre-trasplante, mayor tiempo quirúrgico, fallo
renal agudo en el post-trasplante inmediato, mayor edad, diabetes mellitus,
hiperuricemia, hipercolesterolemia y la infección por el virus de la hepatitis C
(65 - 67). De la misma manera, se ha definido una clara relación entre el
tratamiento con inhibidores de la calcineurina y la insuficiencia renal post-
trasplante (68 - 71).
La nefrotoxicidad es uno de los efectos secundarios más importantes de los
inhibidores de calcineurina, pilar fundamental del tratamiento inmunosupresor
en el trasplante hepático. La nefrotoxicidad aguda se debe a una
vasoconstricción de la arteriola aferente, lo que provoca una disminución de la
perfusión renal. Se caracteriza por un descenso del filtrado glomerular y del
flujo plasmático renal, lo que produce un aumento de los niveles de creatinina y
de urea. Se trata de un fenómeno reversible y dosis-dependiente. Con
frecuencia, otros factores contribuyen a la insuficiencia renal aguda, como la
politransfusión, hipotensión, el uso de otros fármacos nefrotóxicos, etc. Por otro
lado, la nefrotoxicidad crónica, que se produce a largo plazo a partir de 6-12
meses del inicio del tratamiento, se caracteriza por fibrosis intersticial y
esclerosis vascular renal. Este daño estructural no es reversible con la
disminución de la dosis de los inhibidores de calcineurina y en algún caso
puede progresar a una insuficiencia renal terminal y diálisis. Es más frecuente
en pacientes hipertensos, con insuficiencia renal previa o con el uso
concomitante de otros fármacos nefrotóxicos. Ante la alta prevalencia de
insuficiencia renal crónica post-trasplante se han desarrollado estudios con el
17
fin de disminuír la nefrotoxicidad y la evolución de la insuficiencia renal a largo
plazo y el consecuente aumento de la mortalidad. Una de estas medidas es la
sustitución parcial o total de los inhibidores de calcineurina por
inmnosupresores no nefrotóxicos (45, 68, 72 - 75).
1.2.2.2.2 Neoplasias de novo
En comparación con la población general, los receptores de trasplante hepático
presentan un riesgo de desarrollar neoplasias de novo que es de 2 a 4 veces
mayor que el de la población general de edad y sexo similares. Como
consecuencia, las neoplasias pueden representar hasta un 30% de la
mortalidad a largo plazo de los pacientes trasplantados (37). En los receptores
de trasplante hepático el riesgo acumulado de desarrollar una neoplasia de
novo es del 10% a los 5 años y próximo al 25% a los 10 años. El aumento del
riesgo de neoplasia no es igual para todas las neoplasias (37, 76, 77). El riesgo
relativo de neoplasia (en comparación con la población general) es
especialmente elevado para las neoplasias cutáneas y las relacionadas con
virus oncogénicos e intermedio para algunas neoplasias frecuentes en la
población general (como el carcinoma pulmonar o el colorectal) (tabla 2).
Algunas de las neoplasias más frecuentes como el carcinoma de mama y el de
próstata no parecen ser más frecuentes en los trasplantados que en la
población general (37, 78 - 80).
18
TIPO DE NEOPLASIA RIESGO RELATIVO
Cualquier neoplasia 2 – 4
Sarcoma de Kaposi 100
Epitelioma cutáneo 20 – 70
Linfoma 10 – 30
Cáncer de riñón 5 – 30
Cáncer colorectal
En colitis ulcerosa
3 – 12
25 – 30
Cáncer de cabeza y cuello
En enfermedad hepática por alcohol
4 – 7
25
Hepatocarcinoma 3.4
Cáncer de pulmón 1.7 – 2.5
Cáncer de próstata 1
Cáncer de mama 1
Tabla 2 Riesgo relativo de neoplasia en receptores de trasplante hepático en comparación con la población ajustado por sexo y edad. Fuente: (37).
El riesgo aumentado de cáncer en el paciente trasplantado es debido a la
convergencia de múltiples factores: factores medioambientales y genéticos,
comunes a la población general; y la facilitación de la replicación de algunos
virus oncogénicos facilitada por la depresión del sistema inmune, efectos
prooncogénicos directos de los fármacos inmunosupresores y posiblemente
también a la falta de inmunovigilancia antineoplásica que ejerce el sistema
inmune. Entre los factores de riesgo de desarrollo de neoplasia independientes
19
de la inmunosupresión destaca la edad, que, al igual que en la población
general, se asocia a un mayor riesgo de neoplasia. Por otro lado, algunos
factores de riesgo, como la radiación solar, las infecciones virales, la carga
genética y el tabaquismo, facilitan el desarrollo de algunas neoplasias
concretas (tabla 3) (81).
TIPO DE TUMOR FACTOR FAVORECEDOR
Linfoma de Kaposi Herpes virus 8
Epitelioma cutáneo Exposición solar
Linfoma No Hodking Virus de Epstein Barr
Cáncer de vejiga Tabaco, Virus del papiloma humano
Cáncer colorectal Colitis ulcerosa
Cáncer orofaringeo Tabaco, alcohol, virus de Epstein Barr
Cáncer de pulmón Tabaco
Cáncer de cérvix Virus del papiloma humano
Tabla 3 Factores de riesgo de desarrollo de neoplasia en pacientes receptores de un trasplante hepático. Fuente: (81).
Existe una clara relación entre el tipo de tratamiento inmunosupresor y su
duración y el desarrollo de neoplasias (82, 83). Se ha constatado que el riesgo
de linfoma es más alto en los pacientes que reciben OKT3 (37). Por el
contrario, algunos trabajos apuntan a que los pacientes tratados con
inhibidores de la mTOR tienen un menor riesgo de desarrollar neoplasias. Este
efecto antitumoral de los inhibidores de la mTOR es especialmente evidente en
el sarcoma de Kaposi, tumores cutáneos no melanoma y algunos linfomas (84).
20
Se ha visto que existe una disminución del riesgo de recidiva tumoral al sustituir
los inhibidores de calcineurina por sirolimus tras la resección de un cáncer
cutáneo (85). Sin embargo, su papel en otros tumores de novo en pacientes
trasplantados hepáticos es tan evidente y algunos autores no han observado
diferencias (52), a diferencia de lo que se ha encontrado en pacientes
trasplantados renales (86, 87).
Por otro lado, la intensidad y la duración del tratamiento inmunosupresor
también parecen tener relación con el riesgo de neoplasia de novo. Este
concepto que fue sugerido por el grupo de Valencia (88), que encontró un
aumento en la incidencia de neoplasias en épocas más recientes, lo que
atribuyó al uso de combinaciones más potentes de inmunosupresores. Por otro
lado, estudios recientes han encontrado que los pacientes con neoplasias de
novo tienen una mayor exposición a los inhibidores de calcineurina que los que
no tienen neoplasia (9, 89 – 93).
1.2.2.2.3 Riesgo cardiovascular
Otra importante causa de mortalidad en los pacientes trasplantados son las
complicaciones cardiovasculares, que suponen entre un 8 y un 16% de las
causas de muerte de estos pacientes, lo que las convierte en la tercera causa
de mortalidad tras las infecciones y las neoplasias (94, 95).
Los fármacos inmunosupresores desempeñan un papel importante en la
patogénesis de la enfermedad cardiovascular ya que varios de ellos se asocian
con los diferentes componentes del síndrome metabólico (94, 96). Dentro de
los factores de riesgo a los que predisponen los tratamientos
21
inmunosupresores se encuentran la diabetes mellitus, hipertensión arterial,
dislipemia e hiperuricemia, entre otros.
En particular, tanto los inhibidores de calcineurina como los corticoides
predisponen a la hiperlipidemia post-trasplante, la diabetes y la hipertensión
que forman parte del síndrome metabólico. Los inhibidores de calcineurina
causan diabetes mellitus al inhibir la secreción de insulina por parte de las
células β del islote pancreático, siendo el tacrolimus significativamente más
diabetogénico que la ciclosporina (96, 97). La combinación de inhibidores de
calcineurina y corticoides agrava aún más la predisposición a la intolerancia a
la glucosa (98, 99). La incidencia de diabetes mellitus de novo tras el trasplante
hepático oscila entre el 2,5% y el 25% (100).
Aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan hipertensión arterial tras
el trasplante (97, 101, 102). Los mecanismos que causan la hipertensión
inducida por inhibidores de calcineurina incluyen retención de sodio y agua,
disminución de la producción de sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico y
prostaciclina) y vasoconstricción renal (97, 103). El efecto hipertensivo de la
ciclosporina parece ser superior al de tacrolimus (104). Los corticoides también
juegan un papel importante en el desarrollo de hipertensión arterial (99). La
dislipemia también es una alteración metabólica frecuente después del
trasplante hepático. Los corticoides y los inhibidores de mTOR son los
fármacos más relacionados con esta. Entre los inhibidores de calcineurina, la
ciclosporina se asocia a dislipemia con mayor frecuencia que tacrolimus (104).
Por último, la enfermedad renal, muy prevalente en los pacientes
trasplantados, es también un conocido factor de riesgo de patología
cardiovascular (70, 105, 106).
22
Ciclosporina Tacrolimus Esteroides Inhibidores
mTOR
AZA/
MMF
Obesidad = = ++ - =
Diabetes mellitus +/- + ++ +/- =
Hipertensión
arterial ++ + ++ = =
Dislipemia + +/- ++ ++ =
Insuficiencia
renal + + - +/- -
Tabla 4 Influencia de los principales inmunosupresores sobre los factores de riesgo cardiovascular más importantes. AZA: Azatioprina. MMF: Micofenolato mofetil.
Como se ve, la mayoría de los inmunosupresores aumentan los factores de
riesgo cardiovascular. Una excepción son el micofenolato mofetil y la
azatioprina, que tienen un efecto neutro. (Tabla 4). En un estudio multicentrico
español recientemente publicado el uso de micofenolato mofetil (asociado
probablemente a la reducción de otros inmunosupresores) se asoció a una
reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares (107).
En síntesis, los trastornos metabólicos son muy comunes después del
trasplante hepático y contribuyen a aumentar el riesgo de desarrollar patología
cardiovascular. Ésta es una causa relevante de morbilidad y mortalidad y se
perfila como una de las principales causas de muerte tardía no relacionada con
el injerto, responsable aproximadamente del 21% de las muertes entre los
pacientes que sobreviven 3 años tras el trasplante hepático (76). La incidencia
23
de eventos cardiovasculares se estima en un rango entre 9% a 25% tras 5 y 10
años del trasplante hepático (108, 109).
1.3 Minimización de la inmunosupresión
Actualmente, la gran mayoría de los receptores de trasplante hepático reciben
un tratamiento inmunosupresor de mantenimiento basado en inhibidores de
calcineurina. Este tratamiento, mantenido todo el resto de la vida del paciente,
tiene como contrapartida todos los efectos secundarios que se han comentado.
Para intentar reducir estos efectos secundarios, numerosos estudios han
intentado encontrar protocolos de inmunosupresión en los que se reduzcan las
dosis de mantenimiento de los inhibidores de calcineurina. Estos protocolos a
menudo combinan varios fármacos con diferentes mecanismos de acción y
perfiles de toxicidad lo que permite minimizar la dosis de cada uno por
separado y, por tanto, los efectos secundarios (110 – 112). También existe una
tendencia hacia regímenes inmunosupresores adaptados a la etiología de la
enfermedad hepática y a las comorbilidades del paciente, tales como la
disfunción renal y la enfermedad cardiovascular (110). Los resultados de la
mayoría de estos estudios sugieren que estos protocolos tienen claros
beneficios metabólicos y son seguros con respecto a la supervivencia del
injerto y el paciente (72), pero no están exentos del riesgo de rechazo (32, 72,
113).
Se han publicado muchos estudios sobre la relación entre la minimización de la
inmunosupresión y la disminución de la toxicidad renal, las alteraciones
metabólicas, cardiovasculares y oncogénicas de estos tratamientos (114). La
24
mayoría de estos estudios se han enfocado en la minimización de inhibidores
de calcineurina en pacientes con nefrotoxicidad secundaria al tratamiento
inmunosupresor (72, 115, 116). Sin embargo, la minimización de la
inmunosupresión no forma parte de la práctica clínica habitual .
La minimización del tratamiento inmunosupresor consiste en mantener un
tratamiento inmunosupresor libre de corticoesteroides e inhibidores de
calcineurina o con inhibidores de calcineurina a dosis bajas (niveles de
tacrolimus por debajo de 5 ng/mL o de ciclosporina por debajo de 50 ng/mL)
(117, 118). Las estrategias de minimización de la inmunosupresión que se han
utilizado son la asociación de dosis bajas de inhibidores de calcineurina y
micofenolato mofetil o inhibidores de mTOR. En algunos casos se ha llegado a
interrumpir el inhibidor de calcineurina.
El micofenolato mofetil ha sido el tratamiento adyuvante utilizado con más
frecuencia. Su uso ha permitido disminuir el riesgo de nefrotoxicidad asociado
a los inhibidores de calcineurina tras el trasplante en pacientes con enfermedad
renal crónica (119). A largo plazo, el uso de micofenolato mofetil ha permitido la
reducción e incluso la retirada de los inhibidores de calcineurina, logrando una
mejoría de la función renal y de los factores de riesgo cardiovascular (119 -
124). Sin embargo, no se ha estudiado si el uso de micofenolato mofetil en
monoterapia influye positiva o negativamente sobre la incidencia de neoplasias.
Los inhibidores de mTOR también se ha utilizado para la minimización de los
inhibidores de calcineurina. En la prevención del rechazo agudo, everolimus
combinado con tacrolimus a dosis reducidas, tiene una eficacia y seguridad
comparables a la inmunosupresión estándar con tacrolimus. El uso temprano
25
de una inmunosupresión basada en everolimus con minimización del inhibidor
de la calcineurina en trasplantados hepáticos permite una mayor preservación
de la función renal, sin un aumento de la incidencia de rechazo (125). En
pacientes con disfunción renal establecida, la introducción de everolimus y la
reducción del inhibidor de la calcineurina también se sigue de una mejoría de la
función renal (125).
Además, los inhibidores de la mTOR tienen efecto inmunosupresor y
antioncogénico (126). Tienen un potente efecto antiangiogénico que inhibe el
crecimiento tumoral (127, 128). Sin embargo, no hay evidencia suficiente para
recomendar su uso para prevenir la recurrencia del hepatocarcinoma y la
progresión de tumores de novo (63, 129, 130)
Desde hace un tiempo ha cambiado el paradigma de la necesidad de
tratamiento inmunosupresor de forma indefinida tras el trasplante hepático. En
la década de 1950 se describió por primera vez el principio de tolerancia
inmunológica (13), gracias al cuál algunos pacientes trasplantados pueden
permanecer sin tratamiento inmunosupresor, manteniendo una adecuada
función del injerto y una competencia inmunológica normal (131 – 133). El
mecanismo de la tolerancia inmunológica no se encuentra del todo resuelto. La
actividad de las células Natural Killer (NK) parece jugar un rol importante en
este fenómeno, sin embargo el mecanismo de acción no se conoce todavía.
Bohne et al. reportaron una mayor proporción inicial de células NK y una
sobreexpresión de genes relacionados con células NK en los pacientes con
tolerancia inmunológica (134). También se ha descrito un aumento de los
receptores NK tras la retirada del tratamiento inmunosupresor en los pacientes
con tolerancia inmunológica (135 – 137).
26
En 1993 se publicó el primer trabajo sobre la tolerancia inmunológica en el
trasplante hepático. En él se describen 6 casos de pacientes que abandonaron
el tratamiento inmunosupresor de forma voluntaria y mantuvieron una
adecuada función del injerto tras 5 – 13 años de seguimiento (138).
Posteriormente se han realizado diferentes estudios en los que se ha
evidenciado que entre un 20% y un 40% de los pacientes trasplantados
hepáticos tienen un potencial de tolerancia inmunológica (139 – 142). Los
estudios sugieren que en un grupo poblacional selecto de pacientes
trasplantados hepáticos se puede llegar a retirar el tratamiento inmunosupresor
de manera segura y que el hecho de llevar un mayor tiempo desde el
trasplante hepático y una dosis baja de tratamiento inmunosupresor pueden ser
factores predictores de éxito (134, 136, 143, 144). Sin embargo, el potencial
beneficio de la retirada de la inmunosupresión sobre las complicaciones tardías
de la misma, como el desarrollo de neoplasias, aún no ha sido demostrado
(145).
