Tratamiento combinado
De la hipertensión arterial
Dr De Cerchio E. Alejandro
Presidente comité de hipertensión FAC
2 Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.
El riesgo de mortalidad CV se duplica con cada aumento de la PA de 20/10 mmHg
0
2
4
6
8
10
Au
men
to d
el ri
esg
o
CV
rela
tivo
1 veces
2 veces
4 veces
8 veces
115/75 135/85 155/95 175/105
PAS/PAD (mmHg)
• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos
• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA > 115/75 mmHg
• 12,7 millones de personas-año
Normotensos
HT tratados con TA <140/90
HT tratados perocon TA >140/90
HT no tratados
Necesidad de control enérgico de TAS
ob
revid
a %
Benetos et al. J Hypertens 2003
Objetivos del tratamiento
Disminuir el riesgo asociado con la hipertensión arterial,
sin provocar efectos adversos que afecten la calidad de
vida.
5
Disminución
de 2 mmHg
de la PAS
media Reducción del
10% del riesgo de
mortalidad por
ictus
Reducción del
7% del riesgo de
mortalidad por
cardiopatía
isquémica y otras
enfermedades
vasculares
Cada disminución de 2 mmHg de la PAS reduce el riesgo CV en un 7–10%
Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.
• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos
• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA 115/75 > mmHg
• 12,7 millones de personas-año
Las evidencias indican que la reducción per se
de la presión arterial determinan la reducción del
riesgo cardiovascular.
7
Datos sólidos procedentes de ensayos clínicos indican que
la disminución de la PA reduce el riesgo CV
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
Od
ds r
ati
od
e m
ort
ali
da
d C
V
(ex
peri
me
nta
l/re
fere
ncia
)
p = 0,002
-5 0 5 10 15 20 25
Diferencia (tratamiento de referencia menos tratamiento experimental) en la PAS (mmHg)
Estudios controlados activamente
Estudios controlados con placebo
o ensayos con un grupo control
sin tratamiento
Los valores negativos indican un
control más estricto de la PA con
el tratamiento de referencia
Staessen et al. Hypertens. Res 2005;28:385–407.
MRC2
HOT L frente a H
HOT M frente a HMRC1
HEP
EWPHE
STOP1ATMHPART2/SCAT
Syst-China
Syst-EurSTONE
UKPDS L frente a HRCT70-80
HOPE
SHEP
MIDAS/NICS/VHAS
UKPDS C frente a A
INSIGHTNORDIL
CAPPP
STOP2/IECA
STOP2/BCC
Cualquier orden de fármacos que pretenda ser
establecida, resulta innecesaria y probablemente
engañosa.
Mecanismos presores
1- Excreción renal de sodio: Volumen corporal
2- Performance cardíaca
3- Tono vascular
10
Una minoría de los pacientes logran controlar la PA con monoterapia
39
20
0
10
20
30
40
Pacie
nte
s c
on
co
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ol d
e la P
A (
%)
PA < 140/90 mmHg PA < 135/85 mmHg
Dickerson et al. Lancet. 1999:353:2008–2013.
11
Número medio de medicamentos antihipertensivos
1 2 3 4
Ensayo (PAS alcanzada)
ASCOT-BPLA (137 mmHg)
ALLHAT (138 mmHg)
IDNT (138 mmHg)
RENAAL (141 mmHg)
UKPDS (144 mmHg)
ABCD (132 mmHg)
MDRD (132 mmHg)
HOT (138 mmHg)
AASK (128 mmHg)
La mayoría de los pacientes hipertensos necesitan un tratamiento combinado para alcanzar los objetivos de PA
Bakris et al. Am J Med. 2004;116(5A):30S–38S;
Dahlöf et al. Lancet. 2005;366:895-906.
