UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID
FACULTAD DE VETERINARIA
TESISDOCTORAL
ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FÁRMACOSAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
ADRENERGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTAEL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA
Directoresde tesis:
Prof Dr D. JOSE LUIS CASTILLO-OLIVARES RAMOS
Prof. Dr. D. FIDEL SAN ROMAN ASCASO
FRANCISCOJAVIER TENDILLO CORTIJO
1992
2
O. José Luis Castillo-Olivares Ramos catedrático de Cirugía de laFacultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y O. FidelSan Román Ascaso catedrático de Cirugía de la Facultad de Veterinaria dela Universidad Complutense de Madrid.
CERTIFICAN:
Que O. Francisco Javier Tendillo Cortijo, licenciado en Veterinaria yprofesor asociado adscrito al Departamento de Patología Animal II, ha traba-jado bajo nuestra dirección en el proyecto titulado “ ESTUDIO DE LAACCION DE LOS FARMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORESADRENÉRGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LAESPECIE PORCINA” que ha sido desarrollado en el Servicio de CirugíaExperimental de la Clínica “Puerta de Hierro’, para optar al grado de Doctoren Veterinaria.
Dicho trabajo reúne, a nuestro juicio, las condiciones de originalidad yrigor metodológico necesario para que pueda ser sometido a su lectura ydiscusión ante el tribunal
Madrid a 17 de Mayo de 1992
Fdo: Prof. Dr. jdséTi~1atiIio-Olivares Ramos
Director de Tesis
Fdo: Prof. SanRoman Ascaso
Director de Tesis
3
A mis padres, ¡ni mujer y mis hflas
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Agradecimientos
5
Deseo expresarmi agradecimientoatodaslas personasquehancolaboradoen la
realizaciónde este trabajo,paraellosmi gratitud y amistad:
Especialmenteal ProfesorCastillo-OlivaresRamos,catedráticode Cirugíade laFacultadde Medicinade la Universidad Autónomade Madrid y director de esta tesis,porsusenseñanzas,amistady apoyoincondicionaldesdemi incorporaciónal Serviciode Cirugía Experimentalde la ClínicaPuertade Hierro que¿1 dirige,y quiénha hechoposiblequehaya llegadoa realizareste trabajo.
Al ProfesorSan Román Ascasocatedráticode Cirugía dela la FacultaddeVeterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, porsu ayuday consejos para larealizaciónde este trabajo.
Al ProfesorCharlesE. Short, Jefedel Serviciode Anestesiologíay Reani-maciónde la Facultad de Veterinariade la Universidadde Cornelí (U.S.A.), que fuequienplanteóesta expenencia.
A los alumnosinternosdel Serviciode Anestesiologíay Reanimaciónde laFacultadde Veterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, en especiala AnaMascíasCadavid,porsu trabajoy colaboraciónen la parteexperimentalde estatesis.
Al Dr. 1. Alvarez porsu colaboracióncomoamigo y profesionaldel ServiciodeCirugía Experimentaldel Hospital “La Paz”
Al personaltécnicoy auxiliardel Serviciode Cirugía Experimentalde laClínicaPuertade Hierro, en especial a Doña RocioLopez, DoñaAurora Rocha, Doña MariaSocorrode Andresy a D.JesusMendez,sin cuya colaboración este estudio nohubierasido posible.
Al Dr. M. SanAndrés,profesortitular de Farmacologíade la FacultaddeVeterinaria, porsu revisióndesdeel puntode vista farmacológico.
A La Dra1. Millán del Serviciode Bioestadísticade la Clínica Puertade Hierro,porel diseñoestadístico.
A los laboratoriosSmith-Kline- Beechamque meproporcionaronlos fármacosobjeto de esteestudio.
A todosmis amigosy compañerosde la ClínicaPuertade Hierro y de laFacultadde Veterinariaporsuconstanteapoyoy comprensión durantetodo el tiempoque hadu-radola realizaciónde estatesis
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1.Introducción
7
1.1Justificación
8
La aplicaciónde lasdirectricessobreexperimentaciónanimal hadetermi-
nadoun cambiosustancialen la utilizaciónde las especiescomunmenteusadas en la
investigacióncon animales.Estasmodificacionesyase hanproducidopreviamenteen
paisescon mayorpotencialqueel nuestro,traduciéndose enun incrementoen el em-
pleode especiesanimalesalternativasal perro.
La especieporcina hasido la quemásse haintroducidoen el campode la
experimentaciónanimal en estosúltimos años,siendoen la actualidad la especie de
elección enlas quese realizanmuchosmodelosexperimentales.Antes, el perrode re-
cogidaerael animal sobreel quesellevabana cabolos trabajos experimentales,prin-
cipalmente quirúrgicos.Sin embargo, ahora,su utilizaciónesta limitada, yaque se
pretendeprotegerlos resultadosde las investigacionesque con ellos serealizan,
debido aqueen la mayoríade los casos,setratabadeanimalesquepresentabanun nial
estado denutrición, parasitadosy poseíanenfermedadesquepodríanalterardichosre-
sultadosal noserlos reactivosbiológicos adecuados para este tipo deexperiencias,
aunque síeranverdaderamenteapreciados,principalmenteporel bajo coste quesu uti-
lización representaba. Porestosmotivos, se necesitósu sustituciónporotra especie
queproporcionasea un costeno muy elevado unos buenos modelosexperimentales
conlas característicasde normalizacióny control sanitarioadecuado.
