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RD N° 2186 (09 Feb 2016) 1
Zovirax® 200 mg
Aciclovir
Tabletas
1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada tableta contiene 200 mg de Aciclovir.
Para la lista completa ver sección 4.1.
2. DATOS CLÍNICOS
2.1. Indicaciones Terapéuticas
Zovirax® (aciclovir) está indicado para las siguientes condiciones:
• El tratamiento de episodios iniciales de herpes genital.
• La supresión de recurrencias inusualmente frecuentes de herpes genital (6 o más episodios por
año).
• El tratamiento agudo de herpes zóster (culebrilla) y varicela (lechina).
Los resultados de los estudios clínicos sugieren que algunos pacientes con herpes genital recurrente
pueden obtener beneficios clínicos de la administración de Zovirax® oral si se toma al primer signo de un
episodio inminente. Los que tienen más probabilidades de beneficiarse son los pacientes que
experimentan recurrencias prolongadas graves. Dicha terapia intermitente puede ser más apropiada que
la terapia de supresión cuando estas recurrencias son infrecuentes.
El tratamiento temprano del herpes zóster agudo (culebrilla) en individuos inmunocompetentes con
Zovirax® oral resultó en una disminución de la excreción del virus, en una disminución del tiempo de
curación, en una menor diseminación, y en un alivio del dolor agudo.
El tratamiento de la varicela (lechina) en pacientes inmunocompetentes con Zovirax® oral redujo el
número total de lesiones, aceleró la progresión de las lesiones a las etapas de costra y curación, y
disminuyó el número de lesiones hipopigmentadas residuales. Además, Zovirax® disminuyó la fiebre y
los síntomas constitucionales asociados con la varicela.
No se ha establecido el uso profiláctico de aciclovir en la varicela.
Geriatría (≥ 65 años de edad)
El uso en la población geriátrica puede estar asociado con diferencias en la seguridad debido a cambios
relacionados con la edad en la función renal y una breve discusión se puede encontrar en las secciones
correspondientes (ver sección 2.4).
Pediatría (< 2 años)
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No hay datos disponibles.
2.2. Posología y forma de administración
Consideraciones de dosificación
La dosis de Zovirax® (aciclovir) debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal.
El tratamiento debe iniciarse tan pronto como se pueda, después del diagnóstico de varicela o
herpes zóster, o al primer signo o síntoma de un brote de herpes genital.
La dosis recomendada y la duración de su uso depende de la indicación.
Dosis recomendada y ajuste de dosis
Tratamiento de la infección inicial de herpes genital: 200 mg (una tableta de 200 mg) cada 4 horas, 5
veces al día para un total de 1 gramo al día durante 10 días. La terapia debe iniciarse tan pronto como se
pueda, después de la aparición de signos y síntomas.
Terapia de supresión para el herpes genital recurrente: La dosis inicial recomendada es de 200 mg (una
tableta de 200 mg) tres veces al día. Esto se puede aumentar si se produce la saturación hasta a una
dosis de una tableta de 200 mg cinco veces al día. Si es necesario, una dosis de 400 mg (dos tabletas de
200 mg) dos veces al día puede considerarse. Se recomienda la reevaluación periódica de la necesidad
de terapia.
La administración de Zovirax® para la terapia intermitente es de 200 mg (una tableta de 200 mg) cada 4
horas, 5 veces al día durante 5 días. La terapia debe iniciarse al primer signo o síntoma (pródromo) de
recurrencia.
Tratamiento de herpes zóster: 800 mg de Zovirax® oral, cada 4 horas, 5 veces al día durante 7 a 10 días.
El tratamiento debe iniciarse dentro de las 72 horas de la aparición de las lesiones. En los ensayos
clínicos, el mayor beneficio se produjo cuando se inició el tratamiento dentro de las 48 horas de la
aparición de las lesiones.
Tratamiento de la varicela: 20 mg / kg (sin exceder 800 mg) por vía oral, 4 veces al día durante 5 días. El
tratamiento debe iniciarse dentro de las 24 horas de la aparición de la erupción.
Pacientes con Insuficiencia renal aguda o crónica: Se recomienda precaución cuando se administra
aciclovir a pacientes con insuficiencia renal. Debe mantenerse una hidratación adecuada.
Los estudios farmacocinéticos globales se han completado después de infusiones intravenosas de
aciclovir en pacientes con insuficiencia renal.
Sobre la base de estos estudios, se recomienda ajustar la dosis en la Tabla 1 para las indicaciones del
herpes genital y del herpes zóster.
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Tabla 1. Modificación de dosis para la Insuficiencia Renal
Régimen Normal de
Dosificación
Aclaramiento de creatinina
(mL/min/1,73m2)
Régimen de dosificación ajustada
Dosis (mg) Intervalo de
dosificación (horas)
200 mg cada 4 horas > 10 200 cada 4 horas, 5 x día
0-10 200 cada 12 horas
400 mg cada 12 horas > 10 400 cada 12 horas
0-10 200 cada 12 horas
800 mg cada 4 horas
> 25 800 Cada 4 horas, 5 x día
10-25 800 cada 8 horas
0-10 800 cada 12 horas
Hemodiálisis: Para los pacientes que requieren hemodiálisis, la vida media plasmática de aciclovir
durante la hemodiálisis es de aproximadamente 5 horas. Esto se traduce en una disminución del 60% en
las concentraciones plasmáticas después de un período de seis horas de diálisis. Por lo tanto, la
dosificación del paciente debe ajustarse de modo que una dosis adicional se administre después de cada
diálisis.
Diálisis peritoneal: Ninguna dosis de suplemento parece ser necesaria después del ajuste del intervalo de
dosis.
Dosis Olvidada
Si se olvida una dosis de Zovirax®, se debe aconsejar al paciente que la tome tan pronto como lo
recuerde, y que luego continúe con la siguiente dosis en el intervalo de tiempo adecuado.
2.3. Contraindicaciones
Zovirax® (aciclovir) está contraindicado para los pacientes que desarrollan hipersensibilidad o que tienen
hipersensibilidad al aciclovir, valaciclovir o a cualquier otro componente de las formulaciones de
Zovirax®. Para obtener una lista completa, ver sección 4.1.
2.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
Se debe tener cuidado de mantener la hidratación adecuada en pacientes que reciben altas dosis orales
de aciclovir.
La terapia de supresión del herpes genital con Zovirax® (aciclovir) debe considerarse sólo para pacientes
afectados gravemente. Se recomienda la evaluación periódica de la necesidad de la terapia de supresión
continua. En algunos pacientes, existe una tendencia a que el primer episodio recurrente sea más grave
tras la interrupción de la terapia de supresión.
En pacientes severamente inmunocomprometidos, el médico debe tener en cuenta que los cursos
prolongados o repetidos de aciclovir pueden producir una selección de virus resistentes asociados a
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infecciones que puede que no respondan. Púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome urémico
hemolítico (PTT / SUH), que han resultado en muerte, se han producido en pacientes
inmunocomprometidos que reciben terapia con Zovirax®.
La dosis recomendada y la duración del tratamiento no debe excederse (ver sección 2.2). La decisión de
prescribir un curso de terapia de supresión debe sopesarse teniendo en cuenta los conocimientos
actuales sobre los efectos a largo plazo de Zovirax® y debe relacionarse claramente con la condición del
paciente.
Mientras que las lesiones cutáneas asociadas con infecciones por herpes simple son a menudo
patognomónicas, frotis de Tzanck preparados a partir de exudado o raspados de lesiones pueden ayudar
en el diagnóstico. Los cultivos positivos para el virus del herpes simple ofrecen el único medio absoluto
para la confirmación del diagnóstico. Deben realizarse exámenes apropiados para descartar otras
enfermedades de transmisión sexual. Se deben aconsejar a todos los pacientes de tener especial
cuidado para evitar la transmisión potencial del virus si hay presencia de lesiones activas mientras se
encuentran en terapia. El herpes genital también puede ser transmitido en ausencia de síntomas a
través de la excreción viral asintomática.
Aunque la varicela en niños sanos suele ser una enfermedad auto limitada de gravedad leve a moderada,
los adolescentes y los adultos tienden a tener una enfermedad más grave. El tratamiento se inició dentro
de las 24 horas de la erupción cutánea típica de la varicela en los estudios controlados, y no hay ninguna
información con respecto a los efectos del tratamiento iniciado más tarde en el curso de la enfermedad.