27
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
28
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS.
2.1 Justificación del trabajo.
La inmunosupresión de mantenimiento de los receptores de un trasplante
hepático se basa en los inhibidores de calcineurina. Esto fármacos evitan el
rechazo y la pérdida del injerto de causa inmunológica con gran eficacia. Sin
embargo, son parcialmente responsables de los efectos secundarios que
conducen a las principales causas de mortalidad tardía de estos pacientes:
complicaciones cardiovasculares, neoplasias de novo y enfermedad renal
crónica. Por todo ello, se han publicado distintos estudios en los que se evalúa
la eficacia de la minimización de la inmunosupresión. Sin embargo, no se
dispone de estudios que reflejen la práctica clínica habitual.
Una de las principales complicaciones a largo plazo es el desarrollo de
neoplasias de novo. Los inhibidores de mTOR se han usado dentro de los
protocolos de minimización por su efecto antiproliferativo, que podría proteger
frente al desarrollo de neoplasias. Este efecto antineoplásico también puede
ser debido a la reducción o interrupción de los inhibidores de calcineurina. No
se ha estudiado la posible influencia de la inmunosupresión de mantenimiento
sin inhibidores de calcineurina, basada en micofenolato mofetil, sobre el
desarrollo de neoplasias de novo.
2.2 Hipótesis
Las hipótesis del presente estudio son:
29
- Una proporción importante de los receptores de trasplante
hepático reciben una inmunosupresión de mantenimiento
minimizada.
- El uso de la minimización de la inmunosupresión es variable en
los distintos centros de trasplante hepático.
- La minimización de la inmunosupresión tiene una repercusión
positiva sobre la función renal del paciente trasplantado.
- La interrupción de los inhibidores de calcineurina como
inmunosupresión de mantenimiento, sustituyéndolos por
micofenolato mofetil, tiene un efecto beneficioso sobre el riesgo
de neoplasias de novo tras el trasplante.
2.3 Objetivos
Por todo ello, los objetivos de este estudio son:
- Conocer la frecuencia con que se utiliza la minimización de la
inmunosupresión en la práctica clínica en España y las
indicaciones para la misma.
- Conocer el efecto de la minimización de la inmunosupresión
sobre la función renal a largo plazo en los receptores de
trasplante hepático.
- Conocer el efecto de la inmunosupresión de mantenimiento en
monoterapia con micofenolato mofetil sobre el desarrollo de
neoplasias, en comparación con una inmunosupresión basada en
inhibidores de calcineurina.
30
31
MATERIAL Y MÉTODOS
32
3. MATERIAL Y MÉTODOS
El trabajo se divide en dos estudios, que analizan aspectos distintos de la
minimización de la inmunosupresión de mantenimiento. Se trata de dos
estudios retrospectivos: un estudio multicéntrico, llevado a cabo en siete
centros de trasplante hepático españoles y un estudio llevado a cabo
únicamente en la Clínica Universidad de Navarra.
3.1 Estudio multicéntrico sobre la minimización de la inmunosupresión en
práctica clínica habitual.
La primera parte de este trabajo es un estudio transversal, observacional
acerca de la minimización de la inmunosupresión en pacientes receptores de
trasplante hepático en diferentes centros de trasplante hepático de España:
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, Hospital La Fe de
Valencia, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, Hospital
General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, Hospital Universitario
Virgen de la Arrixaca de Murcia, Hospital Reina Sofía de Córdoba y Clínica
Universidad de Navarra de Pamplona.
El estudio fue evaluado como post autorización por la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (CUN-TAC-2013-01) y aprobado por el
Comité de Ética de Investigación Clínica de Navarra y posteriormente por cada
uno de los centros participantes
3.1.1 Selección de pacientes
33
La cohorte de estudio consistió en aproximadamente 100 pacientes adultos
receptores de trasplante hepático no seleccionados, consecutivos, que
acudieron a revisiones ambulatorias por su trasplante hepático en el periodo
entre febrero y diciembre de 2014 en cada uno de los centros.
3.1.2 Criterios de inclusión
• Edad mayor de 18 años.
• Tiempo desde el trasplante mayor de 12 meses (sin límite máximo de
seguimiento)
• Ausencia de complicaciones agudas en los últimos tres meses.
• Firma de consentimiento informado.
3.1.3 Criterios de exclusión
• Haber recibido un trasplante no hepático.
• Haber recibido un retrasplante hepático
• Haber requerido un ingreso hospitalario en el último mes.
• Estar en tratamiento, o haber recibido durante los últimos tres meses,
tratamiento para la hepatitis C con un régimen basado en interferón.
3.1.4 Recogida de datos
Los investigadores de cada uno de los centros recogieron los datos de las
historias clínicas de los pacientes y se recopilaron en hojas anónimas y
codificadas, de forma que los investigadores colaboradores y las personas
designadas para el análisis de la base de datos no pudieran determinar la
identidad de los sujetos incluidos den el estudio. Todos los datos recogidos
34
forman parte del seguimiento habitual de los pacientes trasplantados. Se
recogieron los siguientes datos:
3.1.4.1 Datos demográficos previos al trasplante.
• Edad
• Sexo
3.1.4.2 Datos relacionados con el trasplante.
• Fecha del trasplante.
• Indicación del trasplante (incluyendo la presencia o no de
hepatocarcinoma).
• Estadio Child-Pugh
• Índice MELD. (146).
3.1.4.3 Condiciones previas al trasplante.
• Tabaquismo
• Insuficiencia renal
• Hipertensión arterial
• Patología cardiovascular
• Diabetes mellitus
• Antecedente de neoplasia.
3.1.4.4 Evolución y principales complicaciones post-trasplante.
• Tabaquismo
35
• Hipertensión arterial
• Diabetes
• Rechazo agudo
• Rechazo crónico
• Neoplasias
• Complicaciones cardiovascular .
3.1.4.5 Datos sobre la situación actual, post-trasplante
• Peso
• Talla
• Estado del injerto
• Tensión arterial
• Creatinina sérica
• Filtrado glomerular (TFG), estimado por la fórmula MDR4 (Modification
of Diet in Renal Disease de 4 variables). (147).
• Glucosa
• Perfil lipídico.
3.1.4.6 Datos relacionados con la inmunosupresión.
• Dosis y niveles de los inmunosupresores a lo largo del primer año
después del trasplante y en el momento de la visita.
• Minimización de la inmunosupresión (si/no) y motivo de la misma.
• Intentos previos de minimización de la inmunosupresión.
36
3.1.5 Definiciones:
• Minimización de la inmunosupresión. Es la variable principal del estudio.
Se define como la ausencia de tratamiento con corticoides y
mantenimiento de niveles de inhibidores de calcineurina por debajo de
los límites recomendados (definidos como niveles de tacrolimus
menores de 5 ng/mL o niveles de ciclosporina menores de 50 ng/mL al
menos en tres ocasiones durante un periodo mínimo de 6 meses) (117).
• Hipertensión arterial. Tensión arterial mayor de 140/90 mmHg (130/80,
en diabéticos) o la necesidad de tratamiento farmacológico para
mantener buen control de la tensión arterial. (118, 148)
• Diabetes. Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dL (al menos en dos
ocasiones), hemoglobina glicosilada mayor de 6.5%, o glucemia mayor
de 200 mg/dL a las dos horas de sobrecarga oral de glucosa, o la
necesidad de tratamiento antidiabético. (149)
• Hiperlipidemia. Colesterol total > 250 mg/dL o triglicéridos > 150 mg/dL o
la necesidad de mantener tratamiento hipolipemiante (150).
• Insuficiencia renal pre-trasplante. Definido para este estudio como una
creatinina > 1.5 mg/dL.
• Estadios de función renal post-trasplante, de acuerdo con las
definiciones de NICE, según el nivel de TFG: estadio I > 90
ml/min/1.73m2, estadio 2: 60-89 ml/min/1.73m2, estadio 3A: 45-59
ml/min/1.73m2, estadio 3B: 30-44 ml/min/1.73m2, estadio 4: 15-29
ml/min/1.73m2, estadio 5: menor de 15 ml/min/1.73m2 (151).
37
• Tabaquismo. Consumo acumulado de tabaco mayor de 10 paquetes-
año (obtenido multiplicando el número de paquetes de cigarrillos
fumados cada día por el número de años de tabaquismo).
• Factor de riesgo vascular. Característica biológica o comportamiento
que incrementa el riesgo de padecer eventos cardiovasculares
(hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo, etc.).
• Evento cardiovascular. Trastorno o enfermedad que afecta el corazón y
los grandes vasos: arritmia, cardiopatía isquémica, muerte súbita,
enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular.
3.1.6 Análisis realizados
La variable principal de estudio fue la existencia de minimización de la
inmunosupresión. Se investigó cuál o cuales de las siguientes variables
estaban potencialmente asociadas a la minimización: centro de trasplante,
tiempo desde el trasplante, edad, sexo, indicación de trasplante, puntuación
MELD en el momento del trasplante, disfunción renal pre- y post-trasplante,
hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, tabaquismo y diabetes
mellitus.
Se investigó la evolución de la función renal (expresada como TFG), tanto en la
cohorte global de pacientes participantes como en tres grupos (pacientes no
minimizados, pacientes minimizados por enfermedad renal y pacientes
minimizados por causas no renales).
3.1.7 Análisis estadístico
38
El análisis de los datos se llevó a cabo en la Clínica Universidad de Navarra,
utulizando el programa SPSS para Windows versión 20. Se consideró
significativo un valor de P menor de 0.05.
Las características principales de la cohorte de pacientes se expresaron como
media y desviación estándar si tenían una distribución normal o mediana y
rango intercuartílico cuando no la tenían. Como test de normalidad, se utilizó el
test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables categóricas se expresaron como
número (porcentaje).
Para el análisis de las variables asociadas a la minimización de la
inmunosupresión, se realizó un estudio univariado mediante los tests la Chi-
cuadrado (para variables categóricas) y U de Mann-Whitney (para variables
continuas). Se hizo un estudio multivariado de regresión logística en el que se
incluyeron todas las variables cuya P fue menor 0.2 en el análisis univariado.
Se obtuvieron las Odds Ratio, con su intervalo de confianza del 95%.
Para analizar la evolución de la función renal, se utilizó el test de Friedman, y,
si se encontraron diferencias entre dos puntos consecutivos de tiempo, se
realizó una comparación usando el test de Wilcoxon.
3.2 Estudio acerca de la monoterapia con micofenolato mofetil y el
desarrollo de neoplasia.
El segundo estudio, es un estudio observacional retrospectivo, unicéntrico en el
que se evaluó la posible influencia de la minimización de la inmunosupresión
en forma de monoterapia con micofenolato mofetil sobre el desarrollo de
neoplasias. El estudio fue evaluado como estudio post autorización por la
Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (JIH-MIC-2010-01)
y por el Comité de Ética de la Investigación Clínica de Navarra en febrero de
39
2014. No fue preciso solicitar consentimiento informado a los participantes en el
estudio.
3.2.1 Selección de pacientes.
Se incluyeron en el estudio todos los pacientes receptores de un trasplante
hepático que cumplieran los criterios de inclusión y exclusión y con un
seguimiento mínimo de 3 meses, en la Clínica Universidad de Navarra desde
1990 hasta 2013. Todos los pacientes recibieron un tratamiento
inmunosupresor basado en inhibidores de calcineurina (ciclosporina o
tacrolimus), que se inició en la primera semana post-trasplante. Sin embargo, el
tratamiento inmunosupresor varió a lo largo de los años. Entre 1990 y 1995, la
inmunosupresión consistió en la combinación de ciclosporina, azatioprina y
corticoides. De 1996 a 2004, se redujo gradualmente el uso de azatioprina y la
ciclosporina fue reemplazada gradualmente por tacrolimus. A partir de 1997, se
empezó a usar micofenolato mofetil en caso de toxicidad por inhibidores de
calcineurina para disminuír o suspender los inhibidores de calcineurina. En
2004, se añadió micofenolato mofetil al esquema de tratamiento con
inhibidores de calcineurina y corticoides hasta 2010. Desde 2011 hasta la
actualidad, la mayoría de los pacientes han recibido tratamiento con tacrolimus
y micofenolato mofetil, sin corticoides como inmunosupresión inicial.
3.2.2 Criterios de inclusión
• Edad mayor de 18 años.
• Trasplante hepático con un seguimiento mínimo de tres meses.
40
3.2.3 Criterios de exclusión
• Fallecimiento en los primeros tres meses de seguimiento.
• Inicio de inhibidores mTOR (everolimus o sirolimus) durante los primeros
tres meses después del trasplante.
• Información insuficiente o inadecuada.
Se siguió a los pacientes hasta la fecha de su última revisión, muerte, pérdida
de seguimiento, interrupción de la inmunosupresión o inicio de tratamiento con
inhibidores de mTOR. Se recogió la información acerca del desarrollo de
neoplasia (categorizándola como neoplasia cutánea no melanocítica u otras
neoplasias).
3.2.4 Recogida de datos
Los datos se recogieron de forma retrospectiva a partir de las historias clínicas
de los pacientes. Se incorporaron en una base de datos codificada y anónima.
3.2.4.1 Datos demográficos.
• Edad
• Sexo
3.2.4.2 Datos relacionados con el trasplante.
• Fecha del trasplante
• Indicación del trasplante (categorizada como hepatopatía alcohólica,
hepatopatía por virus C u otras).
41
• Hepatocarcinoma (si / no)
• Puntuación MELD previa al trasplante
3.2.4.3 Datos relacionados con el riesgo de desarrollo de tumores
• Alcoholismo
• Tabaquismo (definido como un consumo acumulado de al menos 20
paquetes-año).
3.2.4.4 Datos relacionados con la inmunosupresión.
• Inmunosupresión inicial tras el trasplante
• Fecha de la interrupción del inhibidor de calcineurina y motivo (en los
pacientes en los que se interrumpió).
• Evolución del tratamiento inmunosupresor (incluyendo tratamiento con
inhibidores de mTOR e interrupción de la inmunosupresión).
• Cálculo del MMF score. Para valorar la proporción del tiempo en que un
paciente se encontraba en monoterapia con micofenolato mofetil, se
obtuvo una puntuación resultante de dividir el tiempo en monoterapia
con micofenolato mofetil y el tiempo desde el trasplante hasta el
desarrollo de neoplasia o el último seguimiento. Esta puntuación
teóricamente puede oscilar entre 0 (pacientes en tratamiento con
inhibidores de calcineurina durante todo el periodo de seguimiento) y 1
(pacientes en tratamiento con micofenolato mofetil durante todo el
periodo de seguimiento).
42
3.2.4.5 Datos relacionados con el desarrollo de neoplasias post-trasplante.
• Desarrollo de neoplasia (si / no)
• Tipo de neoplasia (cutánea / otras)
• Fecha del diagnóstico de la neoplasia (o del fin del seguimiento)
Tras el alta hospitalaria post-trasplante, se realizaron revisiones ambulatorias
en la consulta externa cada semana hasta el final del primer mes post-
operatorio, dos veces al mes hasta el final del tercer mes, cada mes hasta
completar seis meses, y cada dos meses entre el sexto y el duodécimo mes.
Posteriormente, se hicieron revisiones cada tres meses. El cribado de
neoplasia post-trasplante ha evolucionado con el tiempo. Desde 1990, se
realizaron análisis de sedimento urinario, radiografía de tórax y ecografía
abdominal cada seis meses durante el primer año y posteriormente cada año.
A las mujeres se les realizó mamografía cada dos años. A los pacientes con
pólipos adenomatosos en la colonoscopia realizada antes del trasplante se les
realizó un seguimiento por medio de colonoscopias periódicas, con distinta
frecuencia según el número, tamaño y características de los pólipos. Si no se
43
encontraron pólipos, se realizó nueva colonoscopia cada 7-10 años en
pacientes mayores de 50 años. En los pacientes con historia de tabaquismo y
un consumo mayor de 20 paquetes-año que fumaran activamente o hubieran
dejado de fumar menos de 10 años antes, se realizó revisión en la consulta de
otorrinolaringología (desde el 2000) y una tomografía axial computarizada
pulmonar de baja dosis cada año (desde 2006). En pacientes varones mayores
de 55 años se realizó una determinación del antígeno prostático específico
cada año (desde 2002) (37).