La especieporcina presentasimilitudesconel hombreen su sistemacar-
diovasculary gastrointestinal,lo quehacequeprobablementeproporcionenel modelo
másadecuado paralos estudiossobretrasplante cardíacoy hepático,neonatologia,hi-
pertermiamaligna,etc.
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El augedela investigaciónquirúrgicaen la especieporcina ha permitidoy
necesitadeun constante desarrolloy conocimientodelas técnicasy fármacosanestési-
cos que se administranen los animales de estaespecie.Pero,debidoal relativobajo
coste deestosanimales, desdeel puntode vistaclínico y comercial,no es posibleha-
cerextensivala administraciónde fármacoso equiposde alto costeen la clínicaveteri-
nariarutinaria, siendo quizá esta lacausapor la cual, sonlos centrosde investigación
los que presentanmásavancesen la utilizaciónde nuevas técnicasanestésicasen esta
especie.(TCfldiIlo. 1991)
La respuesta quepresentala especieporcina a los fármacos quele son
administrados esmuy variable,inclusobajocondiciones ambientalesmuy similareso
idénticas.Estadiferenciade respuestano ha sido estudiadaadecuadamente,y destaca
la importanciaquetienela comprensiónde lasrespuestasfisiológicasy farmacológicas
típicasdel cerdo,de lasque sepueden destacarporsu frecuencialas que estánasocia-
das a lainmovilización farmacológicay anestésica;que sonla depresión respiratoria,la
apnea, lahipertermiamalignay el síndromede estrésporcino.
Por otrapartese están desarrollando en MedicinaVeterinarianuevos y
potentes fármacos para la tranquilizacióny anestesia,pero porlos motivos antesindi-
cados,secarecede informacióndesusefectosen la especieporcina.
Este grupo de fármacosse denomina agonistasde los receptores
adrenérgicosa-2 y están representados por la xilacina,queaunque esun fármaco ya
clásicoen veterinaria,tieneestructuray actividadagonistaa-2,y por los últimamente
desarrollados,detomidina, usadoprincipalmente en la especieequina y la
medetomidinaadministradaen las especiescaninay felina. Estosfármacos presentan
buenosefectosen relación a la sedación,analgesiay relajaciónmuscularqueprodu-
‘o
cen,y ademástienenla ventajade quepuedenserantagonizadospor los antagonistas
de los receptores adrenérgicosalfa-2y cuyoúltimo exponenteesel atipamezol. Estos
agentesfarmacológicosestánsiendoampliamenteestudiadosy utilizados en casi todas
las especies animales, pero todavía esnecesarioconocersus accionesen el cerdo, ya
que lainteracciónque podrían tenercon los sistemascardiovasculary respiratoriopo-
drían serimportantes~rlo queesposibleque seproduzcanmodificacionesen los re-
sultadosde las experiencias quese realicencon estosanimalescuandose les adminis-
tre algúnfármacode estetipo.
ji 1
11
1.2. Antecedentes
12
ASPECTOS FARMACOLOGICOS
Consideracionesgenerales
El sistemanerviosopara suestudiosehadividido endos panesprincipa-
les: el SMC integradopor el encéfaloy la médula espinaly el SistemaNervioso
Periférico, que a su vez secomponedel SistemaNervioso Somáticoy del Sistema
Nervioso Autónomo (Figura1)
Fig. 1 División del SistemaNervioso (Ocampo-Sumano)
Concepto del Sistema NerviosoAutónomo
El sistemanervioso autónomosedenominatambiénvisceralo vegetativo
y está representadoporvariosgangliosy plexosqueinervan corazón,vasossanguíneos,
glándulas, órganosvisceralesy músculoslisos. Tiene ampliadistribuciónen todo elor-
ganismo y controlalasfunciones autónomasqueseproducensin controlconsciente
Organización del Sistema NerviosoAutónomo
Los componentesmás importantesdel SistemaNervioso Autónomoen
relacióncon la farmacología clínica sonlos hacesnerviososeferentes.Los nerviosautó-
EncéfaloSNC
Médula espinalSN
SomáticoSNPeriférico Simpático
AutónomoParasimpático
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nomoseferentes suministran inervación motora atasestructurasviscerales.El segmento
eferentedel SistemaNervioso Autónomoestádividido en doscomponentesprincipales:el
SistemaNerviosoSimpáticoy el SistemaNerviosoParasimpático
Neurotrasmisión y sinapsis
Las neuronasconducenel impulso nervioso a otraneuronau órgano
efeetory la trasmisión de ese impulso se logra atravésde unasinapsis.Estaesuna forma
de conexión dondelos axonesde unaneuronadenominada presináptica,lleganal soma,a
las dendritaso a ambas partes deunasegundaneurona, llamada célulapostsinápticao a
otra célula efectora.Las terminales axiónicasde las fibras presipnápticas se dilatanfor-
mandolos botoneso terminalessinápticas.Localizadasdentrodel botónsináptico seen-
cuentranlas vésiculassinápticasquecontienenel neurotrasmisor que será liberadoen la
hendidurasináptica. Elimpulsopasa siempre enforma unidireccional,no existiendo
transmisióndesdede la neurona postsinápticaa lapresináptica.
La transmisiónde impulsosen la mayor partede las sinapsises de tipo
químico. El impulsoque provienedel axón presináptico libera unas sustancias que se
unen asusreceptoresespecíficosen la superficiede la membranapostsinápticaparade-
sencadenarlos hechosquealteransu permeabilidad.
