EMERY
ELEMENTOS DEGENÉTICA MÉDICA
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Alan E. H. EmeryProfesor Emérito de Genética Humana y Honorary Fellow
de la Universidad de Edimburgo
DedicatoriaA nuestros padres, fuente de ánimo y de apoyo que se
habrían sentido orgullosos de este trabajo
En 1968 se publicó por primera vez esta obra en Estados Unidos bajo el título La herencia, la enfermedad y el hombre
(Heredity, Disease, and Man) por la Universidad de California. Cuando el Profesor Emery regresó al Reino Unido persuadió
a Churchill Livingstone en Edimburgo para publicarlo con el título Elementos de genética médica. Bajo su autoría, la obra
se fue desarrollando a lo largo de numerosas ediciones, recientemente con Bob Mueller y con Ian Young como coautores.
Parece adecuado dedicar esta 13ª edición a su laboriosidad y a sus esfuerzos de muchos años para que la Genética Clínica sea
considerada una especialidad por derecho propio.
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13.aEDICIÓN
EMERY
ELEMENTOS DEGENÉTICA MÉDICA
Peter D. Turnpenny, BSc, MB, ChB, FRCP, FRCPCH
Consultant Clinical Geneticist
Royal Devon and Exeter Hospital;
Senior Clinical Lecturer,
Peninsula Medical School
Exeter, Reino Unido
Sian Ellard, BSc, PhD, MRCPath
Consultant Clinical Molecular Geneticist
Royal Devon and Exeter Hospital;
Professor of Human Molecular Genetics,
Peninsula Medical School
Exeter, Reino Unido
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v
Dedicatoria ii
Prefacio ix
Agradecimientos x
1 Historia e impacto de la genética en la medicina 3
Gregor Mendel y las leyes de la herencia 3
DNA como base de la herencia 5
La mosca de la fruta 6
Orígenes de la genética médica 7
El impacto de la enfermedad genética 9
Principales progresos 9
2 Bases celular y molecular de la herencia 12
La célula 12
DNA: el material hereditario 12
Estructura del cromosoma 14
Tipos de secuencia del DNA 14
Transcripción 17
Traducción 18
El código genético 20
Regulación de la expresión del gen 20
Síntesis del DNA dirigida por el RNA 22
Mutaciones 22
Mutaciones y mutagénesis 27
3 Cromosomas y división celular 30
Cromosomas humanos 30
Métodos de análisis de los cromosomas 32
Citogenética molecular 34
Nomenclatura de los cromosomas 38
División celular 40
Gametogénesis 43
Anomalías cromosómicas 45
4 Tecnología y aplicaciones del DNA 55
Clonación del DNA 55
Técnicas de análisis del DNA 59
Riesgos biológicos de la tecnología del DNA 70
5 Mapeo e identifi cación de genes en trastornos
monogénicos 73
Identifi cación de los genes responsables de las
enfermedades humanas de forma independiente a su
posición 73
Clonación posicional 74
Proyecto Genoma humano 75
6 Genética del desarrollo 82
Fertilización y gastrulación 82
Familias de genes del desarrollo 84
Las extremidades como modelo de desarrollo 93
Genes de desarrollo y cáncer 94
Efectos de la posición y genes de desarrollo 95
Molas hidatídicas 96
Diferenciación y determinación sexual 96
Epigenética y desarrollo 98
Gemelos 101
7 Patrones de herencia 104
Estudios familiares 104
Herencia mendeliana 104
Alelos múltiples y rasgos complejos 114
Anticipación 115
Mosaicismo 116
Disomía uniparental 116
Impronta genómica 117
Herencia mitocondrial 121
8 Matemáticas y genética de poblaciones 123
Frecuencia de los alelos en las poblaciones 123
Polimorfi smo genético 130
Análisis de segregación 130
ÍNDICE DE CAPÍTULOS
S E C C I Ó N
APRINCIPIOS DE GENÉTICA HUMANA
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ÍNDICE DE CAPÍTULOS
Ligamiento genético 131
Intervención médica y social 135
Conclusión 136
9 Herencia poligénica y multifactorial 137
Herencia poligénica y distribución normal 137
Herencia multifactorial: el modelo de predisposición/
umbral 138
Heredabilidad 140
Identifi cación de los genes que causan trastornos
multifactoriales 141
Conclusión 144
10 Hemoglobina y hemoglobinopatías 147
Estructura de la hemoglobina 147
Expresión durante el desarrollo de la hemoglobina 147
Estructura de la cadena de globina 148
Síntesis y control de la expresión de la
hemoglobina 150