3.2.5 Análisis realizados y métodos estadísticos
Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el programa SPSS para
Windows versión 20. Se consideró significativo un valor de P menor de 0.05.
Las variables discontinuas se expresan como frecuencias y porcentajes. Las
variables continuas se expresan como media y desviación estándar en caso de
que siguieran una distribución normal o como mediana y rango intercuartílico
en caso de que no lo hicieran. Se usó el test de Kolmogorov-Smirnov para
evaluar si las variables continuas seguían una distribución normal.
Se utilizó el test de Kaplan-Meier para calcular el riesgo actuarial de neoplasia,
neoplasia cutánea no melanocítica y de otro tipo de neoplasia (no se incluyó la
recidiva tumoral, en caso de los pacientes que habían sido trasplantados por
patología tumoral).
Se analizó la posible influencia en el desarrollo de neoplasia, neoplasia
cutánea y otras neoplasias de los siguientes factores: edad, sexo, tabaquismo,
trasplante por enfermedad hepática por alcohol, trasplante por cirrosis por virus
de la hepatitis C, carcinoma hepatocelular, inhibidor de la calcineurina utilizado
44
como inmunosupresor principal (ciclosporina o tacrolimus) y MMF score. Las
comparaciones entre los grupos se realizaron con el test de log-rank (variables
categóricas) o la regresión de Cox (variables continuas). Se realizó una
regresión de Cox multivariante con aquellas variable en las que el análisis
univariado mostró un valor de P menor de 0.2, con el fin de identificar los
factores independientemente asociados al desarrollo de neoplasia. Se
obtuvieron los Hazard Ratio para cada variable, con intervalo de confianza al
95%.
45
46
RESULTADOS
47
4. RESULTADOS
Los resultados se exponen a través de los dos estudios que componen la
presente tesis.
4.1 Estudio multicéntrico sobre la minimización de la inmunosupresión en
práctica clínica habitual.
4.1.1 Características generales de los pacientes
En el estudio participaron 661 pacientes. El número de pacientes participantes
por cada centro varió entre 70 y 106. De ellos, 475 eran hombres y 186
mujeres. La edad media en el momento del trasplante hepático fue 54 años y el
seguimiento medio fue de 110 meses. La principal indicación de trasplante
hepático en ambos grupos fue cirrosis. En las tablas 5, 6 y 7 se describen las
características generales de la cohorte.
Características de los pacientes
Edad (Años) 54 (48-60)
Sexo Masculino Femenino
475 (72%)
186 (28%)
Indicación de trasplante Cirrosis Carcinoma hepático Cirrosis alcohólica Hepatitis C
619 (94%)
204 (31%)
330 (50%)
172(26%)
MELD 16 (13-20)
Tabla 5 Características generales de los 661 pacientes en el momento del trasplante. Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) y n (%)
48
Disfunción renal 67 (10%)
Hipertensión arterial 109 (16%)
Enfermedad cardiovascular 37 (6%)
Tabaquismo 295 (45%)
Diabetes mellitus 133 (20%)
Tabla 6 Características generales de los 661 pacientes en el momento del trasplante. Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) y n (%)
Tiempo desde el trasplante (meses) 101 (54-156)
Disfunción renal 121 (18%)
Hipertensión arterial 401 (61%)
Enfermedad cardiovascular 118 (18%)
Fumador 103 (16%)
Diabetes mellitus 292 (44%)
Tabla 7 Características generales de los 661 pacientes en el momento de ser incluidos en el estudio. Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico) y n (%)
4.1.2 Evolución de la inmunosupresión.
En la figura 6 se muestra la evolución del tratamiento inmunosupresor de la
cohorte global de pacientes. La mayoría de los pacientes recibieron corticoides
en el periodo post-trasplante inmediato, pero los interrumpieron de forma
progresiva y menos del 10% recibían tratamiento esteroideo de mantenimiento.
Entre los inhibidores de calcineurina, el más usado fue tacrolimus.
49
Figura 6 Tratamiento inmunosupresor utilizado en los pacientes participantes en el estudio a lo largo del seguimiento (datos expresados como porcentajes). MMF micofenolato mofetil. SRL/EVL sirolimus o everolimus.
En la figura 7 se muestra la evolución de los niveles medios en sangre de
ciclosporina y tacrolimus a lo largo del seguimiento. Se produjo una
disminución progresiva en los niveles de ambos fármacos.
De los 661 pacientes incluídos en el estudio, 353 (53.4%) seguían un
tratamiento inmunosupresor minimizado. Ochenta pacientes (12.1% de la
cohorte global) habían intentado minimizar la inmunosupresión sin conseguirlo
por disfunción del injerto.
50
Figura 7 Evolución de la media de los niveles de A. Tacrolimus y B. Ciclosporina.
En la tabla 8 se muestran las distintas combinaciones de fármacos
inmunosupresores de los pacientes que recibían una inmunosupresión en la
que se habían minimizado los inhibidores de calcineurina. El 74.7% de ellos
llevaban tratamiento basado en inhibidores de calcineurina en dosis
minimizadas en el momento del último seguimiento. Ochenta y nueve pacientes
(13.4% de la serie global) recibían una inmunosupresión sin inhibidores de
calcineurina.
La mediana de tiempo transcurrido entre el trasplante y la minimización, en
aquellos pacientes que la alcanzaron, fue de 32 (14-66) meses y el tiempo
transcurrido entre la minimización y la fecha del último seguimiento fue de 54
(25-99) meses.
51
Basado en tacrolimus 221
Tacrolimus en monoterapia 117
Tacrolimus + azatioprina 1
Tacrolimus + MMF 84
Tacrolimus + imTOR 18
Tacrolimus + MMF + imTOR 1
Basado en ciclosporina 43
Ciclosporina en monoterapia 18
Ciclosporina + MMF 22
Ciclosporina + imTOR 3
Libre de inhibidores de calcineurina 89
Azatioprina 1
MMF 52
imTOR 13
MMF + imTOR 6
Libre de inmunosupresión 17
Tabla 8 Tratamiento inmunosupresor en la última revisión de los 353 pacientes con minimización del tratamiento.
En la tabla 9 se muestran las principales indicaciones para la minimización y el
momento en que esta se produjo.
Indicación de la minimización Número de
pacientes (%)* Tiempo post-
trasplante (meses)
Disfunción renal 174 (49,3%) 43 (17-43)
Elevado riesgo cardiovascular 68 (19.3%) 29 (12-56)
Neoplasia de novo 28 (7.9%) 51 (24-66)
Enfermedad cardiovascular 26 (7.4%) 36 (18-73)
Participación en ensayo clínico 6 (1.7%) 84 (27-101)
Sin complicaciones previas 96 (27.2%)
Tabla 9 Principales indicaciones de minimización de la inmunosupresión. Las diferentes indicaciones de minimización no son excluyentes entre si. *Porcentaje basado en el número total de pacientes con minimización de la inmunosupresión
52
4.1.3 Factores asociados a la minimización de la inmunosupresión
En las tablas 10 y 11 se muestra la comparación entre los pacientes que
recibían inmunosupresión minimizada y los que recibían inhibidores de
calcineurina a dosis estándar, tanto en relación con las variables previas al
trasplante como con su evolución posterior.
Tabla 10 Proporción de pacientes y factores pre-trasplante que se asocian a la minimización de la inmunosupresión. Los datos se expresan como porcentaje excepto * en los cuales se muestra la mediana (rango intercuartílico).
Entre las variables previas al trasplante, se asocian a una mayor frecuencia de
minimización de la inmunosupresión la edad más avanzada, trasplante por
enfermedad hepática alcohólica y los factores metabólicos (insuficiencia renal,
Factor Minimización de la inmunosupresión
(n= 353)
Inmunosupresión estándar (n=308)
P
Edad del trasplante (Años)* 56 (49-60.5) 51 (46-59) <0.001
Sexo Masculino Femenino
259 (73%)
94 (27%)
216 (70%)
92 (30%)
0.39
Indicación de trasplante Carcinoma hepatocelular Hepatopatía por alcohol Hepatitis C
34%
55%
24%
28%
45%
29%
0.20
0.13
0.004
0.18
MELD* 16 (12-20) 16 (13-19) 0.91
Disfunción renal 13% 6% 0.01
Hipertensión arterial 19% 13% 0.046
Enfermedad cardiovascular 6% 5% 0.50
Tabaquismo 48% 41% 0.12
Diabetes mellitus 24% 16% 0.015
53
hipertensión arterial y diabetes); sin embargo, los pacientes trasplantados por
una cirrosis por virus C recibían con más frecuencia una inmunosupresión
estándar. Entre las variables posteriores al trasplante, los pacientes que
recibían una inmunosupresión minimizada, tenían con mayor frecuencia
hipertensión arterial, disfunción renal o antecedentes de patología
cardiovascular. También se comprobó una importante variabilidad entre
centros, de forma que en uno de los centros de trasplante el porcentaje de los
pacientes que recibían una inmunosupresión minimizada era el doble que en
otro.
Tabla 11 Proporción de pacientes y factores post-trasplante que se asocian a la minimización de la inmunosupresión. Los datos se expresan como porcentaje excepto * en los cuales se muestra la mediana (rango intercuartílico).
Factor Minimización de la inmunosupresión
(n= 353)
Inmunosupresión estándar (n=308)
P
Hospital A B C D E F G
48% 70% 53% 55% 64% 49% 35%
52% 30% 47% 45% 36% 51% 65%
<0.001
Tiempo desde trasplante (meses)*
107 (57–156) 91 (47–160) 0.11
Disfunción renal 26% 10% <0.001
Hipertensión arterial 66% 55% 0.04
Enfermedad cardiovascular 22% 14% 0.03
Diabetes mellitus 55.8% 44.2% 0.12
54
Se hizo un estudio multivariado en el que se incluyeron las variables que en el
estudio univariado mostraron un valor P menor de 0.2, para identificar qué
variables se asociaron de forma independiente a la minimización de la
inmunosupresión . Este análisis se muestra en la tabla 12.
Factor OR (95% IC) P
Hospital
A
B
C
D
E
F
G (Referencia)
1.62 (0.88–3.02)
5.63 (2.97–10.66)
1.90 (0.95–3.82)
2.81 (1.49–5.31)
3.79 (1.98–7.26)
1.90 (1.02–3.54)
1
0.12
<0.001
0.07
0.001
<0.001
0.04
Edad en el momento del trasplante
(años)
1.024 (1.004–1.044) 0.017
Tiempo desde el trasplante (meses) 1.004 (1.001–1.007) 0.009
Hepatitis C 0.96 (0.64–1.43) 0.83
Cirrosis alcohólica 1.31 (0.88–1.95) 0.16
Hepatocarcinoma 1.31 (0.88–1.95) 0.18
Tabaquismo 1.06 (0.77–1.53) 0.76
Disfunción renal pre trasplante 2.27 (1.23–4.18) 0.009
Hipertensión arterial pre trasplante 1.19 (0.72–1.96) 0.51
Diabetes pre trasplante 1.30 (0.77–2.18) 0.32
Disfunción renal actual 2.70 (1.63–4.44) <0.001
Hipertensión arterial actual 0.93 (0.63–1.37) 0.72
Complicaciones cardiovasculares 1.04 (0.65–1.67) 0.82
Tabla 12 Factores asociados con la minimización de la inmunosupresión (Análisis multivariado). OR (95% IC) Odds ratio con el 95% de intervalo de confianza.
Las variables que se asociaron a la inmunosupresión minimizada fueron una
mayor edad en el momento del trasplante, un mayor tiempo transcurrido desde
55
el trasplante, la existencia de disfunción renal después del trasplante y el
hospital en el que los pacientes hacían su seguimiento.
4.1.4 Evolución de la función renal
La tasa de filtrado glomerular disminuyó de forma significativa en los primeros
seis meses post-trasplante. Posteriormente no se produjo un empeoramiento
significativo de la función renal (figura 8).
Figura 8 Evolución de la tasa de filtración glomerular (TFG) de los 661 pacientes participantes en el estudio. Los datos se expresan como la mediana (rango intercuartílico). ***P<0.001 (se comparan el punto temporal señalado con el anterior).
En la figura 9 se muestra la evolución de la función renal, expresada en forma
de estadios de enfermedad renal crónica. Se comprueba que existe un
descenso de la proporción de pacientes con enfermedad renal crónica en
estadio 1, a expensas de un aumento de la proporción de pacientes en
56
estadios 2 y 3A. También se produce un ligero aumento en la proporción de
pacientes en estadios 3B, 4 y 5.
Figura 9 Evolución de la función renal de los 661 pacientes incluídos en el estudio de acuerdo con los estadios CKD (Chronic Kidney Disease)
Se hizo un análisis de la evolución de la función renal en tres grupos de
pacientes. Pacientes que seguían una inmunosupresión estándar, pacientes
con minimización de la inmunosupresión por insuficiencia renal y pacientes con
minimización de la inmunosupresión por otras causas.
En los pacientes que seguían una inmunosupresión estándar, se evidenció una
disminución significativa de la tasa de filtrado glomerular tanto durante el primer
semestre post-trasplante como en el seguimiento tardío (figura 10).
57
Figura 10 Evolución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en pacientes sin minimización de la inmunosupresión. Los datos se expresan como la mediana (rango intercuartílico). Las diferencias entre 2 puntos de tiempo consecutivos se expresan de la siguiente manera: ** Valor de P entre 0.01 y 0.001; *** P <0.001 (se comparan el punto temporal señalado y el anterior).
En el grupo de pacientes con inmunosupresión minimizada por disfunción renal
se aprecia un empeoramiento progresivo de la función renal a lo largo del
primer año, con una estabilización a largo plazo (Figura 11). Sin embargo, en
los pacientes cuya inmunosupresión fue minimizada por otros motivos,
encontramos un empeoramiento precoz de la función renal y una mejoría a
largo plazo (Figura 12).
En pacientes que fueron minimizados por disfunción renal, los niveles de
creatinina en suero disminuyeron significativamente de 1.5 (1.3–1.8) mg/dL
antes de la minimización a 1.3 (1.1–1.7) mg/dL en el seguimiento más reciente
(P = 0,004).
58
Figura 11 Evolución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en pacientes con minimización de la inmunosupresión por insuficiencia renal. Los datos se expresan como la mediana (rango intercuartílico). Las diferencias entre 2 puntos de tiempo consecutivos se expresan de la siguiente manera: * valor P entre 0.5 y 0.01; *** P <0,001 (se comparan el punto temporal señalado y el anterior).
Figura 12 Evolución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en pacientes con minimización de la inmunosupresión por otras causas no renales. Los datos se expresan como la mediana (rango intercuartílico). ** Valor de P entre 0.01 y 0.001; *** P <0.001 (se comparan el punto temporal señalado yel anterior).
59
Por último, en el grupo de pacientes cuya inmunosupresión se minimizó por
disfunción renal, se evaluó si la precocidad de la minimización tuvo mayor o
menor efecto sobre la evolución de la función renal. Se dividió el grupo en dos
subgrupos (según la fecha de minimización antes o después de la mediana de
43 meses desde el trasplante hepático). Los niveles séricos de creatinina
disminuyeron tras la minimización tanto en los pacientes minimizados por
insuficiencia renal antes de los 43 meses (antes de la minimización: 1,4 (1,2-
1,7) mg/dL; más reciente: 1.3 [1.1–1.7] mg/dL; P=0.048) como en los pacientes
minimizados después de 43 meses (antes de la minimización: 1.5 [1.3–1.8]
mg/dL; después de la minimización: 1.4 [1.1–1.8] mg/dL; P=0,02). En la figura
13 se muestra la evolución de los niveles séricos de creatinina en ambos
subgrupos.
Figura 13 Evolución de los niveles de creatinina sérica de pacientes minimizados por insuficiencia renal después (A) o antes (B) de los 43 meses post-trasplante. Los datos se expresan como mediana y rango intercuartílco. * valor P entre 0.5 y 0.01; ** Valor de P entre 0.01 y 0.001; *** P <0.001 (se comparan el punto temporal señalado y el anterior).