El transmisorneurohumoralde todaslas fibras autónomaspregangliona-
resy de las fibras parasimpáticaspostganglionaresy algunasfibras simpáticaspostgan-
glionareses la acetilcolina,por lo queestas fibrassedenominancolinérgicas.Las fibras
adrenérgicascomprenden la mayoríade las fibraspostganglionaressimpáticas donde el
neurotrasmisor es lanoradrenalina.
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SN. SIMPATICO SN. PARASIMPÁTICO SN. SOMÁTICO
F.PREGANOLIONAR
GANGLIO
FPOSTGANOLIONARACETILcOLINA ~.
Fig. 2 Principales Neurotrasmisores (Ocampo-Sumano)
Los términos colinérgicosy adrenérgicos fueronpropuestosoriginal-
menteporDale paradescribirlas neuronasqueliberan acetilcolinay noradrenalinares-
pectivamente.Más tardeel mismoDalesugierelos términoscolinoceptivasy adrenocepti-
vas paradesignarlas unionessobrelos queactúanlos respectivostransmisors.Sin em-
bargo, está más generalizadoel uso de los términosreceptorcolinérgicoy receptor
adrenérgico.
Fibras colinérgicas:
La Acetilcolina se liberaen todaslas fibras preganglionares simpáticasy
parasimpáticas,así comotambiénen todaslas fibras postganglionaresparasimpáticasy en
algunaspostganglionaressimpáticas.Sin embargo,las característicasde los receptores
difieren encadaunade estassinapsis.Los efectosde la Acetilcolina liberadaen las termi-
nales preganglionaressimpáticasy parasimpáticas,sedenominan nicotínicosen virtud de
que lanicotinaestimula a esosreceptores.A los receptoresde las célulaspostsinápticas,
sobrelos que actúa la Acetilcolina, seles conocecomo receptores muscarínicos. Lasfi -
braspostganglionaresdel sistema parasimpático liberan tambiénAcetil-colina, y sus
efectosen este lugar son reproducidos porun alcaloidedenominado muscarina,por lo
GANGLIO
ADRENALINADOPAMINA
15
que tales efectosde la Acetilcolina,seconocencomoaccionesmuscarínicasde laacetilco-
lina.
Algunas fibrassimpáticaspostganglionares,comolas queinervanalgu-
nasglándulasy ciertasfibras vasodilatadorassimpáticas,liberanAcetilcolinaen vez de
Noradrenalina.
Fig 3 Fibrascolinérgicas
Fibras adrenérgi cas
En la mayor partede las fibras postganglinaresdel SistemaNervioso
Simpático se liberael mediadorquímiconomdrenalina,y a dichasfibras se les denomina
fibras noradrenérgicas;a los receptoresen dondeactúa este neurotrasmisor seles conoce
comoreceptoresadrenérgicoso noradrenérgicos.Los neurotrasmisoresdel sistemasim-
pático anivel central,incluyentambiénla adrenalinay la dopamina,y junto con la nora-
drenalina sondenominadas genéricamentecomocatecolaminasendógenas.
Colina
Membranapresipnaptica
Ca++acetato
1!circulacior
VVMembranapostsinapticaY
Receptores colinergicos
Arh AchVVVVV
44
16
Las catecolaminassonalmacenadasen formainacrivadentro delas vesí-
culassinápticasen lastenninalesnerviosasadrenérgicas,y en las célulascromafinesde la
médulaadrenal.Las catecolaminasse sintetizana partir del aminoácido fenilalaninade
manera constantemediantemodificaciónenzimática.Despuésde la despolarizaciónde la
fibra postganglionarsehberanlas catecolaminascontenidasen las vesículas sinápticas;
aquíseencuentranasociadascon una proteína llamada cromogranina ycon ATP. Parece
serque esta formade almacenamientoesmásdifusible: de la vesícula de reserva salen al
citoplasma(reaccióncalciodependiente)en dondepierde suunión con la cromagranina,y
de aquí se liberahaciael espaciosináptico,dondeseuniráasu receptorespecífico.
Fig 4 Receptoresadrenérgicos (adrenoreceptores)
El procesode pasodel gránuloal citoplasmay deaquíal espaciosináp-
tico, ocurretambién a la inversa,utilizandoenergíaMg++ y Na+. Unavezque la nora-
drenalina hainteractuadocon sureceptor,esmetabolizadaporla catecol-o-metal-transfe-
Fenilalanina
ytirosina
receptor alfa
receptor beta (+
Metabolitos
inactivos
Adrenalina
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rasa (COMT)y en el citoplasma la noradrenalinareasimiladase desaminaporel sistema
de monoaminoxidasas(MAO).
En función de la capacidadde las catecolaminas parainducir respuestas
excitatorias o inhibitorias, se propusoqueexistíandostipos básicosde adrenoreceptores:
Alfa y Beta;los alfadanlugarpor lo generala unaexcitacióny los beta a una inhibición
exceptoen el corazónen dondelos betaestimulany en el digestivoen quelos alfa inhiben.
La identificaciónde los distintostipos de receptores adrenérgicosalfay
betacomomediadoresde las diferentesaccionesde las catecolaminasendógenasy sus
análogos sintéticosy la subsiguiente clasificaciónfarmacológicade estosreceptoresen los
subtiposbeta-1,beta-2y alfa-1 , alfa-2 es labasedel progreso que se harealizadoen la
comprensiónde la fisiología de los adrenorreceptoresy la consiguiente aplicaciónterapéu-
ticade estos conocimientosen los últimos veinteaños.Sehandescritoúltimamenteotros
subtiposde adrenorreceptoresalfa (alfalA, alfalB, alfalC) (alfa2A, alfa2B,Alfa2C) y
beta(betalA,betalB,beta2B) cuyaclasificaciónesta basadaen la información derecep-
toresendógenosy receptoresdonados.