Pacientes tratados con terapia combinada enestudios recientes de drogas antihipertensivas
TRIAL Tratamiento rama 1Tratamiento rama
2
LIFE1 Losartan: 91% Atenolol: 90%
VALUE2 Valsartan: 73% Amlodipina: 65%
ASCOT3 Amlodipina: 85% Atenolol: 91%
1 Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–10032 Julius et al. Lancet 2004;363:2022–30
3 Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906
La combinación de diferentes agentes produce incrementosaditivos de la eficacia, pero no de los eventos adversos
-10,7
-7,3
-3,7
-6,7
-13,3
-19,9
-25
-20
-15
-10
-5
0
Una droga Dos drogas Tres drogas
5,2
7,5
0
2
4
6
8
10
Una droga Dos drogas
Law et al. BMJ 2003;326:1427–34
Red
ucció
n d
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AS
(mm
Hg
)
½ d
osis
está
nd
ar
Metaanálisis de 354 estudios aleatorizados controlados con
placebo
PAD
PASP
revale
ncia
de e
ven
tos
ad
vers
os (
%)
Grado de control según drogas
63%
37%
Controlado No controlado
TA < 140 / 90 mmHg.
Tres Drogas
81%
19%
Dos Drogas
86%
14%
Una Droga
TERAPIA COMBINADA:PRACTICA NECESARIA?
Fundamentos
Solo el 50 % de HTA grado I alcanza el objetivo
Los mecanismos contraregulatorios pueden ser
atenuados
Tiempo para logras el objetivo
Efectividad de una combinación de cuatro fármacosantihipertensivos a dosis muy bajas
Estudio prospectivo y randomizado que incluyó 108 pacientes hipertensos previamente no tratados con una edad media de 50 años y una PA basal de 160/96 mmHg
Los pacientes recibieronAmlodipina 5 mg (n= 22)
Atenolol 50 mg (n= 20)
Bendroflumetiazida 2,5 mg (n=22)
Captopril 50 mg/12 horas (n= 22)
O una cápsula conteniendo los cuatro componentes pero cada uno de ellos sólo con una cuarta parte de la dosis mencionada.
La medición de la PA se efectuó con un OMRON 705.
Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5
Resultados
La reducción de la PA media con la combinación (19 + 2 mmHg) fue significativamente mayor que con cada uno de los agentes individuales
La proporción de pacientes que alcanzaron un nivel de PA < 140/90 mmHg fue:
60 % con la combinación32 % con amlodipina 40 % con atenolol 15 % con el diurético 45 % con captopril (p < 0,05 en todos los casos).
Los autores concluyen que la combinación terapéutica de 4 clases de fármacos antihipertensivos de uso habitual, a dosis muy bajas, es más efectiva que la monoterapia a dosis estándar.
Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5
Deberíamos iniciar tratamiento con monoterapia o una
combinación?
Si iniciamos una combinación, debe ser una asociación
fija o drogas separadas?
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO
Que dicen las guias?
22
También las directrices reconocen que la mayoría los pacientes
necesitan un tratamiento combinado para alcanzar los objetivos de PA
La mayoría de los pacientes con hipertensión requerirán dos o más medicamentos antihipertensivos para lograr sus objetivos de PA
- Cuando la PA es > 20/10 mmHg sobre el objetivo,debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento con dos fármacos
El tratamiento combinado debe ser considerado como primera opción cuando hay alto riesgo CV
- Es decir, en individuos en los que la PA se encuentre notablemente por encima del umbral de hipertensión (> 20/10 mmHg),o esté asociada a múltiples factores de riesgo, daño subclínico en órganos, diabetes, enfermedad renal o CV
Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; http://www.nice.org.uk/
download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3-107.
• Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para lograr un control adecuado de la PA
– El razonamiento fisiopatológico sugiere que la adición de un IECA/ARA a un BCC o a un diurético (o viceversa en el grupo más joven) son combinaciones lógicas
• Con frecuencia, es necesario el uso de dos o tres fármacos en combinación para lograr el control deseado de la PA
– Debe incluirse en esta combinación un diurético a dosis baja
JN
C V
IIE
SH
/ES
CN
ICE
The Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension
2009
JS
H
JNC VII
Cuando el objetivo es >20/10 mm hg de descenso (>160/100
mm hg)
En diabetes o comorbilidades >150/90 mm hg
Inicio con monoterapia es razonable en Grado I y ancianos
24
El tratamiento combinado en pacientes con hipertensión está aumentando en la práctica habitual
* Las visitas con fármaco antihipertensivo se definen como: visitas como consecuencia de la hipertensión
durante las cuales se recetó un fármaco antihipertensivo genérico o de marca.