60
4.1.5 Pacientes libres de inhibidores de calcineurina
El 13.4% de todos los pacientes incluídos en el estudio (89 pacientes) recibían
un tratamiento inmunosupresor sin inhibidores de calcineuria o no recibían
inmunosupresión. Cincuenta y dos pacientes recibían micofenolato mofetil en
monoterapia y trece recibían un imTOR en monoterapia (Tabla 8). La mediana
de edad de estos pacientes era de 57 (50.5–60.5) años y la mediana de
tiempo de seguimiento desde el trasplante era de 127 (84-178.5) meses. Las
principales indicaciones de minimización en estos pacientes fueron
insuficiencia renal (58.4%), riesgo cardiovascular (26.9%), neoplasia de novo
(13.5%), enfermedad cardiovascular (6.7%) y participación en un ensayo clínico
(3,3%). Siete de ellos habían interrumpido los inhibidores de calcineurina sin
haber tenido complicaciones previas de la terapia inmunosupresora.
Con relación a los centros de trasplante se observó una variabilidad sustancial
en la proporción de pacientes que estaban libres de inhibidores de calcineurina
entre los 7 centros: aunque la mediana fue del 14%, osciló entre el 1% y el
36%. No se objetivó correlación entre la proporción de pacientes con
minimización del tratamiento en cada hospital y la proporción de pacientes
libres de inhibidores de calcineurina.
Al igual que en el grupo de minimización global, la retirada de los inhibidores de
calcineurina se siguió de una mejoría significativa de la función renal. Los
niveles de creatinina disminuyeron de 1.6 (1.4–1.8) mg/dL antes de la
minimización a 1.3 (1.1–1.6) mg/dL en el último seguimiento (P=0,002).
61
4.2 Estudio sobre la monoterapia inmunosupresora con micofenolato
mofetil y el desarrollo de neoplasias.
4.2.1 Características generales de los pacientes
Durante el periodo del estudio (abril de 1990 a diciembre de 2013) 437
pacientes mayores de 18 años recibieron un primer trasplante hepático en la
Clínica Universidad de Navarra. Cuarenta y cinco de ellos se excluyeron del
estudio, por tener una supervivencia menor de 3 meses (18 pacientes), por
haber iniciado tratamiento con sirolimus o everolimus durante los 3 primeros
meses (20 pacientes) o porque la información acerca de su evolución fue
insuficiente (7 pacientes). En total se incluyeron 392 pacientes en el estudio.
Su seguimiento medio fue de 8.5 años. (figura 14)
437 pacientes trasplantados hepáticos entre 1990 - 2013
392 pacientes incluidos en el estudio
Supervivencia <3 meses: 18
imTOR en los primeros 3 meses: 20
Información insuficiente: 7
Figura 14 Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio. Se trasplantaron 437 pacientes en el periodo de estudio (1990-2013), se excluyeron 45 pacientes.
62
Las características generales de los 392 pacientes incluidos en el estudio se
muestran en la tabla 13. La mayor parte de ellos eran varones, su edad media
en el momento del trasplante era de 56.2 años, las principales indicaciones de
trasplante fueron la cirrosis etílica y la cirrosis por virus C y casi una tercera
parte de ellos tenían un carcinoma hepatocelular.
Edad 56.2 (47-65.4)
Sexo Masculino Femenino
308 (78.6%)
84 (21.4%)
Tabaquismo previo al trasplante 131 (33.4%)
Consumo de alcohol excesivo pretrasplante 178 (45.4%)
Indicación de trasplante Cirrosis por alcohol Cirrosis post hepatitis C Cirrosis post hepatitis B Cirrosis biliar primaria Cirrosis criptogénica / Esteatohepatitis no alcohólica Otras indicaciones
166 (42.3%) 120 (30.6%)
29 (7.4%)
13 (3.3%)
12 (3.1%)
52 (13.2%)
Estadio MELD pretrasplante 13.9 (8.3-19.5)
Hepatocarcinoma pretrasplante 129 (32.9%)
Inmunosupresión inicial
Ciclosporina 121 (30.9%)
Tacrolimus 271 (69.1)
Tabla 13 Características generales de los 392 pacientes incluidos en el estudio.
Las tasas de supervivencia actuarial a 1, 5 y 10 años de los pacientes incluidos
en el estudio fueron 93.8%, 83.5% y 67.2%, respectivamente. En la figura 15
63
se muestra la supervivencia actuarial de los 392 pacientes incluidos en el
estudio.
Figura 15 Curva actuarial de supervivencia post-trasplante en la serie de 392 pacientes incluidos en el estudio.
4.2.2 Monoterapia con micofenolato mofetil
A sesenta y nueve pacientes (18.1%) se les retiró el tratamiento con inhibidores
de calcineurina y alcanzaron la monoterapia con micofenolato mofetil después
de una media de 70,4 ± 47,8 meses después del trasplante. La duración media
de la monoterapia con micofenolato mofetil fue 74,9 ± 48,3 meses.
La tabla 14 muestra la comparación entre los pacientes en los que se alcanzó y
en los que no se alcanzó la monoterapia con micofenolato mofetil.
64
Monoterapia MMF (N=69)
No monoterapia MMF (N=323)
P
Edad 57 (9.2) 56 (9.2) 0.40
Género Masculino Femenino
58 (19%)
11 (13%)
250 (81%)
73 (87%)
0.22
Indicación de trasplante Hepatitis C Alcohol Otras
10 (8%)
37 (21%)
22 (21%)
110 (92%)
141 (79%)
84 (79%)
0.001
0.14
0.32
Hepatocarcinoma 21 (16%) 108 (84%) 0.67
Puntuación MELD 15.5 (6.1) 13.6 (5.5) 0.022
Tabaquismo 17 (13%) 114 (87%) 0.09
Inmunosupresión inicial Ciclosporina Tacrolimus
25 (21%)
44 (16%)
96 (79%)
227 (84%)
0.29
Tabla 14 Comparación de pacientes que alcanzaron y los que no alcanzaron monoterapia con micofenolato mofetil (MMF).
Los pacientes que recibieron monoterapia con micofenolato mofetil tuvieron
una puntuación más alta en el índice MELD previo al trasplante, además, la
proporción de pacientes con hepatitis C era menor en este grupo.
4.2.3 Desarrollo de neoplasias de novo post trasplante hepático
Después del trasplante, ciento veintiséis pacientes (32,1%) desarrollaron
tumores de novo. Las tasas actuariales a los 5 y 10 años del trasplante fueron
21.7% y 39.4% respectivamente (Figura 16).
65
Figura 16 Curva de riesgo actuarial de desarrollo de neoplasia de novo post-trasplante hepático en la serie de 392 pacientes con un seguimiento superior a 3 meses (126 pacientes desarrollaron una neoplasia).
De los pacientes incluidos en el estudio, sesenta y cuatro pacientes
desarrollaron noventa y ocho neoplasias de piel no melanocíticas. Las tasas
actuariales a los 5 y 10 años del trasplante fueron 11.7% y 21%,
respectivamente (Figura 17).
66
Figura 17 Curva actuarial del riesgo de desarrollo de neoplasias cutáneas no melanocíticas en la serie de 392 pacientes incluidos en el estudio (64 pacientes desarrollaron neoplasias cutáneas).
Ochenta y un pacientes desarrollaron otro tipo de neoplasias. La tasa actuarial
a los 5 y 10 años del trasplante fueron 12.4% y 25.7%, respectivamente. (figura
18). Las neoplasias no cutáneas mas frecuentes fueron del tracto genitourinario
(23 pacientes: 10 adenocarcinomas de próstata y 13 tumores renales y del
tracto urotelial), seguidas de cánceres del tracto digestivo (20 pacientes: 7
tumores esofágicos, 3 cáncer colorrectal, 3 carcinomas gástricos y 3
pancreáticos, 1 tumor carcinoide y 3 carcinomas hepatocelulares de novo),
cáncer de pulmón (13 pacientes), linfomas no Hodgkin (12 pacientes) y cáncer
de cabeza y cuello (11 pacientes). Se diagnosticaron otros tumores malignos
en 10 casos. Ocho pacientes tuvieron 2 tumores malignos no cutáneos.
67
Figura 18 Curva actuarial del riesgo de desarrollo de neoplasias no cutáneas en la serie de 392 pacientes incluidos en el estudio (81 pacientes desarrollaron neoplasias no cutáneas).
4.2.4 Factores de riesgo para el desarrollo de neoplasias.
En el análisis univariado, los factores de riesgo asociados a desarrollar
neoplasias de novo post trasplante hepático, fueron la edad avanzada, el sexo
masculino, haber sido trasplantado por un carcinoma hepatocelular y una
menor proporción de tiempo en monoterapia con micofenolato mofetil (MMF
score).
Se llevó a cabo un análisis multivariado incluyendo las variables para las que el
valor de P fue menor de 0.2 en el estudio univariado. En el análisis
multivariado, la edad avanzada, el sexo masculino y una menor puntuación en
68
el MMF score se asociaron de forma independiente al desarrollo de neoplasia
(Tabla 15).
Análisis univariado Análisis multivariado
HR (95% IC) P HR (95% IC) P Edad (años) 1.06 (1.04–1.09) <0.001 1.07 (1.04–1.09) <0.001
Sexo (masculino) 1.98 (1.420–3.26) 0.004 1.89 (1.12–3.20) 0.017
Tabaquismo 1.33 (0.90–1.97) 0.155 1.15 (0.77–1.72) 0.487
Cirrosis alcohólica 1.13 (0.80-1.61) 0.49
Hepatitis C 1.20 (0.83-1.74) 0.34
Hepatocarcinoma 2.07 (1.44–2.96) <0.001 1.33 (0.91–1.95) 0.142
Tacrolimus 1.05 (0.73-1.52) 0.79
MMF score 0.24 (0.08–0.68) 0.002 0.16 (0.05–0.48) 0.001
Tabla 15 Factores de riesgo de desarrollar neoplasia post trasplante hepático. HR hazard ratio e IC intervalo de confianza del 95%
4.2.5 Neoplasias cutáneas no melanóticas
Los factores de riesgo para desarrollar neoplasias cutáneas no melanóticas de
novo, de acuerdo con el análisis univariado, fueron la edad avanzada, la
hepatitis C, haber sido trasplantado por un carcinoma hepatocelular y una
menor proporción de tiempo en monoterapia con micofenolato mofetil.
En el análisis multivariado una mayor edad se asoció a un mayor riesgo de
neoplasia cutánea y un mayor tiempo en monoterapia con micofenolato mofetil
se asoció a un menor riesgo de neoplasia cutánea (Tabla 16).
69
Análisis univariado Análisis multivariado
HR (95% IC) P HR (95% IC) P Edad (años) 1.08 (1.05–1.12) <0.001 1.08 (1.04–1.12) <0.001
Sexo (masculino) 1.87 (0.92–3.79) 0.081 1.93 (0.92–4.04) 0.083
Tabaquismo 0.90 (0.49-1.63) 0.72
Cirrosis alcohólica 0.96 (0.59-1.57) 0.87
Hepatocarcinoma 2.68 (1.63–4.39) <0.001 1.71 (1.01–2.90) 0.047
Hepatitis C 1.66 (1.00–2.74) 0.048 1.46 (0.87–2.45) 0.153
Tacrolimus 0.92 (0.55-1.52) 0.74
MMF score 0.21 (0.05–0.89) 0.034 0.17 (0.03–0.79) 0.024
Tabla 16 Factores de riesgo de desarrollar neoplasias cutáneas no melanocíticas post-trasplante hepático. HR hazard ratio e IC intervalo de confianza del 95%
4.2.6 Neoplasias no cutáneas
Los factores de riesgo asociados al desarrollo de neoplasias no cutáneas de
novo, en el análisis univariado, fueron la edad avanzada, el sexo masculino, el
tabaquismo, el carcinoma hepatocelular y una menor proporción de tiempo en
monoterapia con micofenolato mofetil.
Los únicos predictores independientes para el desarrollo de neoplasias no
cutáneas, según el análisis multivariado fueron la edad avanzada y una menor
puntuación en el MMF score (Tabla 17).
70
Análisis univariado Análisis multivariado
HR (95% IC) P HR (95% IC) P Edad (años) 1.05 (1.02–1.08) <0.001 1.05 (1.02–1.09) <0.001
Sexo (masculino) 2.29 (1.18–4.44) 0.015 1.83 (0.90–3.73) 0.097
Tabaquismo 1.88 (1.18–2.90) 0.008 1.46 (0.89–2.39) 0.131
Cirrosis alcohólica 1.41 (0.91–2.18) 0.126 1.33 (0.83–2.14) 0.240
Hepatocarcinoma 1.91 (1.22–3.00) 0.005 1.34 (0.83–2.16) 0.234
Hepatitis C 0.79 (0.48-1.31) 0.36
Tacrolimus 1.36 (0.84-2.20) 0.21
MMF score 0.37 (0.10–1.09) 0.069 0.23 (0.07–0.77) 0.017
Tabla 17 Factores de riesgo de desarrollar neoplasias no cutáneas post-trasplante hepático. HR hazard ratio e IC intervalo de confianza del 95%
71
72
DISCUSIÓN
73
5. DISCUSIÓN
5.1 Minimización de la inmunosupresión
El trasplante hepático es el tratamiento de elección en las enfermedades
terminales del hígado. La mejoría en la supervivencia de los pacientes
trasplantados se debe en gran medida al avance y a la evolución de los
tratamientos inmunosupresores. Sin embargo, los inmunosupresores son
fármacos con un estrecho margen terapéutico y, al mismo tiempo que controlan
el rechazo de forma eficaz, son responsables de gran parte de la morbilidad y
mortalidad post-trasplante.
Los inhibidores de calcineurina son la piedra angular del tratamiento
inmunosupresor de todos los programas de trasplante de órgano sólido por su
gran eficacia en la prevención del rechazo. Por otro lado, también son los
principales responsables de gran parte de la morbimortalidad a largo plazo en
estos pacientes. Estos fármacos producen, además de un aumento del riesgo
de complicaciones infecciosas, como consecuencia directa de la
inmunosupresión, nefrotoxicidad dosis-dependiente (152), un aumento del
riesgo de desarrollar neoplasias de novo (10, 89), un aumento del riesgo de
recidiva de hepatocarcinoma (59, 112, 130) y un aumento en los factores de
riesgo cardiovascular (72, 153). En consecuencia, la reducción de las dosis de
inhibidores de calcineurina o su suspensión se puede asociar, teóricamente, a
una disminución de la mayoría de las complicaciones asociadas a la
inmunosupresión.
Por otro lado, no existen combinaciones de inmunosupresores definidas, ni
rangos terapéuticos fijos. Los niveles de inmunosupresión pueden ser muy
74
variables. En la práctica clínica, es bien conocido que el riesgo de rechazo se
reduce con el paso del tiempo, por lo que la mayoría de los protocolos de
inmunosupresión contemplan una reducción progresiva, al menos durante los
primeros meses.
Teniendo en cuenta la importancia de los efectos secundarios de los
inhibidores de calcineurina a largo plazo, su minimización tiene potenciales
efectos beneficiosos sobre sus principales efectos adversos.
El estudio multicéntrico que se presenta en esta tesis, es el primer estudio
multicéntrico que analiza la minimización de los inhibidores de calcineurina en
la práctica habitual. En él, hemos encontrado que más del 50% de los
receptores de trasplante hepático estaban recibiendo un régimen de
inmunosupresión con niveles de tacrolimus inferiores a 5 ng/ml, niveles de
ciclosporina por debajo de 50 ng/ml o sin inhibidor de calcineurina a largo
plazo. Estos resultados son comparables con los de otras series de trasplante
hepático (117, 118). Sin embargo, contrastan con el tratamiento
inmunosupresor de mantenimiento que se usa en otros trasplantes de órganos
sólidos. En los estudios de minimización de la inmunosupresión en trasplante
renal los niveles medios de ciclosporina fueron superiores a 100 ng/ml (154).
Esta diferencia probablemente tenga relación con el privilegio inmunológico
que clásicamente se ha atribuido al trasplante hepático.
En nuestro estudio, la proporción de pacientes que recibían una
inmunosupresión minimizada fue variable, oscilando entre un 35% y un 70% en
los distintos centros participantes en el estudio. Este efecto se mantenía de
forma independiente en el análisis multivariado, lo que indica que la
75
minimización de la inmunosupresión se llevó a cabo de forma desigual en los
distintos centros. Cuando analizamos la proporción de pacientes en los que se
intentó la minimización (con o sin éxito), la proporción osciló entre 43% y 93%
(mediana 66%), lo que confirma que en algunos centros se intenta minimizar la
inmunosupresión con más frecuencia que en otros. En este mismo sentido, hay
que destacar que en más de la cuarta parte de los pacientes se llevó a cabo la
minimización de la inmunosupresión sin que existieran efectos secundarios
previamente.