Se desconoce si el tratamiento de la varicela en la infancia tiene algún efecto sobre la inmunidad a largo
plazo. Sin embargo, no hay evidencia que indique que el tratamiento de la varicela con Zovirax® tuviera
algún efecto sobre la disminución o el aumento de la incidencia o severidad de las recurrencias
posteriores de herpes zóster (culebrilla) más adelante en la vida.
Carcinogénesis y Mutagénesis
Zovirax® ha causado mutagénesis en algunos estudios agudos a altas concentraciones del fármaco (ver
sección 3.3).
Renal
La insuficiencia renal o fallo renal agudo se ha observado en pacientes que toman Zovirax® a la dosis
recomendada y/o sin condiciones previas renales, y puede asociarse con el dolor renal (ver sección 2.4).
El aciclovir se elimina mediante aclaramiento renal. Por lo tanto, la dosis debe reducirse en los pacientes
con insuficiencia renal (ver sección 2.2). Los pacientes ancianos son propensos a tener reducción de la
función renal y, por ende, la necesidad de una reducción de la dosis debe considerarse en este grupo de
pacientes. Tanto los pacientes ancianos como los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor
riesgo de desarrollar efectos secundarios neurológicos y deben ser monitorizados de cerca para
encontrar evidencia de estos efectos. En los casos reportados, estas reacciones fueron generalmente
reversibles al interrumpir el tratamiento (ver sección 2.8).
Se debe tener precaución cuando se administra a pacientes que reciben agentes potencialmente
nefrotóxicos, ya que esto puede aumentar el riesgo de disfunción renal.
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Función Sexual / Reproducción
En un estudio de 20 pacientes varones con recuento de esperma normal, se ha demostrado que el
aciclovir oral administrado en dosis de hasta 1 g por día durante un máximo de seis meses no tiene
ningún efecto clínicamente significativo en el conteo, la motilidad o la morfología de espermatozoides.
No hay información sobre el efecto de las formulaciones orales de aciclovir sobre la fertilidad femenina
humana.
Poblaciones especiales
Pediatría: No se han estudiado adecuadamente ni la seguridad ni la eficacia en niños menores de 2 años
de edad.
Geriatría: La posibilidad de insuficiencia renal en el anciano debe considerarse y, en consecuencia, la
dosis debe modificarse (ver secciones 2.4 y 2.2). Se debe mantener una hidratación adecuada de los
pacientes de edad avanzada que toman altas dosis orales de aciclovir.
2.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones medicamentosas
No se han identificado interacciones clínicamente significativas.
El aciclovir se elimina principalmente inalterado en la orina a través de la secreción tubular renal activa.
Los fármacos administrados al mismo tiempo que compiten con este mecanismo pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de aciclovir. El probenecid y la cimetidina aumentan el área bajo la curva
(AUC, por sus siglas en inglés) de aciclovir mediante este mecanismo, y reducen el aclaramiento renal de
aciclovir. Del mismo modo, aumentos de las AUC en plasma de aciclovir y del metabolito inactivo del
micofenolato de mofetilo, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados, se han
mostrado cuando se administran de forma concomitante los fármacos. Sin embargo, un ajuste de dosis
es necesario debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.
Interacciones entre el fármaco y los alimentos
No hay ninguna interacción conocida con alimentos (ver sección 3.3).
Interacciones entre el fármaco y hierbas
No se han establecido interacciones con productos a base de hierbas.
Interacciones entre el fármaco y pruebas de laboratorio
No se han establecido interacciones con pruebas de laboratorio.
2.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Estudios de teratología realizados hasta la fecha en animales han sido negativos en general. Sin
embargo, en una prueba no estándar en ratas, hubo anomalías fetales, como anomalías de la cabeza y
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de la cola, y toxicidad materna. Ya que estos estudios no siempre predicen la respuesta humana,
Zovirax® no debe usarse durante el embarazo a menos que el médico considere que el beneficio
potencial justifica el riesgo de posibles daños al feto. La probabilidad de que altas concentraciones de
aciclovir ocasionen roturas cromosómicas in vitro debe tomarse en cuenta al tomar esta decisión.
Un registro de embarazo de aciclovir después de la comercialización ha documentado resultados de
embarazo en mujeres expuestas a alguna formulación de Zovirax®. Los resultados del registro no han
mostrado un aumento en el número de defectos congénitos en sujetos expuestos a Zovirax® en
comparación con la población general, y ningún defecto de nacimiento mostró singularidad ni patrón
consistente que sugiera una causa común.
Lactancia
Concentraciones de aciclovir se han documentado en la leche materna en 2 mujeres después de la
administración oral de aciclovir y oscilaron entre 0,6 y 4,1 veces los niveles plasmáticos
correspondientes. Estas concentraciones potencialmente expondrían al lactante a una dosis de aciclovir
hasta 0,3 mg / kg por día. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre Zovirax® a una
mujer que da de lactar.
2.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Zovirax® deben tenerse en cuenta al
considerar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. No se han realizado estudios
para investigar el efecto de Zovirax® en la capacidad de conducir o la capacidad de utilizar maquinaria.
Además, un efecto perjudicial sobre tales actividades no puede predecirse a partir de la farmacología de
la sustancia activa.
2.8. Reacciones adversas
Descripción de Reacciones Adversas al Fármaco
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de Zovirax® (aciclovir) son dolor de cabeza
y náuseas.
En raras ocasiones, también se han reportado efectos secundarios neurológicos. Los pacientes ancianos
y los pacientes con antecedentes de insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar estos
efectos. En los casos reportados, estas reacciones fueron generalmente reversibles al interrumpir el
tratamiento (ver secciones 2.4 y 2.8).
Reacciones Adversas al Fármaco en Ensayos Clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy específicas, las tasas de reacciones
adversas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no
deben compararse con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco. La información sobre reacciones
adversas al fármaco en los ensayos clínicos es útil para identificar los eventos adversos relacionados con
el fármaco y para calcular las tasas.
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Tratamiento del Herpes Simple: Administración a corto plazo (5-10 días): Las reacciones adversas más
frecuentes reportadas durante los ensayos clínicos de tratamiento del herpes genital con Zovirax® oral
en 298 pacientes se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Reacciones Adversas reportadas en ensayos clínicos de tratameinto del Herpes Genital con
aciclovir
Reacciones adversas Total %
Náuseas y/o vómitos 8 2,7
Supresión del Herpes Simple: Administración a largo plazo: Los efectos adversos más frecuentes
reportados en un ensayo clínico para la prevención de recurrencias con administración continua de 400
mg (dos cápsulas de 200 mg) 2 veces al día se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Reacciones adversas reportadas en un ensayo clínico para la prevención de recurrencias del
herpes genital con aciclovir
Reacciones adversas 1° Año
(n=586)
%
2° Año
(n=390)
%
3 ° Año
(n=329)
%
Náuseas 4,8
Diarrea 2,4
Dolor de cabeza 1,9 1,5 0,9
Erupción 1,7 1,3
Parestesia 0,8 1,2
Astenia 1,2
La evidencia hasta el momento de los ensayos clínicos sugiere que es poco probable que la gravedad y la
frecuencia de efectos adversos requieran la interrupción del tratamiento.
Herpes Zóster: Las reacciones adversas más frecuentes reportadas durante tres ensayos clínicos de
tratamiento del herpes zóster (culebrilla) con 800 mg de Zovirax® oral 5 veces al día durante 7 a 10 días
o con placebo se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Reacciones adversas reportadas en ensayos clínicos de tratamiento de Herpes Zoster
Reacciones adversas
Zovirax®
(n=323)
%
Placebo
(n=323)
%
Malestar general 11,5 11,1
Náuseas 8,0 11,5
Dolor de cabeza 5,9 11,1
Vómitos 2,5 2,5
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Diarrea 1,5 0,3
Varicela: Los eventos adversos más frecuentes reportados en tres ensayos clínicos del tratamiento de la
varicela con Zovirax® oral o con placebo se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Reacciones adversas reportadas en ensayos clínicos de tratamiento de varicela
Reacciones Adversas Menos Comunes en Ensayos Clínicos (< 1%)
Otras reacciones adversas reportadas en menos del 1% de los pacientes que recibieron Zovirax® en
cualquiera de los ensayos clínicos fueron: dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, mareos, edema,
fatiga, flatulencia, adenopatía inguinal, insomnio, dolor en las piernas, sabor de medicamento, erupción
cutánea, dolor de garganta, movimiento de la mano espasmódico y urticaria.