Ma et al. Hypertension. 2006;48:846-852.
48
60
0
10
20
30
40
50
60
70
Vis
itas c
on
fárm
aco
s
an
tih
ipert
en
siv
os (
%)*
1993 2004
Aumento en la prescripción de un
tratamiento combinado desde
1993 hasta 2004
Las combinaciones de ISRA
lideran la tendencia
68 9 10
1517 16
27
0
10
20
30
Vis
itas c
on
fárm
aco
s
an
tih
ipert
en
siv
os (
%)*
βB–
ISRABCC-
ISRA
Diuréticos
– βB
Diuréticos
– ISRA
1993
2004
• 1993: 29,8 millones (número ponderado) de visitas ambulatorias de adultos con
hipertensión esencial no complicada; se recetaron antihipertensivos en el 74% de
esas visitas
• 2004: 39,6 millones de adultos fueron diagnosticados de hipertensión esencial no
complicada; al 70% de estos se les recetó un tratamiento antihipertensivo
Riesgo relativo de evento CV
Adherencia
Los pacientes adherentes tienen menor riesgo CV
Mazzaglia et al. Circulation 2009;120:1598-1605
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Baja (<40%) Media (40-79%) Alta (>=80%)
50% menor riesgo de un evento CV
(n = 7,624)(n = 9,666) (n = 1,516)
27
*Se define como el número total de días de tratamiento para la medicación entregada/365 días de seguimiento
del estudio
Gerbino, Shoheiber. Am J Health System Pharm. 2007;64:1279-1283.
Combinación de un
solo comprimido
(IECA/BCC)
(n = 2.839)
Combinación libre
(IECA + BCC)
(n = 3.367)
Cociente de posesión de medicación (%)*
p < 0,0001
88,0%
69,0%
0 20 40 60 80 100
Las combinaciones en un solo comprimido de IECA y BCCmejoran el cumplimiento del tratamiento
n 18000 - 3 estudios de cohortes y 2 trabajos
Asociaciones fijas mejor cumplimiento comparado con
combinaciones libres
(OR: 1.21 [95% CI: 1.03 a 1.43] P=0.02)
Mayor cumplimiento con asociaciones fijas
Hypertension. 2010;55:399
Asociación sinérgia
COMBINACIONES ESPECIFICAS
IECAS+ diureticos:
•Asociación sinérgica
• El diurético disminuye vol. Intra vascular y activa
SRAA
• IECA Disminuye posibilidad de hipokalemia
• Clortalidona + eficacia de HCTZ
• Seguro eficaz efectivo
• RECOMENDABLE
COMBINACIONESESPECIFICAS
IECA+BCC
•Sinergismo completo
•Mejora la tolerabilidad ( bloq. Simpático; reduce
edemas perisféricos)
• ACOMPLICH (superior a ieca+diu?)
•RECOMENDABLE
32
La fuga de líquido venoso inducida por los BCC...
Dilatación
arterial
(BCC)
Sin
dilatación
venosa
Fuga de líquidos
Lecho capilar
Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther.
1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131.
Fuga de líquidos
33
se reduce mediante la administración conjunta de ARA
Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48;
Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187.
Dilatación
arterial
(BCC y
ARA)
Dilatación
venosa
(ARA)
Lecho capilar
34
En pacientes hipertensos de riesgo, la combinación de BCC/ISRA reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la
combinación de HCTZ/ISRA (ACCOMPLISH)
Características basales
Pacientes, n 11.506
Edad media, años 68,4
Varones, % 60,5
PA en la aleatorización, mmHg 145/80
Hipertensión, % 100
IMC, kg/m2 31,0
Diabetes, % 60,4
IM previo, % 23,6
Angina inestable,% 11,5
Injerto de derivación aortocoronaria,%
21,3
Ictus previo, % 13,1
HVI, % 13,3
Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.