Los nuevos descubrimientoscientíficossobre labiologíamoleculardelos
adrenorreceptores,en medicina químicay en farmacologíaproporcionan nuevoshorizon-
tesparaun conocimientomásprecisode lasaccionesde los fármacos.
18
Anatomía, fisiología y farmacología de los alfa-2 adrenorreceptores.
En los tejidosperiféricoslos adrenorreceptoresalfa localizadosen las
células del músculoliso vascular,regulan lavasoconstricción.Los subtiposalfa-1 y alfa-2
seencuentranen diferenteproporciónen los distintoslechosvasculares(Ruffolo,1988)
(Timmermans1988)• Los alfa-2adrenorreceptoreslocalizadospresinápticamenteregulan lali -
beraciónde noradrenalinade lasterminacionesnerviosas(Lat~ger.1974. 1981)
Se han asignadofuncionesfisiológicasdistintas alos receptoresa-2
adrenérgicos localizadosen los tejidosrenal,pancreático,hepáticoy en lascélulasadipo-
sasy trombocíticas. (Tabla1)
LOCALJZACION FUNCION
Tejido adiposo Inhibición de lalipolisis
Sistemaendocrino:
Adenohipófisis
Rifion
Estimulaciónde la hormona
Inhibición de liberaciónde renina
Pancreas Inhibición de liberaciónde insulina
Reduce presiónintraceular
Plaquetas Agregación
Terminacionesnerviosas
Ganglios simpáticos
Músculo liso vascular
Inhibición de latrasmisión
Hiperpolarización
Contracción
Tabla 1. Funciones fisiológicas asociadasconriférico.(Mc. Donald, 1988)
los alfa-2 adrenoreceptoresa nivel pe-
Ojo
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En el sistemanerviosocentral los adrenorreceptores alfa-2 regulan lali -
beraciónneuronalde noradrenalinay de otrosneurotransmisoresy estáníntimamenteliga-
dos a la regulacióndel flujo simpático,la regulacióncardiovasculary endocrina,el nivel
derespuesta, emociones,conocimientoy recepeióndel dolor. (Tabla2)
LOCALIZACION
Terminalescentralespresinápticasadrenérgicas
Terminalespresinápticascolinérgicas
Terminalespresinápticasserotoninérgicas
Ganglios simpáticos
Terminalescentralespostsinápticas adrenérgicas
Autorreceptoressomato-dendríticascentrales
NA
AcH
de 5HT
FUNCION
Inhibición deliberaciónde
Inhibición deliberaciónde
Inhibición de liberación
Hiperpolarización
Hipotensión,bradicardia,sedación,
analgésia
Inhibición del impulso
Tabla2. Funciones fisiológicas asociadascon los alfa-2receptoresen el SNC
La adrenalina, noradrenalinay otrascatecolaminas,liberadasde la mé-
dulaadrenal,alcanzansus lugaresde acciónen el lecho vasculary tienenun accesoredu-
cido alas estructurasextravasculares.
Las neuronasnoradrenérgicascerebralestienenunadistribuciónestructu-
ral específicay han sido consideradascomo “conductores”que trasmiten sus señales
desdesusterminales,mediantela liberaciónde noradrenalina comotransmisor.En fisio-
logía esta visión de latransmisiónde impulsosestá aceptaday los sistemas funcionales
son clasificadosde acuerdo asu transmisorquímico.
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Despuésde la unióncon el receptor,los compuestos químicosexógenos
pueden teneractividadesdiferentes:
- Agonistastotales: aquellos que inducen una activaciónmáxima
en la respuesta, esdecirtienen alta afinidadporel receptory altaactividad intrínseca
(eficacia).
- Antagonistastotalesque soncapaces de inhibirlas respuestas,
presentandoaltaafinidadpor el receptorperosin eficacia.
- Agonistas parcialesquetienenrelativaafinidadporel receptor,
perotienen relativaeficacia.
La clasificación farmacológicaactualde los adrenorreceptoresestábasada
en lapotenciarelativade los agonistasy la afinidadrelativa delos antagonistascomocri-
tenopara laidentificacióndel receptor.
Hacecuarentaaños Ahlquisth(Ahlquisth, 1948)propone ladivisión de los
receptoresmediantelos efectosde las catecolaminasen diferentestejidosen dossubtipos
alfay beta.
La potencia relativade quince aminassimpaticomiméticaspara producir
lipolisis, estimulación cardiacay relajaciónde la musculatura lisay bronquialdetermina
que los adrenorreceptoresbetasean divididosen los subtiposbetal y beta2.
Los adrenorreceptoresalfa fueronen un principio clasificadosen dosca-
tegoríasalfal- y alfa-2 basándoseen su localización anatómicay función fisiológica.En
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estaclasificaciónlos alfal son los clásicosreceptorespostsinápticosque median lavaso-
constriccióny otrosefectossimpáticosalfaadrenérgicos,mientrasquelos adrenorecepto-
res alfa-2queestánlocalizadospresinápticanientesonautorreceptoresinhibidoresqueres-
ponden a la presenciade noradrenalinaen el espaciosinápticoe inhiben la posteriorlibe-
racióndel neurotrasmisor(L~ger 1974) Sin embargo, estudiospostenoresrevelaronla
existenciade receptorespostsinápticosalfa2en diferentestejidos. La clasificaciónfue
posteriormentedesarrollada(S~rke1981) usando la potenciarelativade los agonistasy en
particularla relativaafinidadde los antagonistas.Posterioresexperienciasdemostrar~’n la
existenciade adrenorreceptores alfa-2postsinápticosen algunos tejidos,con lo quela cla-
sificaciónanatómica pierde suvalidez.