Hallazgos Anormales Hematológicos y de Química Clínica
No se han observado cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio en ensayos
clínicos para el tratamiento de la varicela y el herpes zóster, y para el tratamiento y la supresión del
herpes genital con Zovirax®.
Reacciones Adversas al Fármaco Posteriores a la Comercialización
Los siguientes eventos han sido reportados voluntariamente durante el uso posterior a la
comercialización de Zovirax® en la práctica clínica. Estos eventos han sido elegidos para su inclusión ya
sea debido a su gravedad, frecuencia de presentación de reportes, conexión causal potencial con
Zovirax® o una combinación de estos factores. Las reacciones adversas posteriores a la comercialización
se reportan espontáneamente a partir de una población de tamaño desconocido, por lo que no se
pueden hacer estimaciones de la frecuencia.
Generales: Fiebre, dolor de cabeza, dolor y edema periférico.
Sistema Nervioso: Mareos, parestesia, agitación, confusión, temblor, ataxia, disartria, alucinaciones,
síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatía y coma se han reportado. Estos eventos
son generalmente reversibles y, por lo general, en pacientes con insuficiencia renal o con otros factores
predisponentes (ver sección 2.4). Estos síntomas pueden ser marcados, especialmente en los adultos
mayores.
Sistema Digestivo: Diarrea, malestar gastrointestinal, náuseas.
Reacciones adversas
Zovirax®
(n=495)
%
Placebo
(n=498)
%
Diarrea 3,2 2,2
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Sistema Hematológico y linfático: Anemia, leucopenia, linfadenopatía y trombocitopenia.
Hipersensibilidad y Piel: Alopecia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica, erupciones incluyendo foto sensibilidad, prurito, urticaria, disnea, angioedema y
anafilaxia.
Tracto Hepatobiliar y páncreas: Reportes de hiperbilirrubinemia reversible y enzimas elevadas
relacionadas con el hígado. Hepatitis e ictericia.
Sistema Musculoesquelético: Mialgia.
Órganos de los sentidos: Anomalías visuales.
Sistema Urogenital: Creatinina en sangre elevada y nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en
inglés). Se han reportado insuficiencia renal aguda, dolor renal y hematuria. El dolor renal puede estar
asociado con insuficiencia renal (ver sección 2.4).
2.9. Sobredosis
Puede administrarse carbón activado para ayudar en la eliminación del fármaco no absorbido. Se
recomiendan medidas generales de apoyo.
El aciclovir se absorbe sólo parcialmente en el tracto gastrointestinal. Los pacientes han ingerido hasta
20 g de aciclovir en una única ocasión, sin efectos adversos inesperados. En estudios clínicos, la
concentración plasmática máxima observada en un solo paciente a estas dosis fue de 10,0 µg / mL.
Sobredosis repetidas accidentales de aciclovir oral durante varios días se han asociado con efectos
gastrointestinales (tales como náuseas y vómitos) y efectos neurológicos (dolor de cabeza y confusión).
La dosis intravenosas administradas a humanos han sido tan altas como 1200 mg/m2 (28 mg/kg) 3 veces
al día durante un máximo de 2 semanas. Las concentraciones plasmáticas máximas han llegado a 80 µg /
mL. La sobredosis de aciclovir por vía intravenosa se ha traducido en elevaciones de la creatinina sérica,
nitrógeno ureico en sangre e insuficiencia renal posterior. Efectos neurológicos como confusión,
alucinaciones, agitación, convulsiones y estado de coma se han descrito en asociación con una
sobredosis intravenosa.
Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de toxicidad. La hemodiálisis mejora
significativamente la eliminación de aciclovir de la sangre y puede, por lo tanto, considerarse como una
opción de tratamiento en el caso de sobredosis sintomática. La precipitación de aciclovir en los túbulos
renales puede producirse si se excede la solubilidad (2,5 mg/mL) en el líquido intratubular. En caso de
insuficiencia renal y anuria, el paciente puede beneficiarse de la hemodiálisis hasta que se restablezca la
función renal (ver sección 2.2).
3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
3.1. Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
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Zovirax® (aciclovir), un análogo sintético acíclico del nucleósido purina, es un sustrato con un alto grado
de especificidad para el herpes simple y la timidina quinasa específica para varicela-zóster. El aciclovir es
un sustrato pobre para la timidina quinasa específica para célula huésped. El herpes simple y la timidina
quinasa específica para varicela-zóster transforman el aciclovir en su monofosfato, que luego es
transformado por un número de enzimas celulares en difosfato de aciclovir y trifosfato de aciclovir. El
trifosfato de aciclovir es tanto un inhibidor de, y un sustrato para, la ADN polimerasa específica para
herpes virus. Aunque la alfa-ADN polimerasa celular en las células infectadas también puede ser inhibida
por el trifosfato de aciclovir, esto ocurre sólo en concentraciones de trifosfato de aciclovir que son más
altas que las que inhiben la ADN polimerasa específica para herpes virus. El aciclovir es selectivamente
convertido a su forma activa en células infectadas por virus del herpes y por lo tanto es preferentemente
absorbido por estas células. El aciclovir ha demostrado un potencial tóxico mucho menor in vitro en las
células no infectadas normales debido a que: 1) se absorbe MENOS; 2) se convierte menos en la forma
activa; 3) alfa-ADN polimerasa celular tiene una menor sensibilidad a la acción de la forma activa del
fármaco. Una combinación de la especificidad de la timidina quinasa, la inhibición de la ADN polimerasa
y la terminación prematura de los resultados de la síntesis de ADN en la inhibición de la replicación del
virus del herpes. No se ha demostrado ningún efecto sobre el virus no replicante latente. La inhibición
del virus reduce el período de excreción viral, limita el grado de propagación y el nivel de la patología, y
de ese modo facilita la curación. Durante la supresión, no hay evidencia de que el aciclovir prevenga la
migración neuronal del virus. Interrumpe episodios de herpes recurrente debido a la inhibición de la
replicación viral después de la reactivación.
3.2. Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética del aciclovir después de la administración oral se ha evaluado en 6 estudios clínicos
con 110 pacientes adultos.
Absorción
En un estudio de 35 pacientes inmunocomprometidos con herpes simple o infección de la varicela-zóster
que recibieron cápsulas Zovirax® en dosis de 200 a 1000 mg cada 4 horas, 6 veces al día durante 5 días,
la biodisponibilidad se estimó en 15 a 20%. En este estudio, los niveles plasmáticos en estado
estacionario se alcanzaron en el segundo día de la dosificación. Las concentraciones máximas y mínimas
promedio en estado estacionario después de la última dosis de 200 mg fueron 0,49 µg/mL (0,47 a 0,54
µg/mL) y 0,31 µg/mL (0,18 a 0,41 µg/mL), respectivamente, y después de la última dosis de 800 mg
fueron 2,8 µg/mL (2,3 a 3,1 g/mL) y 1,8 mg/mL (1,3 a 2,5 g/mL). En otro estudio, 20 pacientes
inmunocompetentes con infecciones por herpes simple genital recurrente que recibieron Zovirax®
Cápsulas en dosis de 800 mg cada 6 horas, 4 veces al día durante 5 días, las concentraciones máximas y
mínimas promedio en estado estacionario fueron 1,4 µg/mL (0,66 a 1,8 µg/mL) y 0,55 µg/mL (0,14 a 1,1
µg/mL).
En un estudio cruzado de dosis múltiples en el que 23 voluntarios recibieron Zovirax® como una cápsula
de 200 mg, una tableta de 400 mg y una tableta de 800 mg 6 veces al día, la absorción disminuyó con el
aumento de la dosis y las biodisponibilidades estimadas de aciclovir fueron 20, 15 y 10%,
respectivamente. Se cree que la disminución de la biodisponibilidad es una función de la dosis y no la
forma de dosificación. Se demostró que el aciclovir no es proporcional a la dosis en el intervalo de
dosificación de 200 mg a 800 mg. En este estudio, las concentraciones máximas y mínimas de aciclovir
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en estado estacionario fueron 0,83 y 0,46 µg/mL, 1,21 y 0,63 µg/mL, y 1,61 y 0,83 µg/mL para los
regímenes de dosificación de 200, 400 y 800 mg, respectivamente.