Trastornos de la hemoglobina 150
Variaciones clínicas de las hemoglobinopatías 156
11 Genética bioquímica 158
Errores congénitos del metabolismo 158
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos 158
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos
ramifi cados 163
Trastornos del ciclo de la urea 163
Trastornos del metabolismo de los hidratos
de carbono 164
Trastornos del metabolismo de los esteroides 165
Trastornos del metabolismo de los lípidos 167
Trastornos de almacenamiento en los lisosomas 168
Trastornos del metabolismo de la purina/
pirimidina 171
Trastornos del metabolismo de las porfi rinas 171
Trastornos de los ácidos orgánicos 172
Trastornos del metabolismo del cobre 172
Trastornos de los peroxisomas 173
Trastornos que afectan a la función de las
mitocondrias 174
Diagnóstico prenatal de los errores congénitos
del metabolismo 176
12 Farmacogenética 177
Defi nición 177
Metabolismo de los fármacos 177
Variaciones genéticas reveladas únicamente por los
efectos de los fármacos 178
Farmacogenética 181
Ecogenética 182
13 Inmunogenética 184
Inmunidad 184
Inmunidad innata 184
Inmunidad adquirida específi ca 185
Trastornos por inmunodefi ciencia heredados 190
Grupos sanguíneos 193
14 Genética del cáncer 196
Diferenciación entre factores ambientales y genéticos
en el cáncer 196
Oncogenes 198
Genes supresores de tumores 202
Epigenética y cáncer 206
Genética de los cánceres comunes 207
Consejo genético en el cáncer familiar 212
15 Factores genéticos en las enfermedades
comunes 219
Susceptibilidad genética a las enfermedades
comunes 220
Diabetes mellitus 223
Enfermedad de Crohn 225
Hipertensión 226
Coronariopatía 226
Epilepsias 228
Autismo 229
Esquizofrenia 229
Enfermedad de Alzheimer 230
Hemocromatosis 332
Trombosis venosa 232
Atopia 233
Degeneración macular asociada a la edad 234
16 Anomalías congénitas y síndromes dismórfi cos 239
Incidencia 239
Defi nición y clasifi cación de los defectos
congénitos 240
Causas genéticas de las malformaciones 245
Agentes ambientales (teratógenos) 250
Malformaciones de causa desconocida 253
Consejo génetico 254
S E C C I Ó N
BGENÉTICA EN MEDICINA
S E C C I Ó N
CGENÉTICA CLÍNICA
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vii
ÍNDICE DE CAPÍTULOS
17 Consejo genético 255
Defi nición 255
Establecer el diagnóstico 255
Cálculo y presentación del riesgo 256
Discusión de las opciones 257
Comunicación y apoyo 257
Consejo genético: ¿directivo o no directivo? 258
Resultados en el consejo genético 258
Problemas especiales en el consejo genético 259
18 Trastornos cromosómicos 263
Incidencia de las anomalías cromosómicas 263
Trastornos de los cromosomas sexuales 273
Trastornos cromosómicos y fenotipos
comportamentales 277
Trastornos de la diferenciación sexual 278
Síndromes de rotura cromosómica 279
Indicaciones de análisis cromosómico 281
19 Trastornos monogénicos 284
Enfermedad de Huntington 284
Distrofi a miotónica 286
Neuropatía hereditaria sensoriomotora 288
Neurofi bromatosis 289
Síndrome de Marfan 291
Fibrosis quística 293
Arritmias cardíacas y cardiomiopatías heredadas 296
Atrofi a muscular medular 298
Distrofi a muscular de Duchenne 299
Hemofi lia 301
20 Cribado de las enfermedades genéticas 306
Cribado de los individuos con riesgo alto 306
Pruebas de detección de portadores para trastornos
recesivos autosómicos y ligados al X 306
Diagnóstico presintomático de los trastornos
autosómicos dominantes 309
Consideraciones éticas de la detección de portadores
y de las pruebas predictivas 311
Cribados poblacionales 311
Criterios para un programa de cribado 312
Cribado neonatal 313
Cribado de portadores en la población 314
Registros genéticos 316
21 Pruebas prenatales y genética de la
reproducción 318
Técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal 318
Cribado prenatal 321
Indicaciones para el diagnóstico prenatal 324
Problemas especiales en el diagnóstico prenatal 327
Interrupción del embarazo 329
Diagnóstico genético preimplantacional 329
Fecundación asistida e implicaciones para las
enfermedades genéticas 330
Detección de las células fetales en la circulación