Otro hallazgo destacable de nuestro estudio fue que más del 10% de los
pacientes estaban libres de inhibidores de calcineurina, a pesar de la amplia
variabilidad entre centros. La proporción de pacientes libres de inhibidores de
calcineurina alcanzó el 36% en uno de los centros participantes. Diversos
estudios han evaluado la posibilidad de mantener a largo plazo una
inmunosupresión sin inhibidores de calcineurina, sutituyéndolos por
micofenolato mofetil (32, 72, 116, 153) o por sirolimus o everolimus (155, 156).
En estos estudios se ha analizado fundamentalmente la repercusión favorable
de este cambio de la inmunosupresión sobre la función renal o sobre el control
de la hipertensión arterial o de la dislipidemia (72, 153). Sin embargo, el efecto
beneficioso no se ha encontrado en todos los estudios (156) y la monoterapia
con inhibidores de mTOR o con micofenolato mofetil se ha asociado a un
mayor riesgo de rechazo (32, 72, 125) y a otros efectos secundarios
farmacológicos, como la dislipidemia, proteinuria o lesiones mucocutáneas
asociadas al tratamiento con inhibidores de mTOR (155).
76
5.2 Minimización de la inmunosupresión y función renal
La insuficiencia renal es una complicación frecuente en los pacientes
trasplantados y es especialmente frecuente en los receptores de un trasplante
hepático (70). La etiología de la insuficiencia renal en el paciente trasplantado
es multifactorial. Los factores de riesgo con mayor importancia para el
desarrollo de insuficiencia renal postrasplante hepático son la edad del receptor
y el filtrado glomerular en el momento del trasplante (157, 158). También tienen
un papel muy importante otras enfermedades concomitantes, como la diabetes
mellitus y la hipertensión arterial (70, 94). Además de todos estos factores, los
inhibidores de la calcineurina, que causan un daño renal dosis-dependiente,
tienen también un papel muy importante en el desarrollo de enfermedad renal
crónica en el paciente trasplantado (152). Por ello, reducir la exposición a los
inhibidores de calcineurina es uno de los potenciales abordajes en la
prevención y tratamiento de la enfermedad renal crónica del paciente
trasplantado.
En nuestra serie, la disfunción renal fue la indicación más frecuente para la
minimización de inmunosupresión. La minimización se siguió de una mejoría
significativa de la función renal. Esta mejoría se produjo tanto en los pacientes
que recibían una inmunosupresión minimizada por disfunción renal como en los
que lo hicieron por otras indicaciones Por el contrario, los pacientes que
recibían una inmunosupresión estándar experimentaron una disminución de la
tasa de filtrado glomerular a largo plazo. Este hallazgo muestra que la
minimización de la inmunosupresión con inhibidores de calcineurina puede
ayudar a preservar o a mejorar la función renal, incluso en pacientes que no
presentan disfunción renal considerable, mientras que un tratamiento
77
inmunosupresor estándar mantenido en el tiempo conduce a un
empeoramiento gradual de la función renal. Este efecto beneficioso de
minimizar el uso de inhibidores de calcineurina se ha encontrado previamente
en otros estudios (72, 116, 123, 125, 153, 159 – 161).
Varios estudios han mostrado que el efecto beneficioso de la minimización de
los inhibidores de calcineurina es más importante cuanto más precoz sea la
intervención. La minimización y el retraso en el inicio de los inhibidores de
calcineurina en el post-trasplante inmediato permite una excelente
preservación de la función renal (159). Igualmente, una reducción precoz de los
inhibidores de calcineurina (un mes después del trasplante) consigue una
evidente mejoría de la función renal (126). Los resultados de la reducción o
interrupción de los inhibidores de calcineurina a largo plazo son peores. En
algunos estudios se ha observado una mejoría de la función renal tras la
interrupción de los inhibidores de calcineurina (71, 72), pero en otros, el
impacto sobre la función renal fue mucho menor (156). Por ello, las
recomendaciones van orientadas a una detección precoz de la insuficiencia
renal, al tratamiento de los factores de riesgo y a una intervención precoz (162 -
164).
En este estudio, aunque la función renal fue peor en el grupo de pacientes con
minimización de la inmunosupresión, las diferencias en los niveles de
inhibidores de calcineurina entre los pacientes minimizados y los no
minimizados durante el primer año post trasplante fueron pequeñas. Este
hallazgo sugiere que, en la práctica real, la minimización de la
inmunosupresión con inhibidores de calcineurina generalmente se retrasa.
También hemos comprobado que la minimización se sigue de una mejoría de
78
la función renal tanto en los pacientes en los que se llevó a cabo una
intervención precoz, como en los que se redujo la inmunosupresión de forma
tardía.
5.3 Minimización de la inmunosupresión y neoplasias de novo
Una de las principales causas de mortalidad a largo plazo son los tumores
malignos (12, 60 - 62). El desarrollo de neoplasias en los pacientes
trasplantados se asocia a los mismos factores que en la población general. Así,
se ha comprobado una mayor incidencia de cáncer en las personas de mayor
edad (37), existe una asociación entre el cáncer colorrectal y la colitis ulcerosa
(165, 166) o entre los tumores cutáneos y la exposición a la radiación solar
(37). Igualmente, los pacientes fumadores tienen un mayor riesgo de
neoplasias asociadas al tabaquismo en la población general: cáncer de
pulmón, esófago, cabeza y cuello o tracto urinario (167). Además, el pronóstico
del cáncer es peor en los pacientes trasplantados que en la población general
(168).
Asimismo, diferentes estudios han demostrado que el trasplante hepático y de
otros órganos sólidos aumenta el riesgo de desarrollar neoplasias (169, 170).
Los fármacos inmunosupresores son los responsables de este incremento en el
riesgo de neoplasia. En algunos casos, la mayor incidencia de neoplasias se
debe a que la inmunosupresión permite la proliferación de virus oncogénicos
como el virus de Epstein-Barr, relacionado con la enfermedad linfoproliferativa
post-trasplante o el virus herpes humano tipo 8, asociado al sarcoma de
Kaposi. Sin embargo, se desconoce si el aumento del riesgo de otros tumores
79
se debe a la intensidad del tratamiento inmunosupresor o a un efecto
oncogénico específico de cada fármaco (171).
Algunos estudios sugieren una asociación entre la intensidad de la
inmunosupresión y el riesgo de neoplasia de novo. Benlloch et al encontraron
que los receptores de trasplante hepático que habían sido trasplantados antes
de 1995 tenían una menor incidencia de tumores que los que se trasplantaron
en los años posteriores, y atribuyeron esta diferencia al uso de
inmunosupresores más potentes (88). En relación con la mayor potencia
inmunosupresora y el uso de inhibidores de calcineurina, Dantal et al
encontraron que los receptores de un trasplante renal que tuvieron una menor
exposición a ciclosporina, tuvieron un menor riesgo de neoplasia que los que
recibían dosis convencionales (89). En relación con el trasplante de hígado,
Carenco y colaboradores encontraron que los pacientes que desarrollaron un
tumor sólido habían tenido unos niveles medios de tacrolimus
significativamente mayores que los de los pacientes que no tuvieron tumor
post-trasplante (9).
En nuestro estudio se encontró una evidente asociación entre la
inmunosupresión basada en monoterapia con micofenolato mofetil y un menor
riesgo de desarrollo de neoplasias. Este efecto se produjo en todos los tipos de
tumores, tanto en el cáncer de piel como en los tumores no cutáneos. Este
estudio es el primero que analiza el potencial efecto de la monoterapia con
micofenolato mofetil sobre el desarrollo de neoplasias de novo. El potencial
efecto de la combinación de micofenolato mofetil con inhibidores de
calcineurina se estudió inicialmente en el ámbito del trasplante renal, en un
estudio unicéntrico retrospectivo, en el que la combinación de micofenolato
80
mofetil e inhibidores de calcineurina se asoció a un mayor riesgo de neoplasias
que otros regímenes inmunosupresores (172). En contraste con estos
resultados, se han publicado estudios multicéntricos que han encontrado que
los receptores de trasplante de hígado, riñón y corazón tratados con
micofenolato mofetil e inhibidores de calcineurina tienen un menor (o, al
menos, no mayor) riesgo de neoplasias malignas que los pacientes que no
recibieron micofenolato mofetil (173, 174).
Micofenolato mofetil es un fármaco inmunosupresor con potencial actividad
antineoplásica, ya que inhibe el crecimiento de las células tumorales y la
angiogénesis in vitro, aunque este efecto no se ha traducido en eficacia clínica
antitumoral (175). No está claro si la reducción en la incidencia de neoplasias
encontrada en nuestro estudio puede ser la consecuencia de una reducción en
la inmunosupresión neta, de la interrupción del efecto oncogénico de los
inhibidores de calcineurina o de la potencial actividad antineoplásica del
micofenolato mofetil.
Los inhibidores de mTOR son otra familia de fármacos con efecto
inmunosupresor y anticarcinogénico (87). La inmunosupresión basada en
inhibidores de mTOR se ha asociado con una menor incidencia de cáncer de
piel después del trasplante de riñón (176) y de hígado (52). Sirolimus también
se ha utilizado en prevención de recurrencias de cáncer de piel no melanoma
(85) y ha sido recomendado por grupos de expertos para intentar reducir el
desarrollo de neoplasias post-trasplante (177). Sin embargo, los efectos de los
inhibidores de mTOR sobre el riesgo de otros tipos de cáncer no son tan
evidentes (52, 178, 179). Al igual que se ha comentado para el micofenolato
mofetil, no está claro si el potencial antioncogénico de los inhibidores de mTOR
81
se debe a una actividad antineoplásica intrínseca o al efecto causado por la
disminución de dosis o la interrupción de los inhibidores de calcineurina.
Posiblemente, el principal efecto beneficioso sobre el desarrollo de neoplasias
de micofenolato mofetil y de inhibidores de mTOR sea el mismo: la
minimización de los inhibidores de calcineurina.
5.4 Minimización de la inmunosupresión y riesgo cardiovascular
Por otra parte, los fármacos inmunosupresores pueden aumentar la frecuencia
de dislipemia, diabetes mellitus e hipertensión arterial, y por lo tanto aumentar
el riesgo de complicaciones cardiovasculares y/o cerebrovasculares. Es bien
conocido que los corticoides producen resistencia a la insulina, obesidad
troncular, hipertensión arterial y dislipemia. Este efecto se produce tanto a corto
como a largo plazo. Rike et al observaron en una serie de pacientes receptores
de trasplante renal que el síndrome metabólico y las complicaciones
cardiovasculares fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron
corticoides de manera crónica que en a los que los retiraron precozmente (45
vs 22%) (180). En el contexto del trasplante hepático, la interrupción de los
corticoides a los tres meses del trasplante, manteniendo monoterapia
inmunosupresora con ciclosporina, se asoció a una evidente disminución de
tratamiento antidiabético y antihipertensivo a largo plazo (181). Igualmente, la
inmunosupresión libre de esteroides se asocia a menores niveles de colesterol
(182).
Los inhibidores de la calcineurina aumentan el estrés oxidativo y la
peroxidación de lípidos. Son una causa importante de dislipemia, hipertensión
arterial, diabetes y daño renal. De ellos, la ciclosporina produce más
82
frecuentemente hipertensión arterial de novo y dislipemia (162), y el tacrolimus
se asocia con la diabetes mellitus post trasplante (96, 97). Por otro lado, los
inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) son potentes inductores de
dislipemia. El micofenolato mofetil tiene un perfil neutro con respecto al riesgo
metabólico.
En nuestro estudio multicéntrico la segunda indicación principal para la
minimización de la inmunosupresión fueron las complicaciones
cardiovasculares o un alto riesgo cardiovascular. La proporción de pacientes
con factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares era alta: el 61%
tenía hipertensión arterial, el 44% tenía diabetes mellitus, y más del 15% eran
fumadores y tenían insuficiencia renal. Como consecuencia de ello, el 18% de
los pacientes tenían antecedentes de complicaciones cardiovasculares. Este
aumento en el riesgo cardiovascular está relacionado con la inmunosupresión.
Los cambios en la inmunosupresión podrían introducirse con el fin de mejorar
este perfil de riesgo. Reducir o retirar los inhibidores de calcineurina no solo se
ha asociado con una mejora en la función renal sino también con un mejor
control de la hipertensión arterial, dislipemia y diabetes mellitus (72, 120, 153,
182, 183).
De acuerdo con estas observaciones, se reconoce la importancia de la
minimización de la inmunosupresión por sus efectos beneficiosos sobre la
función renal, el desarrollo de neoplasias de novo y otros potenciales efectos
como son la disminución de diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipemia
y, en consecuencia una disminución del riesgo cardiovascular post trasplante.
83
Más del 50% de los pacientes trasplantados reciben una inmunosupresión
minimizada a largo plazo, aunque la minimización no siempre fue posible.
Ochenta pacientes (12%) no pudieron lograr la minimización de IS. Esta
proporción es similar a la de otros estudios publicados anteriormente (72, 52,
116). Sin embargo, por el diseño del estudio, no podemos descartar que algún
paciente en el que se intentó la minimización haya fallecido o perdido su injerto.
Por lo tanto, el beneficio potencial de la minimización de la inmunosupresión
debe ser equilibrado con el riesgo potencial de rechazo. Por otro lado, debe
tenerse en la cuenta que la intervención precoz es más eficaz que la
minimización tardía, cuando ya se han producido complicaciones importantes.
Por último, teniendo en la cuenta la importante variabilidad en los intentos de
minimización de la inmunosupresión entre los distintos centros, puede
plantearse que hay un porcentaje importante de pacientes que podrían
beneficiarse de una inmunosupresión minimizada, pero no lo hacen.
5.5 Limitaciones del trabajo
Por último, hay que destacar las limitaciones de este trabajo. Los dos estudios
que lo componen son retrospectivos y tienen las limitaciones propias de este
tipo de estudios. Además, en la práctica clínica, la inmunosupresión de los
pacientes trasplantados se va modificando cuando aparecen complicaciones
derivadas del tratamiento estándar con inhibidores de calcineurina. Los efectos
de estas modificaciones graduales no se detectan habitualmente en estudios
retrospectivos como los nuestros. Por lo tanto, sería deseable realizar estudios
multicéntricos prospectivos que puedan ayudar a confirmar estos resultados.
84
85
CONCLUSIONES
86
6. CONCLUSIONES
1. Una proporción importante de los receptores de trasplante hepático
(mayor del 50% en nuestro estudio) recibe inmunosupresión minimizada
a largo plazo.
2. La aplicación de la minimización de la inmunosupresión varía entre los
distintos centros hospitalarios.
3. La principal indicación de minimización de la inmunosupresión es la
insuficiencia renal.
4. La minimización de la inmunosupresión con inhibidores de calcineurina
puede ayudar a preservar o a mejorar la función renal.
5. La inmunosupresión en monoterapia con micofenolato mofetil
(interrumpiendo los inhibidores de calcineurina) se asocia a una
reducción del riesgo de desarrollo de neoplasias tras el trasplante
hepático. Este efecto se produce tanto sobre el desarrollo de neoplasias
cutáneas como sobre el desarrollo de neoplasias no cutáneas.
87
88
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ANEXOS
Received: 2016.09.15Accepted: 2016.12.14
Published: 2017.03.17
Conversion from Calcineurin Inhibitor-Based Immunosuppression to Mycophenolate Mofetil in Monotherapy Reduces Risk of De Novo Malignancies After Liver Transplantation
BCDE 1 Diego Aguiar BCDE 1 Diego Martínez-Urbistondo DE 2,3,4 Delia D’Avola DE 2,3,4 Mercedes Iñarrairaegui DE 3,4,5 Fernando Pardo DE 3,4,5 Fernando Rotellar DE 2,3,4 Bruno Sangro DE 2,3,4 Jorge Quiroga ACDEF 2,3,4 Jose Ignacio Herrero
Corresponding Author: Jose Ignacio Herrero, e-mail: [email protected] Source of support: Departmental sources
Background: Immunosuppression increases the risk of malignancy in liver transplant recipients. The potential impact of my-cophenolate mofetil monotherapy on this risk has not been studied.