Fig.6 Subgruposde adrenorreceptores
Los betaadrenorreceptoresactúanatravésde la activación del Adenilato
ciclasaqueaumentalos nivelesde AMP cíclico,Los alfa-I adrenorreceptores aumentanla
cn~
A
111
al a2
22
movilizacióndel calcio intracelular.El mecanismode los adrenorreceptores alfa-2 puede
serdiferenteen diferentescélulas:regulandolos canalesdel calcio voltajedependiente en
las células musculareslisasy en las neuronasperoen algunas células actúandisminu-
yendoel AMP cíclico. (De Langen1980, Exton1985).
Regulación de la liberación de transmisoresalfa y beta
LaNoradrenalinaescapazde inhibir su liberacióna travésde los recepto-
res alfa-2presináticos.Este efectolocal regulade formasimilar la cantidadde transmisor
liberadoporlos impulsos eléctricostransmitidosa lo largode la membrananeuronalhacia
la terminaciónnerviosa(Langer,i974) Esto Ultimo ocurre con la mayoría delos neuro-
transmisoresde las diferentesneuronas.La regulaciónpresipnápticano selimita a laau-
toinhibición porel propio transmisorneuronal. En principio hay tresfuentes adicionales
de regulaciónque seseñalanen la figura7
23
Figura7: Fuentesde regulaciónpresináptica
1.- Mediadores formadoslocalmenteen los tejidosposteriores a launión. puri-
nas, prostaglandinas,histamina...etc
2.- Otros neurotransmisoresde las neuronasadyacentesAcH queinhiben la libe-
ración de laNoradrenalina
3.- Sustancias quellegana los tejidosdesde lasangre.hormonas,catecolaminas
circulantes, fármacos
24
USOS TERAPEUTICOS DE LOS FÁRMACOS ADRENERGICOS ALFA2
ADRENERGICOS
Perspectivashistóricas de los receptores alfa-2
Las accionesde la adrenalina,hormonaadrenaly neurotransmisorcentral
y de la noradrenalina,neurotrasmisorcentraly periférico simpático están mediadospor
los receptoresalfa-E alfa-2y por los adrenorreceptoresbeta adrenérgicos.Ensuma,exis-
ten unagran variedad de fármacosqueproducensusefectos al interaccionarcon estosre-
ceptores.
Los agentes agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2, la cío-
nidina y el guanabenz~hansidoutilizadosparael tratamientode la hipertensión.También la
clonidina se ha usadoaplicandolalocalmentepara eltratamientodel glaucoma.El míanse-
rin, fármaco antagonistade los receptoresadrenérgico alfa-2 esun efectivo fármacoanti-
depresivo. La utilidadde otros antagonistasde los receptores adrenérgicosalfa-2 esta
siendo objetode un intensoestudio.Recientementelos agonistasalfa-2handemostrado su
capacidadparamejorarlos defectosconigtivosque presentanlos primatesno humanos
seniles,lo que sugiere queestosfármacospuedenayudaren el tratamientode pacientes
con la enfermedadde Alzheimer (Amsten,1985)
Durantelos últimos 15 añosse hanrealizadoimportantesprogresosen el
conocimientode los receptoresalfa-2adrenérgicos. Unode los inconvenienteses,quege-
neralmentese harealizadoel estudiode la unión al receptory el estudio delmecanismo
bioquímicode acción de una manera independientey más rápido que el estudiode sus
funcionesfisiológicas.Si bienestaclaroquela densidadde los receptoresalfa-2 estaregu-
ladaporvarios factores, esnecesarioun buenconocimientode la significación fisiológica
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de estaregulación.Ladeterminaciónde la secuencia primariade los receptoresadrenérgi-
cos alfa-2desdeel cDNA puede servirparamejorareste hecho.
El fármacoprototipo delos receptores agonistasalfa-2clonidina,se ha
usadopara el tratamiento de lahipertensión,profilaxis de las migrañasy como paliativo
del síndrome de adicciónen los pacientesadictos a laheroína.(RUdd1985). Muchospacien-
tesutilizan clonidinacomoagenteantihipertensivo;peroseha descritoqueproduce efectos
soporíferos,aunqueesto pudieraserutilizadocon fines terapéuticos.Los efectosque so-
bre el SNC produce la clonidinapuedenserutilizadosen el tratamientode la ansiedadpa-
tológica, comounaalternativa alas benzodiacepinas,apareciendo así que dosisbajasde
agentesagonistas alfa-2poseenverdaderaspropiedadesansiolíticasen el hombre.