552 (9,6%) pacientes con acontecimientos con
ISRA/BCC frente a 679 (11,8%) con ISRA/HCTZ (RR
20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90, p <0,001)
Criterio de valoración principal
Benazepril + amlodipina
Benazepril + hidroclorotiazida
Meses
Pa
cie
nte
s c
on
aco
nte
cim
ien
tos p
rin
cip
ale
s (%
)
COMBINACIONES ESPECIFICAS
Inhibidores de renina+ARAII:
•Parcialmente sinérgico
• Bien tolerado( comparado con placebo)
• Valsartan + aliskiren ( 30% más eficacia)
•No hay evidencias
COMBINACIONES ESPECIFICAS
BCC+DIURÉRICOS:
•Parcialmente sinérgicos
•Propiedades farmacológicas
-Ambos aumentan excreción renal de sodio
-Vasodilatación a largo término
• Evidencia: VALIU
• No son favorables sobre efectos colaterales
• ACEPTABLE
1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina(N = 7596)
135
140
145
150
155
mm
Hg
Meses
TAS según el Grupo de Tratamiento
Basal 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
0
1.0
2.0
3.0
4.0
mm
Hg
Meses
5.0Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina
–1.0
(o visita final)
(o visita final)
VALUE: Nivel de TAS durante el estudio
COMBINACIONES ESPECIFICAS
B bloq + Diureticos:
•Metaanálisis sugiere: los B bloq. son menos efectivo
• Efecto antihipertensivo
-disminución del gasto cardíaco
-Disminuye liberación de renina
• sinergismo completo
• ACEPTABLE
• Aumenta la intolerancia a la glucosa,fatiga y disf. sexual
COMBINACIONES ESPECIFICAS
BCC + B bloq.
• Drogas complementarias
• sinergismo completo
• efectos colaterales atenuados
•ACEPTABLE
COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS
IECA + ARA II:
• asociación no sinérgica
• Aumentan los efectos colaterales
• ONTARGET
• Menos efectiva
• No recomendable
ONTARGET - Eventos AdversosRam
N=857
6
Tel+Ram
N=8502
Tel+Ram vs. Ram
RR P
Hipotensión 149 405 2.74 <0.0001
Síncope 15 29 1.95 0.032
Tos 359 392 1.10 0.176
Diarrea 12 39 3.28 0.0001
Angioedema 25 18 0.73 0.30
Insuficiencia renal 59 93 1.59 0.0047
Total 2098 2492 1.20 <0.0001
NEJM 358;15 10.Abril 2008
COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS
IECA +B bloq
•Sinergismo pobre
• Menos efectiva si el objetivo es la HTA
• Asociación frecuente en EC e IC
COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS
B bloq + agentes de acción central
• Menos efectiva
• No recomendable
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Pro
po
rció
n d
e p
ac
ien
tes
co
n p
rim
er
eve
nto
(%
)Compuesto de muerte CV, accidente cerebrovascular e
IM
Losartan
Atenolol
Objetivo primario compuesto
Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876
Reducción de riesgo ajustada 13,0%, p=0,021
Reducción de riesgo no ajustada 14,6%, p=0,009
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Número
en riesgo
El uso de combinaciones permite alcanzar los objetivos terapéuticos en forma más efectiva y precoz que lo que podría alcanzarse con monoterapia
La combinación de fármacos permite la utilización de dosis menores de sus componentes que cuando ellos son utilizados como monoterapia reduciendo de esta manera la incidencia de efectos colaterales
Las Combinaciones Fijas permiten mejorar significativamente el cumplimiento terapéutico. La falta de cumplimiento constituye una de las razones fundamentales del escaso control de la HTA y se vincula, entre otras razones, al número de comprimidos diarios que el paciente debe ingerir
Revisión 2007 Guías EuropeasESH/ESC 2007
ESH–ESC Guidelines. J Hypertens. 2007;25:1105-1187
Ustedes saben mejor que nadie que en el conocimiento y la cultura no sólo hay esfuerzo sino también placer.
Dicen que la gente que trota por la rambla, llega un punto en el que entra en una especie de éxtasis donde ya no existe el cansancio y sólo le queda el placer.
Creo que con el conocimiento y la cultura pasa lo mismo. Llega un puntodonde estudiar, o investigar, o aprender, ya no es un esfuerzo y es puro disfrute.
José Mujica
GRACIAS