materna 331
Tratamiento prenatal 331
22 Cálculo de riesgo 333
Teoría de las probabilidades 333
Herencia autosómica dominante 334
Herencia autosómica recesiva 336
Herencia recesiva ligada al sexo 338
Empleo de marcadores de ligamiento 339
Teorema de Bayes y cribado prenatal 340
Riesgos empíricos 340
23 Tratamiento de las enfermedades genéticas 343
Métodos convencionales para el tratamiento
de las enfermedades genéticas 343
Aplicaciones terapéuticas de la técnica de DNA
recombinante 345
Terapia génica 345
24 Problemas éticos y legales en genética
médica 357
Principios generales 357
Dilemas éticos 359
Dilemas éticos en un contexto más amplio 362
Conclusión 366
Apéndice - webs y bases de datos clínicas 367
Glosario 369
Preguntas tipo test 382
Preguntas basadas en casos 394
Respuestas a las preguntas de tipo test 399
Respuestas a los casos 412
Índice alfabético 419
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ix
«Un hombre debe leer guiándose por su inclinación; porque lo que lee como tarea le hará poco bien.»
Dr Samuel Johnson
Continuamente se encuentran en las noticias avances y progresos en genética que atraen un gran interés debido a su potencial no sólo para diagnosticar y tratar las enfermedades, sino también por lo que aprendemos sobre la humanidad a través de dichos avan-ces. Además, casi cada nuevo avance plantea un nuevo debate ético, social y moral sobre el uso que se dará a la ciencia de la ge-nética, sobre todo en medicina reproductiva, y sobre los proble-mas relacionados con la identidad y la privacidad. Cada vez más, los médicos actuales deben estar preparados para integrar cono-cimientos sobre genética de forma adecuada en todas las áreas de la medicina para aportar a los pacientes una dimensión práctica y asistencial que hasta ahora ha sido el dominio de un pequeño grupo de especialistas.
En esta 13ª edición de Elementos de genética médica hemos in-troducido algunas actualizaciones muy necesarias respecto de la 12ª edición; somos conscientes de que hay mucho más que podría haberse incluido. Sin embargo, para aquellos estudiantes de me-
dicina y médicos y científi cos que desean adquirir una base sufi -ciente en genética médica, tiene que haber ciertos límites, de forma que los árboles no impidan ver el bosque; no obstante, hemos tratado de proporcionar cierto nivel de detalle para aque-llos que quieren un poco más, por ejemplo en el área de la epige-nética y de la impronta. Como siempre, nuestra intención ha sido proporcionar un texto básico completo para los que buscan una obra de referencia; la intención es que el lector pueda nadar en aguas tranquilas en vez de ahogarse rápidamente en los remoli-nos. Deseamos dar gracias a nuestros predecesores en esta tarea, principalmente a Bob Mueller, Ian Young y Alan Emery, con los que estamos en deuda. En esta edición reconocemos y celebramos la colosal contribución de Alan a su respetado libro y a la genética médica en general, incluyendo una fotografía suya en las páginas iniciales.
Esperamos que este texto sea un compañero agradable para aque-llos que quieren familiarizarse con la genética médica y para aquellos que desean especializarse en ella, de la misma forma que textos simi-lares lo fueron en el pasado para nosotros.
PETER D. TURNPENNY
SIAN ELLARD
PREFACIO
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En esta edición se pidió a la mayoría de nuestros pacientes su consentimiento para publicar sus fotos por primera vez y estamos agradecidos por su buena voluntad, especialmente a aquellos cuyos fotos no se han impreso en esta ocasión. Se han incluido diversas imágenes ecográfi cas fetales nuevas gracias a la Dra. Helen Liversedge.
Peter Turnpenny desea agradecer también a Debbie Bristow su ayuda en tareas de secretaría. Queremos también dar gracias a nuestros colegas y familiares por aguantar los papeles esparcidos sobre el escritorio y el suelo tanto en casa como en el trabajo mientras trabajamos en la actualización.
AGRADECIMIENTOS
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