Material/Methods: The incidence and risk factors for de novo malignancies of 392 liver transplant recipients with a survival high-er than 3 months and a mean follow-up of 8.5 years were studied.
Results: De novo malignancies were diagnosed in 126 patients (32.1%) (64 non-melanoma skin cancer and 81 other ma-lignancies). Sixty-nine patients (18.1%) stopped receiving calcineurin inhibitors and were maintained on my-cophenolate mofetil monotherapy. The proportion of time on mycophenolate mofetil monotherapy (obtained after dividing the time on monotherapy by the time until diagnosis of neoplasia/last follow-up) was indepen-dently associated with a lower risk of de novo malignancy (HR: 0.16, 95% CI: 0.05–0.48; P=0.001), non-melano-ma skin cancer (HR: 0.17, 95% CI: 0.03–0.79; P=0.024), and other malignancies (HR: 0.23, 95% CI: 0.07–0.77; P=0.017). Older age and male sex were also associated with a higher risk of malignancy, and transplantation for hepatocellular carcinoma increased the risk of non-melanoma skin cancer.
Conclusions: Mycophenolate mofetil monotherapy is associated with a lower risk of cancer in liver transplant recipients com-pared with maintenance immunosuppression with calcineurin inhibitors.
MeSH Keywords: Calcineurin • Liver Transplantation • Mycophenolic Acid • Neoplasm Transplantation
Full-text PDF: http://www.annalsoftransplantation.com/abstract/index/idArt/901556
Authors’ Contribution: Study Design A
Data Collection B Statistical Analysis CData Interpretation D
Manuscript Preparation E Literature Search FFunds Collection G
1 Department of Internal Medicine, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spain
2 Liver Unit, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spain3 Network Center of Biomedical of Liver and Digestive Diseases Hepáticas y
(CIBERehd), Pamplona, Navarra, Spain4 Institute of Health Research of Navarra (IdiSNA), Pamplona, Navarra, Spain5 Department of Surgery, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Spain
2271 4 2 38
e-ISSN 2329-0358© Ann Transplant, 2017; 22: 141-147
DOI: 10.12659/AOT.901556
141Indexed in: [Science Citation Index Expanded] [Index Medicus/MEDLINE] [Chemical Abstracts] [Scopus]
ORIGINAL PAPER
Background
One of the most important adverse effects of immunosuppres-sion is the increased risk of malignancy. It is a constant com-plication in all solid organ transplant recipients [1,2]. The risk of cancer in liver transplant recipients is about 2-fold as com-pared with age- and sex-matched populations [3]. Thus, can-cer is one of the leading causes of late death in liver transplant recipients [4–7]. Strategies for reducing the risk of cancer-re-lated death in transplant recipients have been focused on the identification of risk factors for malignancy, such as older age, smoking, alcoholism, and primary sclerosing cholangitis [8–10], the promotion of healthy habits, such as quitting smoking [9], and implementation of screening programs [10–14].
Mycophenolate mofetil (MMF) is frequently used in liver trans-plant recipients in combination with calcineurin inhibitors (CNI). In the long term, the use of MMF has allowed the reduction or even withdrawal of CNI, achieving an improvement of renal function and of cardiovascular risk factors [15–20], but the ef-fect of MMF monotherapy on the incidence of malignancy has not been studied to date.
The aim of this study is to investigate whether the discontin-uation of CNI and maintenance of MMF monotherapy has an influence on the risk of developing neoplasia after liver trans-plantation. Additional aims of the study were the assessment of the cumulative incidence of post-transplant neoplasia and the risk factors associated with de novo malignancy after liv-er transplantation.
Material and Methods
Study population
The protocol of the study (JHS-MIC-2010-01) was reviewed by the Spanish Agency for Health Products (AEMPS) and was ap-proved by the Clinical Investigation Ethics Committee of Navarra (Spain) with the EO 3/2014 in February 2014. Because it was a retrospective study and some of them had died, patients were not asked to provide consent to participate.
The patient cohort for this study consisted of adult liver trans-plant recipients receiving their transplant between April 1990 and December 2013 at the Clínica Universidad de Navarra (Pamplona, Spain), with post-transplant survival longer than 3 months (no case of de novo malignancy was diagnosed before 3 months). All the patients received CNI (cyclosporine or tacro-limus) starting in the first post-transplant week. Patients who started therapy with sirolimus or everolimus before 3 months were excluded from the study. If sirolimus or everolimus were introduced more than 3 months after transplantation, patients
were followed until then and censored at that time. Patients who completely stopped receiving immunosuppression [21] were censored at the time of withdrawal.
Data collection
Data collection was based on written medical records and dig-ital information.
• Pre-transplant medical history. The following data were re-corded: age, sex, smoking history, indication of liver trans-plantation, and MELD score. Indications of liver transplan-tation were divided in 3 categories (alcoholic liver disease, post-hepatitis C cirrhosis, and others). The presence or ab-sence of hepatocellular carcinoma was also recorded.
• Immunosuppressive therapy. All the patients received CNI-based immunosuppression. From 1990 to 1995, the immu-nosuppression consisted of the combination of cyclosporine, azathioprine, and corticosteroids. From 1996 to 2004, aza-thioprine use was gradually reduced and cyclosporine was gradually replaced by tacrolimus. Starting in 1997, MMF was initially used in cases of CNI toxicity [19,22] to allow dose reductions or withdrawal of CNI. In 2004, MMF was add-ed to CNI, and they were combined with steroids between 2004 and 2010. From 2011 to date, most patients received tacrolimus and MMF, without steroids.
• Post-transplant medical evaluation. The program of period-ic clinical examination has been previously published [12]. After discharge, patients were followed in the outpatient clin-ic every week until the end of the first postoperative month, twice a month until the end of the third month, monthly be-tween the third and the sixth month, and every 2 months between the sixth and the twelfth month. Thereafter, pa-tients were seen every 3 months. Post-transplant screen-ing for neoplasia has evolved over time. Since 1990, urinal-ysis, chest X-ray film, and abdominal ultrasound were done every 6 months during the first year and yearly thereafter. Mammography was repeated every 2 years for all women. Colonoscopy was repeated at 1 year after transplantation for those patients with adenomatous polyps in their baseline colonoscopy and every 2-4 years if new adenomatous pol-yps were found. When no polyps were detected, colonosco-py was repeated every 7–10 years in patients over 50 years of age. Patients with a smoking history above 20 pack-years who were actively smoking, or had quit smoking less than 10 years before, were seen every year in the ear-nose-throat outpatient clinic (since 2000) and had a yearly low-radia-tion computed tomography scan (since 2006). Male patients older than 55 years were tested every year with a prostate-specific antigen determination (since 2002). Although this screening protocol was designed for all patients (according
142
Aguiar D. et al.: MMF reduces malignancy risk after LT© Ann Transplant, 2017; 22: 141-147
ORIGINAL PAPER
Indexed in: [Science Citation Index Expanded] [Index Medicus/MEDLINE] [Chemical Abstracts] [Scopus]
to their risks), the adherence to the protocol was not com-plete throughout the study period.
Statistical analysis
All the analyses were performed using IBM SPSS version 20 for Windows software.
Data are expressed as frequency and percentages or mean and standard deviation, as appropriate.
The Kaplan-Meier method was used to obtain actuarial rates of neoplasia. Comparison between groups was performed with the log-rank test (categorical variables) and univariate Cox re-gression. If P <0.2 in univariate analysis, variables were entered into multivariate Cox analysis to identify factors independent-ly related to neoplasia, not including tumor recurrence in pa-tients transplanted for malignant disease.
The variables that were analyzed as potentially related to the development of neoplasia were: age, sex, smoking (defined as a cumulative smoking of 20 pack-years or more), alcoholic liv-er disease, post-hepatitis C cirrhosis, hepatocellular carcino-ma, primary CNI (cyclosporine or tacrolimus), and MMF mono-therapy score. This score was obtained by dividing the time of MMF monotherapy by the time elapsed between transplanta-tion and the diagnosis of neoplasia/last follow-up. This score could theoretically range between 0 (patients on CNI during the whole period of study) and 1 (patients that theoretically had been on MMF monotherapy during the whole period of study).
Results
General characteristics of the patients
Between 1990 and 2013, there were 437 adult patients trans-planted in our hospital. Forty-five patients were excluded be-cause their post-transplant survival was below 3 months (N=18), sirolimus or everolimus were started before the third post-transplant month (N=20), or there was inadequate infor-mation about their evolution (N=7). Thus, 392 patients were included in the study. They were followed during 3355 patient-years (mean follow-up: 8.5 years) (Figure 1).
The general characteristics of the 392 patients included in the study were the following. There were 308 males (78.6%) and 84 females (21.4%), and their mean age was 56.2±9.2 years. Their mean MELD score was 13.9±5.6. Their indications for trans-plantation were: alcoholic cirrhosis, 166 patients (42.3%); post-hepatitis C cirrhosis, 120 patients (30.6%); post-hepatitis B cir-rhosis, 29 patients (7.4%); primary biliary cirrhosis, 13 patients (3.3%); cryptogenic cirrhosis/non-alcoholic steatohepatitis, 12
patients (3.1%); and other indications, 52 patients (13.2%). There were 129 patients (32.9%) with hepatocellular carci-noma; 178 patients (45.4%) had excessive alcohol consump-tion; and 131 (33.4%) were smokers before transplantation.
All the patients received CNI-based immunosuppression: cyclo-sporine-based, 121 patients (30.9%); and tacrolimus-based, 271 (69.1%). Sixty-nine patients (18.1%) withdrew CNI and reached MMF monotherapy after a mean of 70.4±47.8 months after transplantation. The mean duration of MMF monotherapy was 74.9±48.3 months. Table 1 shows the comparison of patients that reached/did not reach MMF monotherapy. Patients reach-ing MMF monotherapy had significantly higher pre-transplant MELD scores and a lower proportion of them had hepatitis C.
The 1-, 5-, and 10-year actuarial survival rates of the patients in-cluded in the study were 93.8%, 83.5%, and 67.2%, respectively.
De novo neoplasia following liver transplant.
After transplantation, 126 patients (32.1%) developed de novo malignancies (Figure 2A). The 5- and 10-year actuarial rates were 21.7% and 39.4%, respectively. Sixty-four of them devel-oped 98 non-melanoma skin cancers (NMSC) (Figure 2B). The 5- and 10-year actuarial rates were 11.7% and 21%, respectively.
Eighty-one patients developed other malignancies (Figure 2C). The 5- and 10-year actuarial rates were 12.4% and 25.7%, re-spectively. The most frequent were genitourinary cancers (23 patients: 10 prostate adenocarcinomas and 13 kidney and uro-thelial tract cancers), digestive tract cancers (7 esophageal, 3 colorectal, 3 gastric and 3 pancreatic carcinomas, 1 carcinoid tumor, and 3 de novo hepatocellular carcinomas), lung cancer (13 patients), non-Hodgkin lymphomas (12 patients), and head and neck cancers (11 patients). Other malignancies were di-agnosed in 10 cases. Eight patients had 2 different malignan-cies (other than NMSC).
437 liver transplant recipients (1990–2013)
392 patients included in the study
mTORi in the first 3 months: 20
Survival <3 months: 18
Inadequate information: 7
Figure 1. Flow-chart of patients included in the study. In the study period (1990–2013), 437 patients were transplanted, 45 were excluded, and 392 were included in the study. mTORi – mammalian target of rapamycin inhibitors.
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MMF monotherapy (N=69) No MMF monotherapy (N=323) P
Age (years) 57.0 (9.2) 56.0 (9.2) NS
Gender Male Female
58 (19%) 11 (13%)
250 (81%) 73 (87%)
NS
Indication of LT Hepatitis C Alcoholic abuse Other
10 (8%) 37 (21%) 22 (21%)
110 (92%) 141 (79%) 84 (79%)
0.001NSNS
HCC 21 (16%) 108 (84%) NS
MELD score 15.5 (6.1) 13.6 (5.5) 0.022
Smoking 17 (13%) 114 (87%) NS
Initial immunosuppression Cyclosporine Tacrolimus
25 (21%) 44 (16%)
96 (79%) 227 (84%)
NS
Table 1. Comparison of the patients that reached and did not reach MMF monotherapy.
HCC – hepatocellular carcinoma; NS – non significant.
Figure 2. Actuarial risk of de novo malignancy after liver transplantation in a series of 392 patients with follow-up longer than 3 months. (A) Risk of any malignancy. (B) Risk of non-melanoma skin cancer. (C) Risk of other malignancies (different from non-melanoma skin cancer).
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Months after transplantation
–12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 276 188 300
Risk
of de
novo
mali
gnan
cy af
ter l
iver t
rans
plan
tatio
n
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Months after transplantation
–12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 276 188 300
Risk
of n
on cu
tane
ous m
align
ancy
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Months after transplantation
–12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 276 188 300
Risk
of n
onm
elano
ma s
kin ca
ncer
A
C
B
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Risk factors of malignancy
Risk factors of de novo malignancy are shown in Table 2. In univariate analysis, older age, male sex, history of smoking, hepatocellular carcinoma, and a lower proportion of time on MMF monotherapy (MMF monotherapy score) were associ-ated with higher risk of malignancy. In multivariate analysis,
older age (HR per year: 1.07; 95% CI: 1.04–1.09), male sex (HR: 1.89; 95% CI: 1.12–3.20), and MMF monotherapy score (HR: 0.16; 95% CI: 0.05–0.48) were independently associated with the risk of malignancy.
Risk factors of de novo NMSC are shown in Table 3. In univar-iate analysis, older age, hepatitis C, hepatocellular carcinoma,
Univariate analysis Multivariate analysis
HR (95% CI) P HR (95% CI) P
Gender (male) 1.87 (0.92–3.79) 0.081 1.93 (0.92–4.04) 0.083
Age (years) 1.08 (1.05–1.12) <0.001 1.08 (1.04–1.12) <0.001
HCC* 2.68 (1.63–4.39) <0.001 1.71 (1.01–2.90) 0.047
Hepatitis C 1.66 (1.00–2.74) 0.048 1.46 (0.87–2.45) 0.153
MMF score** 0.21 (0.05–0.89) 0.034 0.17 (0.03–0.79) 0.024
Table 3. Risk factors of de novo non-melanoma skin cancer after liver transplantation in 392 patients. Patients with a higher proportion of time on MMF monotherapy had a lower risk of skin malignancy.
* HCC – hepatocellular carcinoma; ** MMF score – proportion of time on MMF monotherapy until malignancy or end of follow-up.
Univariate analysis Multivariate analysis
HR (95% CI) P HR (95% CI) P
Gender (male) 2.29 (1.18–4.44) 0.015 1.83 (0.90–3.73) 0.097
Age (years) 1.05 (1.02–1.08) <0.001 1.05 (1.02–1.09) <0.001
HCC* 1.91 (1.22–3.00) 0.005 1.34 (0.83–2.16) 0.234
Alcohol 1.41 (0.91–2.18) 0.126 1.33 (0.83–2.14) 0.240
Smoking 1.88 (1.18–2.90) 0.008 1.46 (0.89–2.39) 0.131
MMF score** 0.37 (0.10–1.09) 0.069 0.23 (0.07–0.77) 0.017
Table 4. Risk factors of de novo non-cutaneous malignancy after liver transplantation in 392 patients. Patients with a higher proportion of time on MMF monotherapy had a lower risk of non-cutaneous malignancy.
* HCC – hepatocellular carcinoma; ** MMF score – proportion of time on MMF monotherapy until malignancy or end of follow-up.
Univariate analysis Multivariate analysis
HR (95% CI) P HR (95% CI) P
Gender (male) 1.98 (1.420–3.26) 0.004 1.89 (1.12–3.20) 0.017
Age (years) 1.06 (1.04–1.09) <0.001 1.07 (1.04–1.09) <0.001
HCC* 2.07 (1.44–2.96) <0.001 1.33 (0.91–1.95) 0.142
Smoking 1.33 (0.90–1.97) 0.155 1.15 (0.77–1.72) 0.487
MMF score** 0.24 (0.08–0.68) 0.002 0.16 (0.05–0.48) 0.001
Table 2. Risk factors of de novo malignancy after liver transplantation in 392 patients. Patients with a higher proportion of time on MMF monotherapy had a lower risk of malignancy.
* HCC – hepatocellular carcinoma; ** MMF score – proportion of time on MMF monotherapy until malignancy or end of follow-up.