(HoehnSaric11981,Redmond1982)
Alfa-2 adrenorreceptoresy anestesia
El interésactualen el usode los alfa-2agonistasadrenérgicos enaneste-
siología viene dado por dosobservacionesclínicas:primero, quelas accionesde laxila-
cinausadaen veterinariadesdehacemuchotiempocomoanalagésico-sedante,sondebidas
a la activación delos receptores adrenérgicosalfa-2 (Clough i9Si).; y segundoporla obser-
vación de que la clonidina potencia laanestesiacon halotanoen conejos.Q<aukinen1979)•
El usode clonidinacomo premedicación antesde laanestesiageneral con
halotanoy otrosagentesanestésicosvolátiles ha sido investigadoen animalesde ex-
perimentacióny en el hombre. La clonidina reducelas dosisde anestésicosinhalatorios
necesarias de unaformaclaraen varios modelos animales.(BIOOr 1982)Bloor observoque
el usode 5-20pg/Kg reduce la Concentración AlveolarMínima de halotanoen un 40-
50%. En otraexperiencia(Ma~ 1987) se compruebaque el usodeclonidinareduce enun
26
40% la CAM del halotaneen la rata. En el hombre la clonidinaadministradaanteso du-
rante laanestesiageneralreducesignificativamentela dosisde otros fármacos anestésicos
(barbitúricos,analgésicosnarcóticosy anestésicosvolátiles)contribuyendoa mejorarla
estabilidadhemodinámicadurantey despuésde la cirugía,atenuando la respuestasimpá-
tico-adrenala los estímulos nocivosque se producendurantela anestesiay la cirugía
(Ohignone 1986, 1987,Flacke 1987, Longnecker1987, Orko 1987), Una partede la reducciónen la
dosisde anestésicospuedecontribuira lainhibición selectivade estímulosnocivosanivel
espinal.(Fleetwood 1985. CaIvilIoi986)
Las propiedadesansiolíticasy sedantesde la clonidina deben serconside-
radascomo ventajasquefavorecensu usocomoagentepara la premedicación(Flacke1987>
presentándose comoefectocolateralla apariciónde bradicardia(Racke1987,Orko 1987)
El mecanismo porel cual los agentes agonistas delos receptoresalfa-2
adrenérgicos potencianlos efectosde los agentesanestésicosvolátilesno estátodavíamuy
claro,de hecho todavíano está claroel mecanismode acciónde los agentesanestésicos
volátiles. Parece ser que elhalotanoactivade una manera reversiblelos canalesde K+
causandohiperpolarizacióny depresión de laexcitabilidadneuronal(NicoIl 1982) . Los
agentesagonistas alfa-2 producen aumentossimilaresde K+ inhibiendo laconducción
neuronal(Aghajanian1982,Noril’ 1985) aunqueutilizando tipos distintosde receptores,hecho
que se demuestrapor la inutilidad de los antagonistasalfa-2 para revertir la anestesiacon
halotano(Bloor 1982)
Adrenorreceptoresalfa2 y nivel de respuesta
El nivel de respuesta comprende activaciónmotora.El aumento de lare-
actividaden diferentesregiones cerebrales vaacompañadopor respuestasautónomas,
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como sonel aumentode la frecuenciacardiacay respiratoriay de lapresiónarterial,y esel
resultadode laestimulaciónexterna.
Electroencefalográficamenteel estadode alerta se observa como una de-
sincronizaciónde la actividadcortical. Estoesta regulado porvariosmecanismoscerebra-
les, queincluyen laformaciónreticularquemástardefue dividida en areas con acciones
específicas.Estas areaslocalizadasen el tallo cerebralrecibeninformaciónsensorialy au-
mentanel nivel de respuestacerebralparatrasmitiríaal cerebro anterior (Neocortex,gan-
glios basales,sistemalímbico) víatálamo.
Algunosnúcleosdentrode la formaciónreticulartienenproyeccionesdi-
seminadas haciael cerebro anteriory atravésde estasproyeccionesse modula suactivi-
dad, aumentando larecepciónsensorial,conscienciay respuestamotora.
El nivel de respuestasedefine como lareactividaden las regionescere-
brales porlas cual estas,puedenreaccionarnormalmenteaestímulosexternoso internos.
La regulación del nivel de respuestase realiza a través de varios sistemas paralelosque
utilizan diferentesmediadoresquímicos.
La sedaciónes una disminucióndel nivel de respuesta,cuandoesta se
produce disminuyeel comportamientoespontaneoy las reaccionesalos estímulos.En un
animalsedadola trasmisióndel dolor y las reaccionesfrente a este estánatenuadas,por lo
que es difícildiscernirsi la analgesia se debe aun verdadero bloqueo delos canalesdel
doloro a unadisminucióngeneraldel nivel de respuesta.
El nivel de respuesta esmásalto debido alos mecanismosnoradrenérgi-
cos, dopaminérgicose histaminérgicos(Monti.1982,Lin 19~).La trasmisiónserotoninérgica
28
y colinérgicajuegantambiénun importantepapelen la regulacióndel nivel derespuesta.
Varios neuropéptidospueden actuar también como moduladoresen conjuncióncon los
trasmisoresclásicos.
Debidoal hechode quelas lesionesneonatalesen esta zonano conducen
a grandes cambiosen el nivel de respuestaen el momentode lalesióno de su vidaposte-
rior, se podria deducir, que lamanipulaciónfarmacológicadeuno solo de estossistemas
de trasmisión no perjudicaria gravementelos mecanismosde alerta.Los antihistaminicos
Hl producen sueñoy los antagonistas de los receptores de dopamina pueden inducir
sueño cuando se administraen elevadasdosis(mecanismodeacciónde los neurolepticos).
Es un hecho quelos agonistasalfa-2inducen sedacióny analgesia.La sustancia clásica
clonidinainducesedación dosis dependienteen diferentesespecies(KIeinIogeI. 1975,Putkonen
1977), la xilacina(Hsu 1981)otro agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-2 esamplia-
menteutilizadaen veterinariaporsu potente acciónsedante.
