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MontelukastMontelukast en pacientes con en pacientes con asma y rinitis alasma y rinitis aléérgicargica
Abril 2005
Dr Luis Prieto Andrés
Sección de Alergología
Hospital Universitario Dr Pesset. Valencia (España)
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ENF. ALERGICA RESPIRATORIASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICA
CONJUNTIVITIS ALERGICACONJUNTIVITIS ALERGICA
SENSIBILIZACIONINHALANTES
SENSIBILIZACIONINHALANTES
FACTORESFACTORESAMBIENTALESAMBIENTALES
FACTORESFACTORESGENETICOSGENETICOS
ASMA ALERGICAASMA ALERGICA
AUSENCIASINTOMAS
EXPRESIONFENOTIPICAEXPRESIONFENOTIPICA
COFACTORESCOFACTORES
INFLAMACIONVIA AEREA
INFLAMACIONVIA AEREA
RINITIS ALERGICARINITIS ALERGICA
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SENSIB. A ALERGENOS INHALADOSSENSIB. A ALERGENOS INHALADOSABORDAJE PARCELARABORDAJE PARCELAR
DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1DIAGNOSTICO 1DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1TRATAMIENTO 1
DIAGNOSTICO 2TRATAMIENTO 2DIAGNOSTICO 2DIAGNOSTICO 2TRATAMIENTO 2TRATAMIENTO 2
DIAGNOSTICO 3TRATAMIENTO 3DIAGNOSTICO 3DIAGNOSTICO 3TRATAMIENTO 3TRATAMIENTO 3
EVITACION ALERGENOS
MODULACION RESP. TH2
ANTAGONISTAS DE ILs
MONOCLONAL ANTI- IgE
ANTAGONISTAS DE LTs
EVITACION ALERGENOS
MODULACION RESP. TH2
ANTAGONISTAS DE ILs
MONOCLONAL ANTI- IgE
ANTAGONISTAS DE LTs
ABORDAJE GLOBALABORDAJE GLOBAL
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GRADO DE ACUERDO CON DISTINTAS AFIRMACIONES SOBRE EL GRADO DE ACUERDO CON DISTINTAS AFIRMACIONES SOBRE EL ASMA:ASMA: ATENCIATENCIÓÓN PRIMARIAN PRIMARIA
56 35 8
23 20
52 31 17
72 19 9
60 21 19
36 33 31
Los pacientes cumplen mejor eltratamiento con comprimidosque con inhaladores
El FVE1, y el PEF a menudo tienenuna escasa correlación con lossíntomas
Muy+ Bastante de acuerdo Ni de acuerdo, ni en desacuerdo Muy+ Bastante en desacuerdo
SerSeríía muy a muy úútil disponer de un til disponer de un agente que tratara tanto el asma agente que tratara tanto el asma como la RAcomo la RA
El uso de β2 de larga duración puede producir tolerancia
Muchos pacientes no están controlados con el tratamiento
MK + ICS tiene un inicio de acción más rápido que doblar la dosis de ICS
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EXPRESION DE LTC4 SINTASAPACIENTES CON ASMA PACIENTES CON ASMA
Eos
LTC4 sintasa
Eos+LTC4s
Mastocitos activados LTC4s+
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CELULAS INFLAMATORIASCELULAS INFLAMATORIASEXPRESION DEL RECEPTOR CysLTEXPRESION DEL RECEPTOR CysLT11
Eosinofilos
Cel músculoliso bronquial
PBMC
Figueroa DJ et al Figueroa DJ et al Am J Am J RespirRespir CritCrit Care Med Care Med 202001;163:22601;163:226--233.233.
Monoccitos
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CELULAS INFLAMATORIASEXPRESION DEL RECEPTOR CysLTEXPRESION DEL RECEPTOR CysLT11
Neutrofilo
Monocito
Macrofago
Basofilo
Célula madrePluripotencial
Célula T Eosinofilo
Linfocito B
CCR3CCR3
CD4+CD4+CD8+CD8+
CD19CD19
MM--CSF, GMCSF, GM--CSF, ILCSF, IL--33
LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE44
LN5LN5
MastocitoLTCLTC44
LTDLTD44LTELTE44
MM--CSFCSFGMGM--CSFCSF
ILIL--55ILIL--33
GMGM--CSFCSFLTCLTC44
LTDLTD44
LTELTE44
CD14CD14
IL5RIL5Rββ
Representa elreceptor CysLT1
Figueroa DJ et al Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med Am J Respir Crit Care Med 202001;163:22601;163:226--233233Mellor et al Mellor et al Proc Proc NatlNatl AcadAcad SciSci USAUSA 2001;98:79642001;98:7964--79697969
CysLT1R
CD34+
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Función de los cisteinil leucotrienos en las fases precoz y tardía de la respuesta alérgica
AdaptadoAdaptado de de TogiasTogias A A J Allergy J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2000;105(6 pt 2):S5992000;105(6 pt 2):S599––S604; S604; RachelevskyRachelevsky G G J J PediatrPediatr 1997;131:3481997;131:348––355; 355; Rouadi P, Naclerio R.Rouadi P, Naclerio R. SRSSRS--A to A to Leukotrienes: The Dawning of a New Treatment. Leukotrienes: The Dawning of a New Treatment. Oxford, England: Blackwell Oxford, England: Blackwell Science, 1997; Creticos PS Science, 1997; Creticos PS y y colscols.. N Engl J MedN Engl J Med 1984;31:16261984;31:1626––1630.1630.