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and lower MMF monotherapy score were associated with high-er risk of cutaneous malignancy. In multivariate analysis, older age (HR per year: 1.08; 95% CI: 1.04–1.12), and MMF mono-therapy score (HR: 0.17; 95% CI: 0.03–0.79) were independent-ly associated with the risk of cutaneous malignancy.
Risk factors of de novo other malignancies are shown in Table 4. In univariate analysis, older age, male sex, smoking, hepato-cellular carcinoma, and lower MMF monotherapy score were associated with higher incidence of non-cutaneous malignan-cy. In multivariate analysis, older age (HR per year: 1.05; 95% CI: 1.02–1.09) and MMF monotherapy score (HR: 0.23; 95% CI: 0.07–0.77) were the only independent predictors.
Discussion
The most interesting finding of this study is the association be-tween immunosuppression based on MMF monotherapy and a lower risk of malignancy. This finding has been confirmed both for NMSC and for non-skin malignancies. This is an important finding, as malignancies are one of the leading causes of late mortality after liver transplantation [4–7,23].
Numerous studies have shown that liver and other solid or-gan transplantations increase the risk of malignancy [1,2]. Immunosuppressive drugs are responsible for the increased risk of neoplasia, but it is not clear if this increased risk is the result of the intensity of immunosuppression or that some im-munosuppressive drugs may be more oncogenic than others.
Some studies have suggested an association between the in-tensity of immunosuppression and the risk of malignancy. In a randomized trial, renal transplant recipients receiving a re-duced exposure to cyclosporine had a lower risk of malignancy than patients receiving conventional exposure [24]. Similarly, Carenco et al. found a dose-effect relationship between mean blood concentration of tacrolimus and risk of solid cancers af-ter liver transplant [25].
Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors have both immunosuppressive and anticarcinogenic effects [26]. The use of mTOR inhibitor-based immunosuppression has been asso-ciated with reduced incidence of NMSC following kidney [27] and liver [28] transplantation. Sirolimus has also been used in the prevention of recurrent NMSC [29]. However, the effects of mTOR inhibitors on the risk of other cancers are less well defined [28,30,31].
MMF is another immunosuppressive drug with potential an-ti-cancer activity. MMF inhibits tumor cell growth and angio-genesis in vitro, but this effect has not been translated to clinical anti-cancer efficacy [32]. In a single-center study, the
combination of MMF and CNI in renal transplant recipients was associated with a higher risk of malignancy than were other immunosuppressive regimens [33]. In contrast with these re-sults, multicenter studies have shown that renal, cardiac, and liver transplant recipients who receive MMF have a lower (or, at least, not higher) risk of malignancy than patients without MMF [34–36].
The results presented here are in agreement with these multi-center studies. However, these studies investigated regimens containing MMF and CNI. In our study, we investigated the ef-fect of MMF when it is used in monotherapy in the long term. Use of MMF monotherapy has been associated with rejection in some cases [37], but MMF monotherapy is safely achieved in most cases when CNI are gradually reduced [19,20]. It is unclear if the reduction in the incidence of malignancy is the consequence of a reduction in the net immunosuppression, the interruption of the carcinogenic effect of CNI, or the po-tential anti-cancer activity of MMF.
Other results of this study are less surprising. The association between older age and higher risk of malignancy or the as-sociation between HCC and NMSC have been previously de-scribed in liver and other solid organ transplant recipients [8,38].
This study has several limitations. It is a single-center study, with a retrospective design. The immunosuppression of the pa-tients included in the study was modified according to compli-cations of standard CNI-based therapy. Thus, the groups had different sizes and a potential unrecognized bias could have affected the results. Multicenter and (ideally) prospective stud-ies are needed to confirm these results. We believe this is the first study showing that MMF monotherapy may be associat-ed with a lower risk of malignancy after liver transplantation.
Conclusions
The cumulative incidence of de novo malignancy in this single-center study, including 392 patients with more than 3 months of post-transplant survival, was higher than 30% after a mean follow-up of 8.5 years. Male sex and older age were related to a higher risk of cancer, and HCC was related to a higher risk of NMSC. Our results suggest that the risk of post-transplant cancer decreases when CNIs are interrupted and immunosup-pression is maintained with MMF monotherapy. We found an inverse dose-response relationship (a lower rate of malignan-cy as the proportion of time on MMF monotherapy increases) that is independent of other factors predictive of malignancy. MMF monotherapy in liver transplant recipients could signifi-cantly reduce the risk of de novo malignancy.
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Received: 2016.11.24Accepted: 2016.12.30
Published: 2017.05.02
Real-World Multicenter Experience of Immunosuppression Minimization Among 661 Liver Transplant Recipients
BC 1 Diego Aguiar BC 1 Diego Martínez-Urbistondo B 2,3 Alberto Baroja-Mazo B 2,4,5 Manuel de la Mata B 2,4,5 Manuel Rodríguez-Perálvarez B 2,6 Angel Rubín B 6 Lorena Puchades B 7 Trinidad Serrano B 7 Jessica Montero B 8 Antonio Cuadrado B 8 Fernando Casafont B 2,9 Magdalena Salcedo B 9 Diego Rincón ABDFG 2,3,10 Jose A. Pons* ABCDEFG 1,2,11 Jose I. Herrero*
* Both authors share senior authorship Corresponding Author: Jose I. Herrero, e-mail: [email protected] Source of support: Novartis Pharma financed the database development and the English-language translation. CIBERehd is supported by the Instituto
de Salud Carlos III
Background: Long-term morbidity and mortality in liver transplant recipients is frequently secondary to immunosuppression toxicity. However, data are scarce regarding immunosuppression minimization in clinical practice.
Material/Methods: In this cross-sectional, multicenter study, we reviewed the indications of immunosuppression minimization (de-fined as tacrolimus levels below 5 ng/mL or cyclosporine levels below 50 ng/mL) among 661 liver transplant recipients, as well as associated factors and the effect on renal function.
Results: Fifty-three percent of the patients received minimized immunosuppression. The median time from transplanta-tion to minimization was 32 months. The most frequent indications were renal insufficiency (49%), cardiovas-cular risk (19%), de novo malignancy (8%), and cardiovascular disease (7%). The factors associated with mini-mization were older age at transplantation, longer post-transplant follow-up, pre-transplant diabetes mellitus and renal dysfunction, and the hospital where the patients were being followed. The patients who were min-imized because of renal insufficiency had a significant improvement in renal function (decrease of the medi-an serum creatinine level, from 1.50 to 1.34 mg/dL; P=0.004). Renal function significantly improved in patients minimized for other indications, too. In the long term, glomerular filtration rate significantly decreased in non-minimized patients and remained stable in minimized patients.
Conclusions: Immunosuppression minimization is frequently undertaken in long-term liver transplant recipients, mainly for renal insufficiency. Substantial variability exists regarding the use of IS minimization among centers.
MeSH Keywords: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions • Liver Transplantation • Transplantation Tolerance
Full-text PDF: http://www.annalsoftransplantation.com/abstract/index/idArt/902523
Authors’ Contribution: Study Design A
Data Collection B Statistical Analysis CData Interpretation D
Manuscript Preparation E Literature Search FFunds Collection G
1 Liver Unit, University Clinic of Navarra, Pamplona, Spain2 Network for Biomedical Research for Hepatic and Digestive Diseases (CIBERehd),
Pamplona, Spain3 Murcia Institute for Biomedical Research (IMIB-Arrixaca), Pamplona, Spain4 Liver Unit, Reina Sofia University Hospital, Córdoba, Spain5 Maimónides Institute of Biomedical Research (IMBIC), Córdoba, Spain6 Liver Unit, La Fe University Hospital, Valencia, Spain7 Gastroenterology Service, Lozano Blesa University Hospital, Zaragoza, Spain8 Gastroenterology Service, Marques de Vadecilla University Hospital, Santander,
Spain9 Gastroenterology Service, Gregorio Marañon University Hospital, Madrid, Spain10 Gastroenterology and Hepatology Division and Liver Transplantation Unit,
Virgen de la Arrixaca University Hospital, Murcia, Spain11 Institute for Health Investigation of Navarra (IdiSNA), Pamplona, Spain
2622 4 8 31
e-ISSN 2329-0358© Ann Transplant, 2017; 22: 265-275
DOI: 10.12659/AOT.902523
265Indexed in: [Science Citation Index Expanded] [Index Medicus/MEDLINE] [Chemical Abstracts] [Scopus]
ORIGINAL PAPER
Background
Long-term survival after liver transplantation (LT) has increased in recent decades, due to refinements in surgical technique and postoperative care, along with the availability of better anti-infectious and immunosuppressive (IS) drugs. However, IS drugs cause morbidity and mortality in LT recipients. Long-term mortality is mostly due to non-hepatic causes, and the risk of developing most of these non-hepatic conditions is in-creased by IS drugs [1–4]. Furthermore, the availability of high-ly efficacious drug combinations for the treatment of hepatitis C [5] will contribute to decreased deaths due to hepatic causes and reinforce the importance of non-hepatic causes of death.
IS minimization may overcome the adverse effects of IS drugs [6]. Many studies have evaluated the possibility of IS minimization, most of which have focused on the reduction or withdrawal of calcineurin inhibitors (CNI) in patients with nephrotoxicity [7,8]; however, the use of minimization in clin-ical practice is unreported.
The aim of this study was to provide an overview of the use of minimization in Spain through a cross-sectional, multi-center study. We also reviewed the indications of IS minimi-zation and its effect on renal function. Our hypotheses were: a) that a high proportion of patients received minimized im-munosuppression in the long term, b) that minimized patients had more co-morbidities than non-minimized patients, and c) that minimization benefitted these patients.
Material and Methods
We performed a cross-sectional study at 7 Spanish LT centers. From February 2014 to September 2014, approximately 100 non-selected consecutive LT recipients attending their regular outpatient follow-up were included in each center.
The inclusion criteria were as follows: a) age greater 18 years; b) time since transplantation more than 12 months (with no maximum limit); c) absence of recent acute complications; and d) written informed consent. The exclusion criteria were as fol-lows: a) transplantation of any non-hepatic organ; b) liver re-transplantation; c) hospital admission in the last month; and d) current or recent (less than 3 months) treatment of hepa-titis C with an interferon-containing regimen.
The following data were recorded:– Pre-LT data: demographic data, data about their liver dis-
ease and co-morbidities.– Data about current status: results of the most recent lab-
oratory tests, IS, and current information about graft func-tion and co-morbidities.
– Data about IS therapy and renal function during the first post-LT year.
– Data about IS minimization and its indication.
Definitions
– IS minimization: steroid- and CNI-free IS or steroid-free and CNI-based IS, with tacrolimus levels below 5 ng/mL or cy-closporine levels were below 50 ng/mL [9,10]. These results required confirmation on at least 3 occasions over a mini-mum period of 6 months.
– Arterial hypertension: blood pressure above 140/90 mmHg (130/80 in diabetics) [11] or the need for pharmacological therapy to adequately control blood pressure.
– Diabetes: serum fasting glucose level above 126 mg/dL at least twice, or glycated hemoglobin above 6.5%, or serum glucose above 200 mg/dL 2 hours after an oral glucose tol-erance test [12], or the need for anti-diabetic treatment.
– Dyslipidemia: serum fasting cholesterol levels above 250 mg/dL, or triglycerides above 150 mg/dL, or the need for pharmacological therapy.
– Pre-transplant renal dysfunction: serum creatinine level above 1.5 mg/dL. After transplantation, the glomerular fil-tration rate (GFR) was estimated using the MDRD4 formu-la [13], and the renal disease stages were assessed accord-ing to the chronic kidney disease (CKD) stages suggested by the NICE according to the GFR, expressed in mL/min/1.73 m2 (stage 1: ³90; stage 2: 60–89; stage 3A: 45–59; stage 3B: 30–44; stage 4: 15–29; stage 5 <15) [14].
– Smoking: cumulative smoking greater than 10 pack-years (obtained by the product of the number of 20-cigarette packs smoked daily and the number of years of smoking).
Statistical analysis
Quantitative variables are expressed as the means (standard deviation) if they were normally distributed, or medians (in-terquartile range) when they were not. Categorical variables are expressed as numbers (percentage). The following vari-ables were studied as potentially associated with minimiza-tion: transplantation center, time since transplantation, age sex, indication for transplantation (hepatitis C, alcoholic liver disease, hepatocellular carcinoma), MELD score at transplan-tation, pre- and post-transplant renal dysfunction, arterial hy-pertension, cardiovascular disease, smoking, and diabetes mel-litus. Chi-squared and Mann-Whitney U tests were used for univariate analysis. Variables with P <0.2 in univariate analysis were entered into a multivariate logistic regression analysis. Differences between different measures of the same param-eter were analyzed by the Friedman test and, if they differed significantly between 2 consecutive time points, were com-pared using the Wilcoxon test.
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Aguiar D. et al.: Minimization of IS in LT
© Ann Transplant, 2017; 22: 265-275ORIGINAL PAPER
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Values reaching a P value less than 0.05 were considered sta-tistically significant. The statistical analysis was performed with the SPSS package version 22.0.
The study protocol was revised by the Spanish Drug Agency (AEMPS). The Institutional Review Boards from all the partici-pating centers approved the protocol. All participants provid-ed written informed consent.
Results
Description of the population
We recruited 661 patients. The number of patients recruited in each center ranged between 70 and 106. Their general char-acteristics are presented in Table 1. Basal IS and its evolution are shown in Figures 1 and 2.
Whole group Minimized No-minimized
At the time of transplantation
Age (years) 54 (48–60) 56 (49–60.5) 51 (46–59)
Sex
Male 475 (72%) 259 (73%) 216 (70%)
Female 186 (28%) 94 (27%) 92 (30%)
Indication for transplantation
Cirrhosis 619 (94%) 335 (95%) 284 (92%)
Hepatocellular carcinoma 204 (31%) 118 (33%) 86 (28%)
Alcoholic cirrhosis 330 (50%) 195 (55%) 135 (44%)
Hepatitis C 172 (26%) 84 (24%) 88 (29%)
MELD score 16 (13–20) 16 (12–20) 16 (13–19)
Renal dysfunction 67 (10%) 46 (13%) 21 (7%)
Arterial hypertension 109 (16%) 68 (19%) 41 (13%)
Cardiovascular disease 37 (6%) 22 (6%) 15 (5%)
Smoking 295 (45%) 168 (48%) 127 (41%)
Diabetes mellitus 133 (20%) 84 (24%) 49 (16%)
At the time of study (most recent follow-up)
Time since transplantation (months) 101 (54–156) 107 (57–156) 91 (47–160)
Renal dysfunction 121 (18%) 87 (25%) 34 (11%)
Arterial hypertension 401 (61%) 227 (64%) 174 (56%)
Cardiovascular disease 118 (18%) 74 (21%) 44 (14%)
Smoking 103 (16%) 60 (17%) 43 (14%)
Diabetes mellitus 292 (44%) 162 (46%) 130 (42%)
Immunosuppression minimization 353 (53%)
Unsuccessful minimization 80 (12%)
Table 1. General characteristics of the 661 patients participating in the study.
Data are expressed as the median (inter-quartile range) or n (%).
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IS minimization
Minimized IS was received by 353 patients (53.4%). Their cur-rent IS regimen is shown in Table 2. Comparison of the CNI lev-els between minimized and non-minimized patients is shown in Figure 3. Eighty-nine of the IS-minimized patients (13.4% of the global series) were free of CNI. The median time from LT to minimization was 32 (14–66) months. The time between mini-mization until the last follow-up in patients with minimized IS was 54 (25-99) months. The main indication for minimization was renal dysfunction (49.3%). Other frequent indications were high cardiovascular risk (19.3%), de novo malignancy (7.9%), cardiovascular disease (7.4%), and participation in a clinical trial (1.7%). Ninety-six patients (27.2% of minimized patients) were minimized without previous complications of IS thera-py. The period between transplantation and minimization was shorter in patients with high cardiovascular risk (29 [12–56] months) and cardiovascular disease (36 [18–73] months) than in patients with renal dysfunction (43 [17–73] months), and de novo neoplasia (51 [24–66] months), and highest for pa-tients in clinical trials (84 [27–101] months). Minimization was unsuccessfully attempted in 80 patients (12.1%) because of graft dysfunction.