En otro estudio en 6 voluntarios, la influencia de los alimentos sobre la absorción de aciclovir no fue
evidente.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9-33%) y las interacciones medicamentosas que
implican desplazamiento del lugar de unión no se prevén.
Eliminación
Tras la administración oral, la vida media plasmática promedio de aciclovir en voluntarios y pacientes
con función renal normal varió entre 2,5 y 3,3 horas. La excreción renal media del fármaco inalterado
representa el 14,4% (8,6 a 19,8%) de la dosis administrada por vía oral. El único metabolito urinario
(identificado por cromatografía líquida de alto rendimiento) es 9 - [(carboximetoxi) metil] guanina.
Poblaciones y condiciones especiales
Pediatría
En general, la farmacocinética de aciclovir en niños es similar a los adultos. La vida media después de
dosis orales de 300 mg/m2 y 600 mg/m2, en niños de 7 meses a 7 años, fue de 2,6 horas (rango de 1,59 a
3,74 horas).
La administración oral de aciclovir en niños menores de 2 años de edad todavía no se ha estudiado
completamente.
Geriatría
En los ancianos, el aclaramiento corporal total disminuye al aumentar la edad, en asociación con
disminuciones en el aclaramiento de creatinina, aunque hay poco cambio en la vida media plasmática
terminal. Puede ser necesaria la reducción de la dosis en pacientes ancianos con función renal reducida
(ver sección 2.2).
Insuficiencia renal
La vida media y el aclaramiento corporal total de aciclovir son dependientes de la función renal.
Se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con función renal reducida (ver sección 2.2).
3.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Ensayos clínicos
Herpes genital inicial
Estudios de doble ciego, controlados con palcebo han demostrado que Zovirax® administrado por vía
oral redujo significativamente la duración de la infección aguda y la duración de la curación de lesiones.
La duración del dolor y de la formación de nuevas lesiones se redujo en algunos grupos de pacientes.
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Herpes genital recurrente
En un estudio de pacientes que recibieron Zovirax® 400 mg dos veces al día durante 3 años, 45%, 52% y
63% de los pacientes permanecieron libres de recurrencias en el primer, segundo y tercer año,
repsectivamente. Los análisis en serie de las tasas de recurrencia de 3 meses para los pacientes
mostraron que entre el 71%b y 87% estaban libres de recurrencias en cada trimestre.
Infecciones por Herpes zóster
En un estudio doble ciego, controlado con placebo de pacientes inmunocompetentes con infección
zóster cutánea localizada, Zovirax® (800 mg 5 veces al día durante 10 días) redujo los tiempos de
formación de cotras de las lesiones, la curación y el cese completo del dolor, y redujo la duración de la
excreción viral y la duración de formación de nuevas lesiones.
En un estudio similar doble ciego, controlado con palcebo, Zovirax® (800 mg 5 veces al día durante 7
días) redujo los tiempos de la formación completa de costras de lesiones, la curación, y el cese del dolor,
y redujo la duración de la formación de nuevas lesiones.
El tratamiento se inició dentro de las 72 horas de la apraición y fue más eficaz si se iniciaba dentro de las
primeras 48 horas. Los adultos mayores de 50 años de edad mostraron un mayor beneficio.
Varicela
Se realizaron tres ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con palcebo en 993 pacientes pediátricos
de 2 a 18 años con varicela. Todos los pacietnes fueron tratados dentro de las 24 horas después del
inicio de la erupción. En 2 ensayos, Zovirax® se administró a 20 mg/kg 4 veces al día (hasta 3200 mg por
día) durante 5 dís. En el tercer ensayo, dosis de 10, 15 o 20 mg/kg se admisnitraron 4 veces al día
durante 5 a 7 días. El tratamiento con Zovirax® acortó el tiempo de curación en 50%; redujo el número
máximo de lesiones; redujo el número medio de vesículas; disminuyó el número medio de lesiones
residuales en ele día 28; y rdujo la proprción de pacietnes con fiebre, anorexia, y letargo para el día 2. El
tratamiento con Zovirax® no afectó las respuestas inmunes humorales o celulares específicas contra el
virus varicela zóster en 1 mes o 1 año después del tratamiento.
Estudios de toxicidad aguda
Ratones y Ratas Adultas: La toxicidad aguda de aciclovir oral se determinó como se muestra en la Tabla
6.
Tabla 6. Estudios de toxicidad aguda
Especies Sexo Vía LD50 (mg/kg) 95% Nivel de
Confianza Signos
Ratón M Oral > 10 000 - Ninguno
Rata M Oral > 20 000 - Ninguno
Ratas neonatales, inmaduras y adultas: Grupos de 10 ratas machos y 10 hembras Charles River CD
(Sprague-Dawley) recibieron grandes dosis únicas (5 niveles diferentes de dosis) de una solución (pH
11,0) de aciclovir por vía subcutánea cuando tenían 3, 10, 28 y 71 días de edad. Las ratas fueron
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observadas durante 14 días después del tratamiento y valores de la LD50 se calcularon por el método de
Litchfield y Wilcoxon (ver Tabla 7 a continuación). Este estudio se realizó para determinar si la edad en la
exposición afecta a la toxicidad aguda de Aciclovir. No hubo evidencia de que las ratas jóvenes fueran
más sensibles que las ratas de más edad a los efectos tóxicos agudos de aciclovir.
Tabla 7. LD50 en ratas
Edad cuando fueron tratados LD50 (mg/kg peso corporal)
Machos Hembras
3 Días 1070 1281
10 Días 790 496
28 Días 678 750
71 Días 650 1477
No hubo ninguna relación aparente entre la duración de la supervivencia después del tratamiento y la
edad en la que se les dio el tratamiento. Los signos clínicos de las ratas tratadas a los 3 y 10 días de edad
incluyeron ampollas cutáneas rojas y púrpuras, zonas azules, costras, cicatrices, piel necrótica y
desprendida, heridas abiertas, temblores corporales y alopecia. Disminución de la actividad, lagrimeo,
párpados cerrados, sustancia de color marrón rojizo o marrón alrededor de los ojos, de la nariz y de la
boca, ataxia, postración, temblores corporales, manchas de orina en todo el abdomen o el área genital,
áreas costrosas o necróticas y alopecia se observaron en las ratas tratadas a los 28 y 71 días de edad.
Estudio de toxicidad oral subcrónica
Ratones: A cuatro grupos, cada uno compuesto por 28 ratones machos y 28 hembras Charles River CD-1
(ICR) se les administró oralmente por sonda gástrica durante 33 días suspensiones de aciclovir. Los
niveles de dosis diarias fueron de 0, 50, 150 y 450 mg/kg. Las mediciones de hematología y de química
clínica se realizaron en 8 ratones machos y 8 hembras por grupo adicionales (a los que se administró
dosis de la misma manera) después de la primera y la cuarta semana de dosificación y durante la tercera
semana después de la dosis.
Las concentraciones de fármaco en plasma se midieron en muestras agrupadas de 4 ratones machos y 4
hembras adicionales por grupo en los días de dosis 1, 15 y 30.
Basándose en experimentos preliminares con ratas y ratones, la dosis alta de 450 mg / kg se seleccionó
para producir los niveles más altos del fármaco en plasma alcanzables, de una manera práctica, por
administración oral en una especie de roedores. Concentraciones promediadas del fármaco en plasma
variaron de aproximadamente 3,4 (a la dosis más baja) a 11,0 (a la dosis alta) µg/mL de plasma una hora
después de la dosificación oral.
No se produjeron cambios en la salud, la tasa de crecimiento, las mediciones de hematología y de
química clínica que pudieran ser atribuidos definitivamente a la dosificación con aciclovir. Exámenes
macroscópicos e histopatológicos de 16 ratas machos y 16 hembras de los grupos de dosis alta y de
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control al final del período de dosis no revelaron nada extraordinario.