Puntuaciónde los
síntomasnasales
EstornudosPrurito nasal Congestión
Rinorrea
Provocación con antígeno
1 3–4 8–12
Tiempo desde la provocación (horas)
FaseFase precozprecozHistamina, cisteinil leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,heparina, proteasas, PAF
FaseFase tardtardííaaCisteinil leucotrienos,citocinas (predominante)
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Cisteinil leucotrienos
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LeucotrienosLeucotrienos
OtrosOtros mediadoresmediadores de de inflamaciinflamacióónn
HolgateHolgate ST, PetersST, Peters--Golden M Golden M J Allergy J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2003;111(1 2003;111(1 suppl):S1suppl):S1--S4; S4; Henderson WR Henderson WR JrJr et al et al Am J Am J RespirRespir CritCrit Care MedCare Med2002;165:1082002;165:108--116; Peters116; Peters--Golden M, Sampson AP Golden M, Sampson AP J Allergy J Allergy ClinClin ImmunolImmunol2003;111(1 suppl):S372003;111(1 suppl):S37--S42.S42.
No Inflamación InflamaciónAsma
INFLAMACION EN ASMAINFLAMACION EN ASMAPAPEL DE CISTEINILPAPEL DE CISTEINIL--LTsLTs
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Los cisteinil leucotrienos son mediadores importantes de la obstrucción nasal
*p<0,05 frente al momento basalRVRN = resistencia de las vías respiratorias nasalesAdaptadoAdaptado de Okuda M y cols. de Okuda M y cols. Ann AllergyAnn Allergy 1988;60:5371988;60:537––540.540.
% de variación
de la RVRN
Provocación LTD4*
*
Hora
150
125
100
1/2 1 3 5 7 9 11
• LTD4 fue aproximadamente 5.000 veces más potente que histamina en la mediación de las respuestas nasales
(n=7)
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La provocación con cisteinil leucotrienos aumenta la rinorrea en la rinitis alérgica
Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadas crecientes de LTD4, histamina o antígeno.AdaptadoAdaptado de Okuda M y cols. de Okuda M y cols. Ann Allergy Ann Allergy 1988;60:5371988;60:537––540.540.
Secreciónnasal
(10-2 g/min)
0 ~5 ~10 ~15 ~20Tiempo (minutos)
1,00
0,75
0,50
0,25
0
(n=8)
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EXPOSICION NATURAL AL ALERGENOINCREMENTO DE CISTEINILINCREMENTO DE CISTEINIL--LTsLTs
0
40
80
120
160
200
240
LTE 4
(pg/
ml)
0
5
10
15
20
25
30
LTD
4(p
g/m
l)
PRIMAVERA OTOÑO OTOÑO
P = 0.047P = 0.020
PRIMAVERA
Pacientes con rinitis alérgica estudiados durante la estación pòlínica y fuera de la estación polínica
EBCEBCEBC
CapCap P, et al. P, et al. AllergyAllergy. 2005: 60: 171.. 2005: 60: 171.
RINITIS POLINICARINITIS POLINICA
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RINITIS ALERGICA ESTACIONALMONTELUKAST vs PLACEBO
-15 -10 -5 0 5 10 15
Meltzer 2000
Wilson 2000
Wilson 2001
Nayak 2002
Philip 2002
Pullerits 2002
van Adelsberg 2003
Global
Wilson AM, et al. Wilson AM, et al. AmAm J J MedMed. 116: 338. 2004. 116: 338. 2004Favorece MK Favorece Placebo
SíntomasSíntomas
Diferencia media, 95% CIAbril 2005 www.alergomurcia.com
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Philip G et al. Philip G et al. CurrCurr Med Med ResRes OpinOpin. 2004;20: 1549. 2004;20: 1549--1558. 1558.
MontelukastMontelukast 10 mg 10 mg (n = 415)(n = 415)
–1 0 2Semanas después de aleatorización
Run-In Doble-ciego
Placebo (n = 416)
EFICACIA DE MONTELUKASTRINITIS Y ASMA POLINICAS EFICACIA DE MONTELUKASTEFICACIA DE MONTELUKASTRINITIS Y ASMA POLINICAS RINITIS Y ASMA POLINICAS
Pacientes con rinitis + asma polPacientes con rinitis + asma políínicasnicas
RQLQRQLQ RQLQRQLQ
SSííntomas nasales, uso de ntomas nasales, uso de ββ22 de rescatede rescate
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0
–0.2
–0.4
–0.6∆m
edio
(±SE
) des
deba
sal
SSííntomasntomas diadia
P<0.001
SSííntomasntomas nochenochePb Mk Pb Mk
P<0.001
-0.8
CalidadCalidad vidavida
P<0.01
EFICACIA DE MONTELUKASTRINITIS Y ASMA POLINICAS EFICACIA DE MONTELUKASTEFICACIA DE MONTELUKASTRINITIS Y ASMA POLINICAS RINITIS Y ASMA POLINICAS
Philip G et al. Philip G et al. CurrCurr Med Med ResRes OpinOpin. 2004;20: 1549. 2004;20: 1549--1558. 1558.