Factors associated with minimization are shown in Tables 3 and 4 (showing only variables included in multivariate anal-ysis). Minimization was significantly more frequent in old-er patients, and in patients with a longer post-transplant fol-low-up, and with pre- and post-transplant renal dysfunction.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 week1 month6 months1 yearCurrent
Tacrolimus Cyclosporine Prednisone Azathioprine MMF SRL/EVL
Patie
nts (
%)
Figure 1. Immunosuppressive drugs used by the 663 patients participating in the study (data expressed as percentages). MMF – mycophenolate mofetil; SRL/EVL – sirolimus or everolimus.
1086420
1 weekN=334
Median tacrolimus levels (ng/mL)
Time after transplantation
1 monthN=455
6 monthsN=386
1 yearN=386
CurrentN=422
250200150100
500
1 weekN=150
Median cyclosporine levels (ng/mL)
Time after transplantation
1 monthN=199
6 monthsN=154
1 yearN=154
CurrentN=138
A B
Figure 2. Evolution of the median levels of tacrolimus (A) and cyclosporine (B) in the 663 patients participating in the study.
Tacrolimus-based Tacrolimus monotherapy Tacrolimus + Azathioprine Tacrolimus + MMF Tacrolimus + mTORi Tacrolimus + MMF + mTORi
221117
184181
Cyclosporine-based Cyclosporine monotherapy Cyclosporine + MMF Cyclosporine + mTORi
4318223
Free of calcineurin inhibitors Azathioprine MMF mTORi MMF + mTORi Free of immunosuppression
891
52136
17
Table 2. Current immunosuppression regimen in 353 liver transplant patients with minimized immunosuppression.
MMF – mycophenolate mofetil; mTORi – mammalian target of rapamycin inhibitors.
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1086420
1 week
Median tacrolimus levels (ng/mL)
Time after transplantation1 month 6 months 1 year Current
300
200
100
01 week
Median cyclosporine levels (ng/mL)
Time after transplantation1 month 6 months 1 year Current
A B
Figure 3. Comparison between the median levels of tacrolimus (A) and cyclosporine (B) levels in patients with minimized (triangles) versus non-minimized (circles) immunosuppression at the last follow-up.
Factor Percentage P
Hospital A B C D E F G
48% 70% 53% 55% 64% 49% 35%
<0.001
Age at transplantation (years)* Minimization: 56 (49–60.5) No minimization: 51 (46-59)
<0.001
Time since transplantation (months)* Minimization: 107 (57–156) No minimization: 91 (47–160)
0.11
Hepatitis C Yes: 49% No: 55%
0.18
Alcoholic liver disease Yes: 59% No: 47%
0.004
Hepatocellular carcinoma Yes: 58% No: 51%
0.13
Smoking Yes: 57% No: 50%
0.12
Pre-transplant renal dysfunction Yes: 69% No: 52%
0.01
Pre-transplant arterial hypertension Yes: 62% No: 52%
0.046
Pre-transplant diabetes Yes: 63% No: 51%
0.015
Current renal dysfunction Yes: 72% No: 49%
<0.001
Current arterial hypertension Yes: 57% No: 48%
0.04
Cardiovascular complications Yes: 63% No: 51%
0.03
Table 3. Factors associated with the minimization of immunosuppression (only variables entered into multivariate analysis; variables with P<0.2 are shown).
Data are expressed as the proportion of patients on minimized immunosuppression for those fulfilling/not fulfilling the factor, except * median (interquartile range).
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A hospital effect was also found: the proportion of patients with IS minimization was significantly higher in some centers. The proportion of minimized patients in each hospital ranged between 35.3% and 70.2%.
Evolution of renal function
The evolution of GFR and CKD stages are shown in Figures 4 and 5. GFR decreased significantly after LT (Friedman test, P<0.001). Whereas this worsening of renal function was significant in the first 6 months; subsequent stabilization of renal func-tion ensued 1 year after LT and at the most recent follow-up.
Renal function was compared among 3 different groups: pa-tients without IS minimization, patients with minimization for renal dysfunction, and patients minimized for other causes. The evolution of GFR in these 3 groups is shown in Figure 6. Non-minimized patients had a significant decrease in the first 6 months and between the end of the first year and the last follow-up (Figure 6A). In patients minimized for renal dysfunc-tion, GFR decreased gradually until the first year, remaining stable at the last follow-up (Figure 6C); whereas in patients
minimized for other reasons, GFR stabilized after initially wors-ening and improved at the most recent follow-up (Figure 6B).
In patients who were minimized for renal dysfunction, the se-rum creatinine levels significantly decreased from 1.5 (1.3–1.8) mg/dL before minimization to 1.3 (1.1–1.7) at the most recent follow-up (P=0.004). To evaluate whether both early and late minimization were equally followed by improved renal function, we compared 2 subgroups (according to the date of minimi-zation before or after the median of 43 months since LT). The serum creatinine levels decreased both in patients minimized for renal dysfunction before 43 months (before minimization: 1.4 (1.2–1.7) mg/dL; most recent: 1.3 [1.1–1.7] mg/dL; P=0.048) and in patients minimized after 43 months (before minimi-zation: 1.5 [1.3–1.8] mg/dL; after minimization: 1.4 [1.1–1.8] mg/dL; P=0.02). The evolutions of the serum creatinine lev-els and GFR in patients minimized for renal dysfunction be-fore or after 43 months are shown in Supplementary figures 1 and 2, respectively.
Factor OR (95% CI) P
Hospital A B C D E F G (reference)
1.62 (0.88–3.02) 5.63 (2.97–10.66) 1.90 (0.95–3.82) 2.81 (1.49–5.31) 3.79 (1.98–7.26) 1.90 (1.02–3.54) 1
0.12<0.0010.070.001
<0.0010.04
Age at LT (years) 1.024 (1.004–1.044) 0.017
Time since transplantation (months) 1.004 (1.001–1.007) 0.009
Hepatitis C 0.96 (0.64–1.43) 0.83
Alcoholic cirrhosis 1.31 (0.88–1.95) 0.16
HCC 1.31 (0.88–1.95) 0.18
Smoking 1.06 (0.77–1.53) 0.76
Pre-transplant renal dysfunction 2.27 (1.23–4.18) 0.009
Pre-transplant arterial hypertension 1.19 (0.72–1.96) 0.51
Pre-transplant diabetes 1.30 (0.77–2.18) 0.32
Current renal dysfunction 2.70 (1.63–4.44) <0.001
Current arterial hypertension 0.93 (0.63–1.37) 0.72
Cardiovascular complications 1.04 (0.65–1.67) 0.87
Table 4. Factors associated with the minimization of immunosuppression (multivariate analysis).
OR (95% CI) – odds ratio with 95% confidence interval; HCC – hepatocellular carcinoma.
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1 weekN=334
Time after transplantation
***
***
1 monthN=455
6 monthsN=386
1 yearN=386
CurrentN=422
110
100
90
80
70
60
50
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
Figure 4. Evolution of the glomerular filtration rate (GFR) of the 663 patients participating in the study. Data are expressed as the median (interquartile range). Differences between 2 consecutive time points are expressed by the following annotation: *** P<0.001.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1 week1 month6 months1 yearCurrent
Stage 1 Stage 2 Stage 3A Stage 3B Stage 4 Stage 5
Patie
nts (
%)
Figure 5. Evolution of the renal function of the 661 patients participating in the study according to the stages of chronic kidney disease (CKD).
1 weekN=288
Time after transplantation
******
**
1 monthN=300
6 monthsN=300
1 yearN=302
CurrentN=305
120110100
90807060504030
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
1 weekN=161
Time after transplantation
*** **
1 monthN=170
6 monthsN=175
1 yearN=173
CurrentN=179
120110100
90807060504030
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
1 weekN=157
Time after transplantation
****
1 monthN=169
6 monthsN=167
1 yearN=170
CurrentN=173
120110100
90807060504030
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
A B
C
Figure 6. Evolution of glomerular filtration rate (GFR) of the patients with non-minimized immunosuppression (A), patients with minimized immunosuppression for non-renal causes (B) and patients minimized for renal dysfunction (C). Data are expressed as the median (interquartile range). Differences between 2 consecutive time points are expressed by the following annotations: * P value between 0.5 and 0.01; ** P value between 0.01 and 0.001; *** P<0.001.
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Calcineurin inhibitor-free patients
Eighty-nine patients (13.4% of the whole series) were free of CNI. Most of them were receiving MMF (52) or an mTORi (Table 2). Their median age was 57 (50.5–60.5) years and they had been transplanted a median of 127 (84–178.5) months prior. The main indications for minimization in these patients were renal dysfunction (58.4%), cardiovascular risk (26.9%), de novo neoplasia (13.5%), cardiovascular disease (6.7%), and participation in a clinical trial (3.3%). Seven patients were free of CNI without previous complications of IS therapy.
Substantial variability was observed in the proportion of pa-tients that were free of CNI among the 7 centers: although the median was 14%, it ranged between 1% and 36%. No correlation was observed between the proportion of mini-mized patients in each hospital and the proportion of pa-tients free of CNI.
As in the global minimization group, CNI withdrawal was fol-lowed by a significant improvement in renal function. The se-rum creatinine levels decreased from 1.6 (1.4–1.8) mg/dL be-fore minimization to 1.3 (1.1–1.6) mg/dL at the last follow-up (P=0.002).
Discussion
Whereas CNI are the cornerstone of IS in all solid organ trans-plant programs, they are also responsible for much of the long-term morbidity and mortality. They cause dose-depen-dent nephrotoxicity [15], with high CNI exposure increasing the risk of de novo malignancy [16,17] or recurrent hepato-cellular carcinoma [18,19]. Thus, the reduction or withdraw-al of CNI may theoretically reduce the risk of most IS-related complications. In this study, we examined the IS minimiza-tion frequency in the real world. Thus, it reflects the status of IS in different hospitals with different IS protocols that have evolved over the years.
We found that more than 50% of unselected LT recipients were receiving an IS regimen with tacrolimus levels below 5 ng/mL, cyclosporine levels below 50 ng/mL or without any calcineu-rin inhibitor at a median of 32 months after LT. This finding contrasts with the maintenance IS used in other solid organ transplant recipients. For example, in a recent multicenter French trial of IS minimization in renal transplant recipients, the mean cyclosporine levels were above 100 ng/mL [20]. The proportion of patients receiving minimized IS was comparable to that in other series of LT [9], and higher than that in other series [10]. In the present study, the minimized IS proportion also varied among different centers, ranging from 35% to 70%. In fact, as this was a retrospective study, the center where the
patients were followed was independently related to a higher proportion of minimization, and more than one-quarter of the patients were minimized without any previous complication of IS. When we analyzed the proportion of patients in whom minimization was attempted (successfully or unsuccessfully), the proportion ranged between 43% and 93% (median 66%). Thus, although minimization is attempted in most patients, a substantial range was observed among the different institu-tions. Another noteworthy finding was that more than 10% of the patients were free of CNI, despite the wide variability in these data. The proportion of patients free of CNI reached 36% in one of the centers participating in the study.
In this series, the most frequent indication for IS minimization was renal dysfunction. Minimization was followed by a signifi-cant improvement in renal function in patients who were min-imized because of renal dysfunction. Long-term improvement of renal function was also found in patients minimized for oth-er indications, whereas non-minimized patients experienced a decrease in GFR in the long-term. This finding suggests that IS minimization may help preserve renal function, including in pa-tients lacking notable renal dysfunction, whereas a maintained standard IS leads to gradual worsening of renal function. This beneficial effect of minimizing (or even withdrawing) CNI has been found previously in other studies [21–25]. In the present study, the beneficial effect of minimization was evident both in patients minimized early and late; however, early interven-tion appears more effective in preserving renal function after LT [24]. Thus, early detection and intervention has been sug-gested regarding the progressive deterioration of renal func-tion [26]. In this study, although renal function was worse in patients with minimized IS, the differences in the CNI levels during the first post-LT year were small. This finding suggests that in actual practice, IS minimization is usually delayed.
The second main indication for IS minimization was cardio-vascular complications or a high risk thereof. The proportion of patients with risk factors for cardiovascular complications was high: 61% had arterial hypertension, 44% had diabe-tes mellitus, and more than 15% were smokers and had re-nal dysfunction. Consequently, 18% of the patients had car-diovascular complications. Because these cardiovascular risk factors are related to IS, changes in IS could be introduced to improve this risk profile. Steroid-free immunosuppression is associated with a lower proportion of diabetes mellitus and lower cholesterol levels [27]. Reducing or withdrawing CNI has been associated not only with improvement in renal function but also with better control of arterial hypertension, dyslipid-emia, and diabetes mellitus [7,22,28,29]. However, the poten-tial effect of IS minimization was not analyzed in this study. Accordingly, older patients and patients with diabetes melli-tus accounted for a significant proportion of those who un-derwent IS minimization.
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Aguiar D. et al.: Minimization of IS in LT
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CNI were successfully minimized in more than 50% of the pa-tients, although minimization was not always possible. Eighty patients (12%) could not achieve IS minimization. This pro-portion is similar to that in previous studies [7,8,30]. Hence, the potential benefit of IS minimization should be balanced by the potential risk of rejection. Not all LT recipients can expe-rience the potential benefits of IS minimization. Interestingly, the proportion of patients in whom minimization was unsuc-cessfully attempted ranged between 2% and 29% among the 7 institutions participating in this study.
The optimal IS minimization strategy requires further investi-gation. In a recently published systematic review of renal trans-plantation, the combination of low-dose CNI and mycopheno-lic acid formulations resulted in improved renal function and reduced risk of harm [31]. Conversion, withdrawal and avoid-ance of CNI were associated with fewer benefits and great-er harms. Considering that LT has an immunological privilege over kidney transplantation, this finding may not be true for LT.
The main limitation of this study is its retrospective nature: our study shows that a large proportion of patients maintain adequate graft function; however, the proportion of patients who develop rejection on minimized IS is unknown. Whereas IS minimization was unsuccessfully attempted in 12% of the pa-tients in the present series, some patients who may have died or lost their grafts would not have been detected because of
the study design. By contrast, patients who might have been minimized successfully may have died before minimization was attempted because such patients tend to have more morbid-ities. Rather than attempting to evaluate a single minimiza-tion protocol, this study instead examined the use of minimi-zation in a large cohort of patients.
Conclusions
More than 50% of LT recipients can achieve IS minimization in the long-term. The proportion of patients who could undergo minimization or perhaps CNI withdrawal might be higher, be-cause the proportion of IS-minimized patients differs widely among hospitals. The main indication for IS minimization is renal dysfunction, and minimization may improve renal func-tion. The potential benefits of IS minimization should be ex-plored in future prospective trials, comparing the outcomes of patients who undergo minimization with the evolution of patients who maintain standard IS.
Acknowledgments
The authors thank Julianne Chaccour for her assistance with English grammar. The authors also thank the other investiga-tors who have contributed to this study, particularly Sandra Marín (Córdoba) and Martín Prieto (Valencia).
1 week
Time after transplantation
***
***
*
1 month 6 months 12 months CurrentMinimization
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
Seru
m cr
eatin
ine (
mg/
dL)
1 week
Time after transplantation
***
1 month 6 months 12 months CurrentMinimization
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
Seru
m cr
eatin
ine (
mg/
dL)
A B
Supplementary Figure 1. Evolution of the serum creatinine levels of the patients minimized for renal dysfunction after (A) or before (B) 43 months after transplantation. Data are expressed as the median (interquartile range). Differences between 2 consecutive time points are expressed by the following annotations: * P value between 0.5 and 0.01; ** P value between 0.01 and 0.001; *** P<0.001.
Supplementary Figures
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Indexed in: [Science Citation Index Expanded] [Index Medicus/MEDLINE] [Chemical Abstracts] [Scopus]
1 week
Time after transplantation
***
1 month 6 months 12 months Current 1 week
Time after transplantation
1 month 6 months 12 months Current
100
90
80
70
60
50
40
30
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
**
90
80
70
60
50
40
30
GFR
(ml/m
in/1
.73 m
2 )
A B
Supplementary Figure 2. Evolution of the glomerular filtration rate of the patients minimized for renal dysfunction after (A) or before (B) 43 months after transplantation. Data are expressed as the median (interquartile range). Differences between 2 consecutive time points are expressed by the following annotations: * P value between 0.5 and 0.01; ** P value between 0.01 and 0.001; *** P<0.001.
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