Estudios de toxicidad crónica
Estudio de toxicidad oral de por vida en ratas que recibieron aciclovir por intubación gástrica
Ratas Charles River CD (Sprague-Dawley) recibieron suspensiones de aciclovir por sonda. Hubo 50 ratas
machos y 50 hembras en cada uno de los siguientes niveles de dosis: 0, 50, 150 y 450 mg/kg. Después de
30 y 52 semanas de tratamiento, a 10 ratas machos y 10 hembras de cada grupo se les practicó la
necropsia. A las ratas restantes se les administró cada día hasta que la mortalidad natural disminuyó un
tamaño de grupo a aproximadamente el 20% del número de animales de ese sexo presente en los
grupos de prueba cuando se inició el estudio. Todas las ratas restantes fueron sacrificadas y se les hizo la
necropsia cuando se alcanzó el punto de corte de 20%. Esto fue durante la semana 110 para las ratas
machos y durante la semana 122 para las ratas hembras. Los tejidos de las ratas de control y aquellas en
el grupo de dosis alta se evaluaron mediante microscopía óptica. Los tejidos de las ratas en los grupos de
dosis baja y media con masas, nódulos o lesiones inusuales fueron también examinados mediante
microscopía óptica. Los tejidos fijados de ratas que fueron encontradas muertos en las primeras 52
semanas del estudio también se evaluaron mediante microscopía óptica.
No se observaron signos de intoxicación. Las muestras de plasma se recogieron 1,5 horas después de la
dosificación en los días 7, 90, 209, 369, 771 (sólo machos) y 852 (sólo hembras). Los niveles plasmáticos
promedio encontrados en machos a dosis altas (450 mg/kg/día) en los momentos indicados
anteriormente son los siguientes: 1,54, 1,63, 1,39, 1,60 y 1,70 µg/mL (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 y 7,56 µM).
Los niveles plasmáticos promedio correspondientes para las hembras a dosis altas para los períodos de
tiempo correspondientes fueron 1,76, 2,38, 2,12, 1,71 y 1,81 µg/mL (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 y 8,03 µM).
Los niveles plasmáticos tanto en machos como en hembras en todos los niveles de dosis después de un
año de tratamiento fueron generalmente comparables a los niveles plasmáticos obtenidos en muestreos
anteriores. Los valores de las pruebas de laboratorio, incluyendo hematología, química clínica y
oftalmoscopia estaban todos dentro del rango normal. No hubo lesiones macroscópicas o microscópicas
inducidas por el fármaco, y no hubo evidencia de que aciclovir afectara la supervivencia.
Estudio de carcinogenicidad oral de por vida en ratas
No hubo signos de toxicosis en ratas Charles River CD (Sprague-Dawley) (100 ratas / sexo / grupo de
dosis) que recibieron aciclovir por sonda oral a 50, 150 y 450 mg / kg en un estudio de carcinogenicidad
oral de por vida. Los niveles plasmáticos promedio obtenidos en los machos a dosis alta 1,5 horas
después de la dosificación en varios tiempos de muestreo durante el estudio fueron los siguientes: 1,54,
1,63, 1,39, 1,60 y 1,70 µg/mL (6,84, 7,26, 6,17, 7,10 y 7,56 µM) en los días 7, 90, 209, 369 y 771,
respectivamente. Los valores promedio correspondientes para las hembras a dosis alta fueron 1,76,
2,38, 2,12, 1,71 y 1,81 µg/mL (7,82, 10,58, 9,44, 7,62 y 8,03 µM) en los días 7, 90, 209, 369 y 852,
respectivamente.
Los valores para pruebas de laboratorio clínico, incluyendo hematología, química clínica, análisis de
orina, peso corporal, consumo de alimentos y oftalmoscopia estuvieron todos dentro de los rangos
normales. No hubo lesiones macroscópicas ni microscópicas inducidas por el fármaco, y no hubo
evidencia de que el aciclovir afectara la supervivencia, los patrones temporales de incidencia de tumores
o los recuentos tumorales para neoplasmas benignos o malignos.
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La mayoría de las relativamente pocas ratas encontradas muertas o moribundas durante las primeras 52
semanas de este estudio sufrieron accidentes de dosificación como lo demuestran los hallazgos post
mortem de perforación del esófago que causaron derrame pleural, neumonía o mediastinitis.
Estudio de carcinogenicidad oral de por vida en ratones: No hubo signos de toxicosis en ratones Charles
River CD-1 (ICR) (115 ratones / sexo / grupo de dosis) que recibieron aciclovir por sonda oral a 50, 150 y
450 mg / kg / día en un estudio de carcinogenicidad oral de por vida. Los niveles plasmáticos medios
obtenidos en los machos a dosis alta 1,5 horas después de la dosificación en varios tiempos de muestreo
durante el estudio fueron los siguientes: 2,83, 3,17 y 1,82 µg/mL (12,59, 14,10 y 8,10 µM) en los días 90,
365 y 541, respectivamente. Los valores medios correspondientes para las hembras a dosis alta fueron
9,81, 5,85 y 4,0 µg/mL (43,60, 26,0 y 17,79 µM).
Los valores para pruebas de laboratorio clínico, incluyendo hematología, peso corporal y consumo de
alimentos estuvieron todos dentro de los rangos normales. No se observaron lesiones macroscópicas ni
microscópicas inducidas por el fármaco. Los ratones hembras que recibieron 150 y 450 mg/kg aciclovir
sobrevivieron significativamente más tiempo que los ratones hembras de control. La supervivencia de
los machos tratados fue comparable a la supervivencia de los machos de control. Los patrones de la
incidencia de tumores y los recuentos tumorales para neoplasmas benignos o malignos no fueron
afectados por el tratamiento con aciclovir.
Estudio de toxicidad oral de 12 meses crónica en perros
A perros Beagle de pura raza se les dio 0, 15, 45 o 150 mg/kg/día de aciclovir cada día durante las
primeras dos semanas de un estudio de 1 año. Hubo 9 machos y 9 hembras en cada grupo de prueba. A
los perros se les dio cápsulas de gelatina que contenían la dosis apropiada. Fueron tratados tres veces al
día. Por lo tanto, las dosis administradas en cada uno de los tres períodos de dosis igualmente
espaciados fueron 0, 5, 15 y 50 mg/kg. Los niveles de dosis de 45 y 150 mg/kg indujeron diarrea, emesis,
disminución del consumo de alimentos y pérdida de peso tanto en perros machos como hembras
durante las dos primeras semanas del estudio. Por esta razón, durante la tercera semana del estudio, se
tomó la decisión de disminuir los niveles de dosificación media y alta a 30 y 60 mg/kg/día (10 y 20 mg/kg
tres veces al día). La dosis baja de 15 mg/kg/día (5 mg/kg tres veces al día) se mantuvo sin cambios. Los
perros que recibieron 60 mg/kg/día, ocasionalmente vomitaron, y ocasionalmente tuvieron diarrea, pero
les fue bien a lo largo de la duración de la prueba, y los valores para la ganancia de peso corporal y el
consumo de alimentos fueron comparables a los valores de control.
Durante la toxicosis inducida por las dosis más grandes de aciclovir, los niveles plasmáticos del fármaco
fueron probablemente muy altos (como se indica por los valores medios iniciales de 24,0 µg/mL (106,6
µM) para machos a alta dosis y 17,4 µg/mL (77,2 µM) para las hembras a alta dosis cuando se
determinaron 1 hora después de la tercera dosis en el día 1 del estudio). Cuando se midieron en el día
15, los niveles plasmáticos de aciclovir en los perros a dosis alta (150 mg/kg/día) fueron todavía muy
altos pero disminuyeron después, cuando se redujeron las dosis. Los valores para los niveles en plasma
después de 12 meses de tratamiento fueron generalmente comparables a los valores registrados
después de 1, 3 y 6 meses de tratamiento. Por lo tanto, no hubo ninguna indicación de un metabolismo
mejorado de aciclovir como resultado de un tratamiento crónico.
Durante la semana 13, algunos perros machos y hembras, tanto en los niveles de dosificación media y
alta tuvieron los siguientes síntomas: dolor en las patas delanteras, erosión de las almohadillas de las
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patas, y rotura y aflojamiento de las uñas. La regeneración de las uñas perdidas comenzó unas semanas
después. Las uñas regeneradas a los 6 meses (cuando 3 machos y 3 hembras de cada grupo fueron
sacrificados para un sacrificio provisional) y al final del estudio fueron generalmente de buena calidad.
Nunca hubo indicios de un efecto en las patas o en las uñas de los perros en el grupo de dosis baja (15
mg/kg/día).