UsoUso ββ22 rescaterescate
ASMA RINITIS
P<0.005
Pb Mk MkPb
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Objetivo del estudio COMPACT y de su subanálisis
Determinar si la adición de montelukast 10 mg a budesonida (800 µg) es más beneficiosa que doblar de la dosis de budesonida (a 1.600 µg) en
Pacientes adultos con asma (TOTALIDADTOTALIDAD del estudio)
Pacientes con asma y rinitis alérgica(Análisis de SUBGRUPOSSUBGRUPOS)
AdaptadoAdaptado de de Price DB y cols. Price DB y cols. ThoraxThorax 2003;58:2112003;58:211––216; Price DB y cols. 216; Price DB y cols. PresentaciPresentacióónn en la en la reunireunióónn semestralsemestral de la World Allergy Organization, de la World Allergy Organization, SeptiembreSeptiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, de 2003, Vancouver, British Columbia, CanadCanadáá..
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ESTUDIO COMPACTDISEÑO DEL ESTUDIOESTUDIO COMPACTESTUDIO COMPACT
DISEDISEÑÑO DEL ESTUDIOO DEL ESTUDIO
MontelukastMontelukast 10 mg 10 mg cadacada 24 h 24 h ++
BudesonidaBudesonida 400 400 µµg g cadacada 12 h12 h
Budesonida 800 µg cada 12 h
BudesonidaBudesonida 400 400 µµg g cadacada 12 h12 h
PeriodoPeriodo IIRunRun--in (4 in (4 semsem) ) CiegoCiego--simplesimple
PeriodoPeriodo IIIITratamientoTratamiento activoactivo (12 (12 semsem) ) DobleDoble--ciegociego
00 44 1616SemanasSemanas
11
n=448n=448
n=441n=441
88 1212
AdaptadoAdaptado de de Price DB y cols. Price DB y cols. ThoraxThorax 2003;58:2112003;58:211––216.216.Abril 2005 www.alergomurcia.com
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AsmaAsma y y RinitisRinitis alaléérgicargica (AS/+RA)(AS/+RA)
Pacientes con asma y rinitis alérgica, definida poruna historia positiva y un diagnóstico médico.
AsmaAsma sin sin RinitisRinitis alaléérgicargica (AS/(AS/--RA)RA)
Pacientes con asma sin una historia y un diagnóstico médico de rinitis alérgica.
ESTUDIO COMPACTESTUDIO COMPACTGRUPOS DE PACIENTES COMPARADOSGRUPOS DE PACIENTES COMPARADOS
AdaptadoAdaptado de de Price DB y cols. Price DB y cols. ThoraxThorax 2003;58:2112003;58:211––216.216.
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0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
0 4 8 12
Cam
bios
des
de b
asal
(L/M
in, L
S M
edia
±SE
M)
MontelukastMontelukast (N=433)(N=433)Budesonida (N=425)
Semanas
P=0.36
ESTUDIO COMPACT MEJORIA PEF DE LA MAESTUDIO COMPACT MEJORIA PEF DE LA MAÑÑANAANAPoblaciPoblacióónn globalglobal
AdaptadoAdaptado de de Price DB y cols. Price DB y cols. ThoraxThorax 2003;58:2112003;58:211––216.216.Abril 2005 www.alergomurcia.com
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0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
0 4 8 12
Cam
bios
des
de b
asal
(L/M
in, L
S M
edia
±SE
M)
MontelukastMontelukast (N=216)(N=216)Budesonida (N=184)
Semanas
P<0.03
ESTUDIO COMPACT MEJORIA PEF DE LA MAESTUDIO COMPACT MEJORIA PEF DE LA MAÑÑANAANAPoblaciPoblacióónn AS/+RAAS/+RA
AdaptadoAdaptado de de Price DB y cols. Price DB y cols. ThoraxThorax 2003;58:2112003;58:211––216.216.Abril 2005 www.alergomurcia.com
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CONCLUSIONESCONCLUSIONES
1. Los cisteinil-leucotrienos son mediadores involucrados en la inducción de las manifestaciones nasales y pulmonares de la enfermedad alérgica respiratoria.
2. Diferentes estudios han demostrado la eficacia de montelukast en el tratamiento de las manifestaciones naso-oculares y pulmonares inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.
3. Parece que montelukast puede ser una buena opción para tratar conjuntamente todas las manifestaciones clínicas inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.
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