La acción sedante delos fármacos agonistas delos adrenorreceptores
alfa-2tras su administración sistémica(Cedarbaun 1976)o microinyección(Cedarbaun,1977,De
Sarro 1987)se suele atribuir asu capacidad paraactivarlas neuronasdel Locuscoeruleus
(LC) que estásituada en la parte baja del tallo cerebral. Esteefectosebloqueapor los an-
tagonistasde los adrenorrecptores alfa-2 comoel piperoxan(Aghajanian,1977) Pareceser
que lasneuronasdel LC estánsujetasa un mecanismode control inhibitorio mediadopor
los receptoresalfa-2.
La estimulación eléctricadel LC conduceal estadode alerta,y debido a
queel estímulosensorialprincipalmenteel dolor, activalas neuronasdelLC (Korff,i974), el
concepto deun sistemade activaciónreticular ascendente(Momzzi,1949) estárepresentado
porel LC. La clonidinaadministradapor víaintravenosareduce laactivaciónespontanea
29
del LC perotambién larespuestaaéstimulos sensoriales,mientrasquelos antagonistasde
los adrenorreceptoresalfa-2tienen el efectocontrario.
No existecontrol virtualdel cerebroanteriorsobreel LC y por lo tantoel
aprendizaje,memoriay emociones comola ansiedadno pueden influiren la reactividaddel
LC <A~on-Jones1987)• El LC tiene prolongaciones diseminadas hacia elcerebro anterior
(Moore 1979)y su estimulaciónaumentael contenidodel AMP cíclicoen la cortezacerebral
(Korf, 1979). La aplicacióndirectade noradrenalina(Quach, 1978)o metoxamina(agonista
alfal) sistémicaaumentalos niveles corticalesde AMP cíclico, efecto que escompleta-
mente bloqueadopor la clonidina. En el sistema límbico,sin embargo, los receptoresno-
radrenérgicosquemedianel aumentodel AMI” cíclico, no sonlos receptoresalfatípicosy
las respuestas estimuladoras son bloqueadas por elpropanololque esun betabloqueante
(Mobley ,1979)
Los receptoresalfa 2 seencuentranen las terminacionespresipnápticasde
las neuronas noradrenérgicasy otras neuronas.La liberación denoradrenalinade las ter-
minacionesnerviosasinhibe estasterminacionespormediode un mecanismode autorre-
ceptoresinhibitorios quepuedenserbloqueadosporbloqueantesalfa-2 como el piperoxan
(Cedarbaunt1976)o porla yohimbina, perono porbetabloqueantes.La clonidinay los com-
puestos afinesa la midazolinadisminuyenel intercambiode noradrenalinaen el
SNC.(Anden,1970), esteefectose debeevidentementea los adrenorreceptoresalfa-2 yaque
estasaccionesson contrarrestadopor la yohimbina,el piperoxany la tolazolinapero no
por el antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-2, prazoxin(Fajnebo,197i,Starke
1973)• La administraciónde yohimbina induceal estadode alerta(1~~iPavuoñ,1980), aparen-
tementeporquehberaa las neuronasdel LC y a las terminalesdopaminérgicasde la au-
toinhibición producidaporla noradrenalinaendógena.
30
Existe tambiénevidenciade la existenciade receptoresalfa2 postsinápti-
cosde altaafinidad enlas neuronasde la cortezacentral.Estosreceptores postsinápticos
pueden mediarla inhibición de la actividadcorticaly disminuirla atención.La disminución
de la noradrenalinadel cortex frontalen la ratadisminuyela capacidadparacentrarla
atención(Mason 1980)
Los mecanismosde los receptoresde membranahan sidomuyestudiados
como mediadoresde la anestesiageneral.La anestesiaseha asociadosiemprea cambios
en la fluidezy solubilidadde la matriz lipídica de lamembrana.Seaumentarían bastante
las posibilidadesde controlar laanestesia,si se pudieran desarrollar anestésicosgenerales
con accionesespecíficas anivel de receptores. Estosfármacospreferentemente seenfoca-
rían hacia receptoresquesesituaranen estructurasdel cerebro anteriorque intervienenen
el nivel de respuesta,como los receptoresde adenosina(PhiIlis 1981) o los receptores
adrenérgicosalfa2.
Se ha descritoen la ratauna interacciónentrelos mecanismosnora-
drenérgicosy de la anestesiacon barbitúricos(Mason,i980)~ El bloqueo delos receptores
betaadrenérgicosaumenta eltiempode sueñodespuésde los barbitúricos.Seobservó que
estono era debido alas propiedadesestabilizantesde la membrana sino aun bloqueoes-
pecíficode los receptoresbeta-2.Es muy posible queposterioresinvestigacionessi-
guiendo esta linea puedan conducir aconceptosnuevos sobre lainduccióny recuperación
anestésica.
31
Mecanismos moleculares de la acción anestésicade los agonistas
de los receptores adrenérgicosalfa-2
Recientesinvestigaciones,describenlos mecanismosmoleculares delpa-
pel de estosreceptoresen la acciónanestésica.Parecequela capacidaddelos agonistasde
los adrenorreceptoresalfa-2 paradisminuir las necesidadesde los anestésicos, estárela-
cionadacon susefectosde inhibidores centrales de laneurotransmión(Maze 1987) Esta
afirmaciónse basa en el papelreguladorde la neurotransmisiónnoradrenérgicaen el
grado deanestesia(Mueller,87,.Johnston,75)• Sin embargo, es posible unanuevaexplicación
para lasacciones anestésicay analgésicade los agonistasalfa-2.