Es un hecho aceptado que la lesión del epitelio corial que produce la queratina de las uñas puede dar
lugar a la producción de queratina detenida y la producción de queratina anormal. La toxicosis
transitoria inducida por las dosis grandes (45 y 150 mg/kg/día) de aciclovir administradas durante las dos
primeras semanas del estudio puede haber afectado el epitelio corial. Si hubo un efecto transitorio
sobre el epitelio corial (posiblemente relacionado con los efectos directos o resultante de la enfermedad
inducida por el fármaco durante las dos primeras semanas del estudio) la pérdida posterior de la uña
podría ser un secuela. No se observaron efectos perceptibles sobre otros tejidos que producen queratina
o que contienen queratina. Debe hacerse hincapié en que las alteraciones en las uñas parecían estar
relacionadas con la toxicosis transitoria inducida por los niveles de dosis de 50 y 150 mg/kg/día
analizados durante las dos primeras semanas del estudio y no a los niveles de dosis 30 y 60 mg/kg/día
analizados posteriormente.
No hubo alteraciones inducidas por el fármaco importantes en los valores de las pruebas de bioquímica
sérica, análisis de orina y pruebas electrocardiográficas realizadas en intervalos apropiados durante este
estudio. Los valores de albúmina sérica y proteína total disminuyeron ligeramente en perros tratados a
30 y 60 mg/kg/día durante 6 y 12 meses. Sin embargo, todos los valores de estos parámetros se
mantuvieron dentro de los límites aceptados como normales.
Con la excepción de las alteraciones residuales en queratina antigua en las puntas de las garras, no hubo
indicios de efectos relacionados con el tratamiento en ninguno de los tejidos examinados al microscopio
óptico. Tampoco hubo alteraciones significativas en los valores para los órganos pesados en la necropsia.
Por lo tanto, los niveles de dosis de hasta 60 mg/kg/día fueron bien tolerados por un año. El nivel de
dosis de aciclovir "sin efecto de dosis" fue de 15 mg/kg/día (5 mg/kg tres veces al día). Sin embargo, los
únicos efectos adversos a 30 o 60 mg/kg/día fueron los cambios en las uñas y en las almohadillas de las
patas (30 y 60 mg/kg/día) y los signos gastrointestinales leves (60 mg/kg/día).
Estudios de reproducción
Teratología - Ratas: El aciclovir se administró a ratas Sprague-Dawley A.R.S. preñadas por inyección
subcutánea durante el período de organogénesis (día 6 al día 15 de gestación) a dosis de 0,0, 6,0, 12,5 y
25,0 mg/kg de peso corporal dos veces al día.
Los criterios evaluados para el efecto compuesto incluyen pesos corporales maternos, ganancias de
peso, apariencia y comportamiento, tasas de supervivencia, cambios oculares, tasas de embarazo y
datos de reproducción. También se evaluaron la viabilidad y el desarrollo de crías.
Además de las mediciones anteriores, animales designados fueron sacrificados 1 hora después de la
primera dosis en el día 15 con el fin de recoger muestras de sangre materna, líquido amniótico y fetos
para las mediciones de la concentración del fármaco. Valores medios de estas muestras se muestran en
la Tabla 8.
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Tabla 8. Concentraciones de aciclovir en un estudio de teratología en ratas
Dosis mg/kg b.i.d., por
inyección subcutánea
Plasma
(μg/mL)
Concentraciones de aciclovir
Líquido
amniótico(μg/mL)
Homogeneizado fetal
μg/mL (nmoles/g peso
húmedo)
6 N=7 0,26±0,09 0,39±0,06 0,70 (3,13±0,50)
12,5 N=5 0,69±0,20 1,13±0,22 0,96 (4,28±0,67)
25 N=5 1,59±0,55 2,0 ±0,53 1,95 (8,64±2,33)
Los valores obtenidos para el plasma representarían aproximadamente el 30% de los niveles plasmáticos
iniciales según la vida media plasmática en roedores.
No se observaron efectos atribuibles a la administración de aciclovir en comparaciones de los valores del
peso corporal materno, la apariencia y el comportamiento, las tasas de supervivencia, las tasas de
embarazo o eficiencias de implantación. Además, no se observaron diferencias relacionados con el
compuesto en las evaluaciones de tamaño fetal, sexo fetal y desarrollo fetal.
Aunque las incidencias de resorción y viabilidad fetal estaban dentro del rango de variabilidad normal en
todos los grupos, se observaron incidencias ligeramente mayores de resorciones en los animales a dosis
altas sacrificados en los días 15 y 19 de la gestación. Sin embargo, tendencias claras relacionadas con la
dosis no se produjeron.
Por lo tanto, el aciclovir no se consideró teratogénico ni embriotóxico cuando se administró a ratas en
niveles de hasta 50,0 mg/kg de peso corporal por día durante la organogénesis.
Teratología - Conejos: Un estudio de teratología se realizó en conejos blancos de Nueva Zelanda
utilizando esencialmente el mismo diseño experimental que en las ratas, excepto que la dosificación fue
desde el día 6 hasta el día 18 de la gestación. Además, la recolección de fetos, líquido amniótico y
muestras de sangre materna ocurrió en el día 18 en lugar de en el día 15.
No se observaron signos de toxicidad materna en ninguna dosis, pero hubo una menor eficiencia de
implantación estadísticamente significativa (p < 0,05) en el grupo de dosis alta. Si bien hubo algunos
efectos teratogénicos observados en el estudio (tanto en animales de control como en los tratados), no
hubo asociación aparente con el tratamiento farmacológico. Hubo, sin embargo, una respuesta aparente
relacionada con la dosis en el número de fetos con costillas supernumerarias. No se observó ningún
efecto similar en el estudio de teratología en ratas (ver más arriba) ni en un experimento de
reproducción y fertilidad en ratones.
Se detectaron concentraciones de aciclovir en el plasma y en muestras de líquido amniótico, así como en
homogeneizados de tejidos fetales. Todas las muestras fueron tomadas una hora después de la primera
dosis en el día 18 de la gestación. Las concentraciones del fármaco en el líquido amniótico fueron
sustancialmente más altas que las del plasma (ver la Tabla 9).
Tabla 9. Concentraciones de aciclovir en un estudio de teratología en conejos
Dosis mg/kg b.i.d., por Plasma Concentraciones de aciclovir (Promedio y S.E.)
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inyección subcutánea (μg/mL) Líquido
amniótico(μg/mL)
Homogeneizado fetal
μg/mL (nmoles/g peso
húmedo)
6 N=4 0,25±0,03 0,89±0,18 0,16 (0,69±0,13)
12,5 N=5 0,25±0,05 8,03±6,37 0,21 (0,92±0,14)
25 N=4 0,39±0,12* 6,16±4,25 0,32 (1,40±0,19)
*N=5
Reproducción - Fertilidad: Se demostró que el aciclovir no perjudicó la fertilidad ni la reproducción en
grupos de 15 ratones machos y 30 hembras en un estudio de fertilidad de dos generaciones. A los
ratones en este estudio se les dio aciclovir por intubación gástrica a niveles de dosificación de 50, 150 y
450 mg / kg / día. A los machos se les administró durante 64 días consecutivos antes del apareamiento y
a las hembras durante 21 días antes del apareamiento.
En un estudio de fertilidad en ratas en el que a grupos de 20 ratas machos y 20 hembras se les dio 0,
12,5, 25,0 y 50,0 mg/kg/día por inyección subcutánea, se demostró que aciclovir no tenía efecto sobre el
apareamiento ni la fertilidad. A los machos se les administró durante 60 días antes del apareamiento y
hasta que se completó su calendario de apareamiento. A las ratas hembras se les administró durante 14
días antes del apareamiento y hasta el día 7 de la gestación. A 50 mg / kg / día por inyección subcutánea,
hubo un aumento estadísticamente significativo en la pérdida post-implantación, pero ninguna
disminución concomitante en el tamaño de la camada.
En 25 conejas tratadas por vía subcutánea con 50 mg/kg/día de aciclovir en los días 6 a 18 de la
gestación, hubo una disminución estadísticamente significativa en la eficiencia de implantación, pero
ninguna disminución concomitante en el tamaño de la camada. También hubo un aumento relacionado
con la dosis en el número de fetos con costillas supernumerarias en todos los grupos tratados con el
fármaco. Este aumento no estuvo relacionado con la dosis, cuando se examinó la incidencia de costillas
supernumerarias por camada.
En 15 conejas tratadas por vía intravenosa con 50 mg/kg/día de aciclovir en los días 6 a 18 de la
gestación, no hubo efecto sobre la eficiencia de implantación ni en el tamaño de la camada.
En un estudio perinatal y postnatal en ratas (20 ratas hembras por grupo), el aciclovir se administró por
vía subcutánea a 0, 12,5, 25 y 50 mg/kg/día a partir de los 17 días de gestación hasta los 21 días después
del parto. A 50 mg/kg/día por inyección subcutánea, hubo una disminución estadísticamente
significativa en los números promedio del grupo de cuerpos lúteos, total de sitios de implantación y
fetos vivos en la generación F1. Aunque no es estadísticamente significativa, también hubo una
disminución relacionada con la dosis en los números promedio del grupo de fetos vivos y sitios de
implantación a 12,5 mg / kg / día y 25 mg / kg / día por inyección subcutánea.
En un estudio de búsqueda de rango de dosis con 5 conejos hembras, la administración intravenosa de
aciclovir a una dosis de 100 mg/kg/día desde el día 6 hasta el día 8 de la gestación, una dosis conocida
por causar nefropatía obstructiva, causó un aumento significativo en las resorciones fetales y una
disminución correspondiente en el tamaño de la camada. En una dosis intravenosa tolerada máxima de
50 mg / kg / día en conejos, no se observaron efectos reproductivos relacionados con el fármaco.
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En un estudio de toxicidad subcrónica, en el que grupos de 20 ratas machos y 20 hembras recibieron
dosis intraperitoneales de aciclovir a 0, 20, 80 o 320 mg / kg / día durante un mes, y seguido por un
período después de la dosis de un mes, hubo atrofia testicular. Cierta evidencia histológica de la
recuperación de la producción de espermatozoides fue evidente 30 días después de la dosis, pero esto
no fue tiempo suficiente para demostrar reversibilidad completa.
A grupos de 25 ratas machos y 25 hembras se administraron dosis intraperitoneales de aciclovir a 0, 5,
20 o 80 mg / kg / día durante 6 meses. Diez ratas machos y 10 hembras en cada grupo continuaron sin
recibir dosis durante 13 semanas. La atrofia testicular se limitó a las ratas a dosis altas que recibieron 80
mg / kg / día durante 6 meses. Los datos de peso de órganos y la microscopía de luz determinaron
reversibilidad completa de la atrofia testicular al final del período de recuperación después de la dosis.
En un estudio de 31 días en perros (16 machos y 16 hembras por grupo) en el que el aciclovir se
administró por vía intravenosa en niveles de 50, 100 y 200 mg/kg/día, los testículos eran normales en los
perros a 50 mg/kg. Las dosis de 100 o 200 mg/kg/día causaron la muerte de algunos perros debido a
efectos citostáticos (médula ósea y epitelio gastrointestinal) y testículos aspérmicos o testículos con
conductos aspérmicos dispersos. No se puede descartar que el cambio testicular pueda haber sido
primario. Sin embargo, cambios similares pueden observarse como resultado de estrés grave en perros
moribundos.
Estudios de toxicidad para el desarrollo
Ratas neonatales - Estudio Subcrónico: El aciclovir disuelto en 0,4% de solución salina estéril se
administró por inyección subcutánea a ratas recién nacidas Charles River CD (Sprague-Dawley) durante
19 días consecutivos, a partir del 3° día después del parto. Los niveles de dosis analizados fueron 0, 5, 20
y 80 mg / kg de peso corporal. Hubo 12 camadas (cada una formada por 5 machos y 5 hembras recién
nacidos que lactaron de la madre natural) en cada nivel de dosis. Las madres no fueron tratadas. Los
recién nacidos fueron retirados de cada grupo para realizar necropsia y evaluación microscópica de una
amplia variedad de tejidos, incluyendo los ojos y múltiples secciones del cerebro, después de que habían
sido tratados durante 5, 12 o 19 días y después de un período libre de fármaco después de la dosis de 3
semanas (momento en el que tenían 45 días de edad). Pruebas hematológicas (hemoglobina, volumen
celular aglomerado, glóbulos rojos, glóbulos blancos y recuento diferencial) y de química clínica (BUN) se
realizaron después de 16 días de tratamiento y se repitieron 18 días después de que se dio la última
dosis (decimonovena dosis).
Se recogió sangre de algunos neonatos 30 minutos después del tratamiento en el día 1, el día 9 y al final
del período de dosis para la determinación de las concentraciones de aciclovir en el plasma. La mayor
concentración de aciclovir en el plasma fue de 99,1 µg/mL (440,5 µM) que se encontró en el plasma
agrupado obtenido de 6 hembras recién nacidas a dosis alta (80 mg / kg) 30 minutos después de que se
dio la primera dosis. El tratamiento con aciclovir no aumentó la mortalidad en el período neonatal.
Las ratas en el grupo de dosis baja ganaron tanto peso corporal como las ratas de control respectivas. Se
observaron reducciones significativas (p < 0,05) en los valores medios de peso corporal en recién nacidos
machos y hembras del grupo de dosis media y alta durante el período de tratamiento. Las ratas en el
grupo de dosis alta parcialmente compensaron ganando significativamente más peso corporal que las
RD N° 2186 (09 Feb 2016) 20
del grupo de control durante el período de recuperación después de la dosis. Hubo un aumento mínimo
pero significativo en BUN para recién nacidos machos (p < 0,01) y hembras (p < 0,05) en el grupo de
dosis alta en el día de dosis 16. Este hallazgo puede ser de importancia biológica porque hubo
acumulaciones mínimas de residuos nucleares en los conductos colectores renales y las asas de Henle en
secciones del riñón tomadas de recién nacidos a dosis alta después de 19 días de tratamiento y se
examinaron por microscopía óptica. Este fue el único período de tiempo (y el riñón fue el único órgano)
en el que se detectaron efectos mínimos sobre los sistemas de órganos en desarrollo. Por lo tanto, 5
mg/kg fue claramente un nivel de dosis sin efecto y 20 mg/kg causaron sólo mínimas disminuciones en la
ganancia de peso corporal.
Los exámenes de la vista y la microscopía óptica no revelaron efectos adversos en el desarrollo ocular.
Debe hacerse hincapié en que no hubo evidencia morfológica ni funcional de los efectos adversos sobre
el desarrollo del cerebro o de otras partes del sistema nervioso central. Por lo tanto, el aciclovir es
claramente diferente a arabinósido de citosina que, según se reportó, produce displasia prominente del
cerebelo y de la retina en ratas neonatales.
Mutagenicidad y otros estudios a corto plazo
El aciclovir ha sido analizado para detectar el potencial mutagénico en una serie de sistemas in vitro e in
vivo:
Microbiano: El aciclovir fue analizado para detectar la actividad mutagénica en el ensayo de placa de
Ames Salmonella; en una modificación de preincubación del ensayo de Ames; en el ensayo de
reparación de ADN de polA + / polA- de E. coli de Rosenkrantz, y en la eucariota S. cerevisiae, D-4. Todos
los estudios se llevaron a cabo tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica de
mamíferos exógena. El aciclovir no dio respuestas positivas en ninguno de estos sistemas.
Los estudios anteriores de Salmonella se extendieron a concentraciones extremadamente altas con el fin
de lograr la toxicidad. No se observaron efectos positivos ni en presencia ni ausencia de activación
metabólica de mamíferos exógena, a concentraciones de aciclovir de hasta 300 mg/placa o 80 mg/mL.
Sistemas de mamíferos: El aciclovir fue analizado para detectar actividad mutagénica en células de
linfoma de ratón L5178Y cultivadas, heterocigotos en el locus de la timidina quinasa (TK), mediante la
medición de la tasa de mutación hacia adelante con deficiencia de TK (TK + / - → TK-/ -; se realizaron
estudios adicionales en el locus HGPRT y en el marcador de resistencia a ouabaína en estas mismas
células. Se realizaron todos los ensayos en presencia y en ausencia de activación metabólica de
mamífero exógena. El compuesto de ensayo fue mutagénico en el locus de TK a concentraciones altas
(400 - 2400 µg/mL). (En comparación, el límite superior de los niveles plasmáticos máximos de aciclovir
después de la dosificación oral de 200 mg cada 4 horas es de 0,9 µg/mL). Fue negativo en el locus HGPRT
y en el marcador de resistencia a ouabaína. Se obtuvieron resultados idénticos con y sin activación
metabólica.
Los resultados no concluyentes sin aparente respuesta relacionada con la dosis se obtuvieron cuando se
estudió la mutagenicidad de aciclovir en cada uno de los 3 locus (APRT, HGPRT y resistencia a ouabaína)
en células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés), tanto en presencia como en
ausencia de activación metabólica exógena.
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Se ha demostrado que el aciclovir, a una concentración de 50 µg/mL (222 μ M) durante una exposición
de 72 horas, causa un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de focos transformados
morfológicamente que resultan de tratar células BALB/C-3T3 in vitro en ausencia de activación
metabólica exógena. Se han demostrado que los focos transformados morfológicamente crecen como
tumores después de un trasplante en ratones inmunodeprimidos, singénicos, recién destetados. Los
tejidos tumorales fueron diagnosticados como sarcomas indiferenciados o linfosarcomas.
El aciclovir a concentraciones entre 8 µg/mL y 64 µg/mL para la exposición de 18 horas no indujo ningún
foco transformado morfológicamente entre células C3H/10T 1/2 tratadas in vitro en ausencia de
activación metabólica exógena.
El aciclovir, a concentraciones de 62,5 y 125 µg/mL durante una exposición de 48 horas, no indujo
aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivados en ausencia de activación metabólica
exógena. En concentraciones más altas - 250 y 500 µg/mL durante 48 horas de exposición – el aciclovir
causó un aumento significativo en la incidencia de la rotura de cromosomas. También hubo una
disminución relacionada con la dosis significativa en el índice mitótico con exposición al aciclovir.
El aciclovir, a dosis de 25 y 50 mg/kg/día por vía i.p. durante 5 días consecutivos, no produjo un efecto
letal dominante en ratones machos BKA (CPLP). Además, no hubo evidencia de un efecto letal
dominante en ratones machos y hembras Charles River CD-1 (ICR) tratados por vía oral a niveles de dosis
de 50, 150 y 450 mg/kg/día, como se resume para la Estudio de Reproducción / Fertilidad de Dos
Generaciones.
El aciclovir, a dosis intraperitoneales únicas de 25, 50 y 100 mg/kg, no pudo inducir aberraciones
cromosómicas en células de médula ósea de hámsters chinos, cuando se examinaron 24 horas después
de la dosificación. A dosis nefrotóxicas más altas (500 y 1000 mg/kg), se observó un efecto blastogénico.
(Una dosis intraperitoneal de 500 mg/kg produce niveles plasmáticas máximos promedio en hámsteres
chinos de 611 µg/mL (2,72 mM), que es 680 veces mayor que el límite superior de los niveles
plasmáticos máximos humanos durante la administración oral de 200 mg cada 4 horas).
El aciclovir, a dosis intravenosas únicas de 25, 50 y 100 mg/kg, no pudo inducir aberraciones
cromosómicas en células de médula ósea de ratas machos y hembras cuando se examinaron a las 6, 24 y
48 horas después del tratamiento.
Por lo tanto, todos estos estudios mostraron que el aciclovir no causa mutaciones de un solo gen, pero
es capaz de romper cromosomas.
Estudios de inmunotoxicología
El aciclovir fue sometido a una serie de ensayos inmunológicos in vitro e in vivo.
En dos ensayos in vivo, la citotoxicidad mediada por linfocitos y la quimiotaxis de neutrófilos, el aciclovir
no mostró efectos inhibidores a concentraciones tan altas como 135 µg/mL (600 µM). El compuesto
inhibió la formación de rosetas en aproximadamente 50% a 0,9 µg/mL (4 µM).
En cuatro ensayos in vivo en ratones que medían la inmunidad mediada por células (citotoxicidad celular
dependiente del complemento, citotoxicidad celular independiente del complemento, hipersensibilidad
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retardada y la reacción de injerto contra huésped) el aciclovir no mostró efectos inhibitorios en dosis
únicas de hasta 200 mg/kg administradas en el día 2 después de la estimulación antigénica.
Cuatro dosis diarias de 100 mg/kg/día no tuvieron efecto significativo sobre las placas de hemolisina de
Jerne ni en anticuerpos circulantes en el día 7 después de la estimulación antigénica. Cuando se
examinaron las placas de hemolisina de Jerne y los títulos de anticuerpos cuatro días después del desafío
antigénico y un día después de la última dosis de fármaco, 100 mg/kg mostraron sólo un ligero efecto
supresor. Sin embargo, 200 mg/kg produjeron una pérdida de peso (-2,2 g), una reducción moderada en
el número de placas de hemolisina de Jerne (PFC / bazo se redujeron a 33% del control, PFC/107 WBC al
46,5% del control). Sin embargo, sólo hubo una pequeña reducción en el título de hemaglutinina
circulante (de 8,3 a 6,5) y el título de hemolisina circulante (de 9,5 a 8,3) a 200 mg/kg.
En experimentos en ratones diseñados para analizar si el aciclovir potenciaría el efecto inmunosupresor
de la azatioprina en la formación de anticuerpos, se encontró que los efectos de los dos fármacos no
eran más que aditivos. Sólo la dosis de 200 mg / kg de aciclovir mostró un aumento en la supresión de la
respuesta de anticuerpos cuando se administró en combinación con azatioprina a dosis superiores a 25
mg/kg.
Los estudios se llevaron a cabo para evaluar la influencia de aciclovir in vitro sobre la función de
linfocitos humanos. Efectos inhibidores sobre blastogénesis se observaron sólo en ensayos que
examinaban concentraciones máximas de mitógenos potentes, fitohemaglutinina (PHA) y concanavalina
A (Con A), y sólo a concentraciones de fármaco por encima de 50 µg/mL (222 μM) y fueron mucho
menos con monilia y antígenos de toxoide tetánico, donde la respuesta blastogénica es
característicamente menos vigorosa. Hubo muy poco efecto sobre la citotoxicidad o la producción de
LIF, excepto a concentraciones de 200 µg/mL (890 µM) donde ya se ha demostrado que es un efecto
citotóxico directo. Estas concentraciones inhibitorias están muy por encima de los niveles previstos de
dosis seleccionadas para la aplicación clínica y más de 1000 veces mayores que la concentración
requerida para inhibir la multiplicación de herpes virus in vitro.
Se midió el efecto del aciclovir en las células humanas. Una concentración de 11,2 a 22,5 µg/mL (50-100
µM) inhibe la división de fibroblastos a un grado variable, dependiendo del diseño experimental y la
confluencia de la monocapa. La magnitud de este efecto fue menor que la causada por arabinósido de
adenina o interferón leucocitario humano cuando se compararon estos tres agentes antivirales a
concentraciones clínicamente relevantes. El aciclovir también inhibió la incorporación de timidina por
células mononucleares de sangre periférica estimuladas por PHA o tres antígenos del herpes virus
diferentes. Una curva de dosis-respuesta lineal se observó con estas células, y su proliferación fue
inhibida en 50% por 22,5 µg/mL (100 µM) de aciclovir. La inhibición se ejerció sobre la proliferación de
células T sin efecto aparente sobre la liberación de linfoquinas ni en la función de monocitos.
También hay que mencionar que no hubo evidencia de efectos adversos en el sistema inmunitario en las
pruebas con animales subcrónicas y crónicas detalladas mencionadas anteriormente en este
documento, excepto en dosis excesivamente altas (50 a 100 mg/kg dos veces al día) en perros en los que
ocurrió una marcada hipoplasia linfoide.
4. DATOS FARMACÉUTICOS
4.1. Lista de excipientes
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- Almidón Glicolato de sodio Tipo A
- Estearato de magnesio
- Celulosa microcristalina
- Polivinilpirrolidona K30
- Lactosa monohidrato
- Alcohol 96%
- Agua purificada
4.2. Incompatibilidades
Ninguna conocida.
4.3. Periodo de validez
No utilizar el producto una vez sobrepasada la fecha de expira señalada en el empaque.
4.4. Precauciones especiales de conservación
Almacenarse a temperatura ambiente a no más de 30 °C.
4.5. Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial para su eliminación.
RECOMENDACIONES
Cualquier aclaración sobre la utilización del producto consultar a su médico ó al farmacéutico.
Basado en: Canadá (10 Noviembre 2014)/GDS 26 (13 Agosto 2013)