La reduccióndelas necesidadesde anestésicos volátilestrasla utilización
de Azepexole,agenteselectivo agonista alfa-2, seproducede maneradosis-dependiente,
llegando incluso a disminuirel 85% de la CAM del halotano(M~e.1988)~ La acciónde re-
ducción sobre laCAM delazepexole, puedeserbloqueadacon idazoxan(antagonistaalfa-
adrenérgico),perono porla naloxonaun antagonistade los receptoresopiáceos.Ladis-
niinución dosis-dependiente de lanoradrenalina circulanteque seproducepor laadminis-
tracióndel azepexoleno parecesersuficienteparaproducirunadisminuciónde la CAM en
un 85%, ya que la interrupciónde todoslos caminos noradrenérgicos centralessolo re-
duceen un 40%la~ Roizen, 1978)
La administraciónde medetomidina produce tambiénunareducciónen la
CAM del halotano(VickerY.1988). Igualmente, la utilización dedexmedetomidinaen ratas
disminuyede maneradosis-dependientela CAM anestésica.
En unestudiorealizadoparadeterminarlos mecanismosen los caminos
monoaminérgicosmediadospor la acciónde la dexmedetomidinaen ratas,los animales
fueron depleccionadosde catecolaminascentralescon DSP-4o 6-hidroxidopamina.Estas
32
rataspresentaronuna CAM un 40% másbajaquela del grupo control, pero después de la
administración dedexmedetomidina,seproduceunadrásticareducciónde nuevoen dicha
CAM. Estosdatos sugieren quelos mecanismosque median en la reducción de la CAM
porla administraciónde agonistas alfa-2puedenserdebidosa factores delos receptores
presinápticosalfa-2en las neuronasnoradrenérgicas.(SeSal.1988>
La dexmedetomidinaproduceun efectohipnótico dosis-dependiente.
Usandoantagonistasde los receptoresadrenérgicos,se establecela implicaciónde los
adrenoreceptores alfa-2centralesen estaacciónhipnótica,queno esta mediadaporlos re-
ceptores adrenérgicos alfa-2periféricosu otrosadrenorreceptores centrales(Aan¶~d989) La
dexmedetomidinatiene efectohipnótico. Las propiedadesanestésicasde ladexmedetomi-
dinasondebidas ala selectividadporel isorreceptor (alfa-2C10o alfa-2 C4) (Regan.1989)
Los mecanismos molecularesde analgesiay anestesiageneralson desco-
nocidos.Los agonistasadrenérgicosalfa-2representanunanueva especiede agenteship-
noticos-anestésicosdebido asu selectividadpor lugares específicos de unióny a los sis-
temas recientemente descritosde la trasmisiónde la señal a través delamembranaporel
cual, estoscompuestos ejercensus respuestasbiológicas.Estascaracterísticashanfacili-
tado una caracterizaciónsistemáticade los compuestos molecularesinvolucradosen la ac-
ción anestésica delos alfa-2agonistas.(Fig.8).
33
Fig.8: Mecanismopropuestode trasmisión dela señal atravésde la membrana,
medianteel cual los agonistasalfa-2ejercensu acción anestésica:
El agonistaadrenérgicoalfa-2 seuneal isorreceptor postsinapticoalfa-2-
C4. Lo queinduceun cambioen la conformaciónen la toxina pertussis(PTX), proteina
sensible a unirse aun nucleotido de guanina(G-Proteina), detal forma que el GDP
(guanosin-difosfato)unido en lasubunidadalfa de estaO proteina essustituidoporel
GTP(guanosin-trifosfato).Esta unión regulael canalsensitivo 4aminopiridina,biendi-
rectamente atravésde la Oproteinao indirectamentepormediodeun cambioen laactivi-
dad deun enzimaefectorquecambiael contenido intracelularo la actividadde un segundo
mensajeroque regulaunacascadabioquímicaquemodulael canal iónico de la 4aminopi-
ridina.
Agomsta4-APionsensitvo
xl
Agonistar
o20 mensajero
34
Dolor
La clonidinay la xilacinatienen efectosantinociceptivosquesoncontra-
rrestadosporelantagonistade los adrenorreceptores alfa-2idaxozan(Nolan,1987) En otro
estudioseencontróque tanto los agonistas alfa2 comolos alfa 1 sonantinociceptivosy
sus efectos son bloqueadosporel antagonista alfa-2idazoxany por el antagonistaalfal
WB 401 respectivamente(Hayes, 1986)
La conclusiónde estostrabajos es que tantolos receptores alfa-1 como
los alfa-2 puedencontribuir en los efectosanalgésicosdelos compuestosnoradrenérgicos,
mientras queen el mismoestudiosevio quesolamentelos agonistasalfa-2 inducenseda-
clon.
La noradrenalinainhibe la trasmisiónde los impulsos nociceptivos
cuandoseaplica iontoforeticamenteen las intemeuronasdel astadorsal (Belcher, 1978)o
topicamenteen la médula espinal(Reddy,1980) En la oveja laclonidinaintratecalbloquea la
trasmisión del dolor, hechoque escontrarrestadopor el antagonista alfa-2idazoxan,pero
no porel antagonistaalfa-1 prazoxino por la naloxona,lo queindica que este efecto esta
mediadopor receptoresalfa-2y no porlos receptoresopiáceos(Eisenach.1987)•
Las neuronasdel LC proporcionanun impulso descendentehaciael asta
dorsal y puedenserresponsablesde la analgesia mediadaporlos receptoresalfa. El LC se
activaporestímulos dolorosos(Korf. 1974), la estimulacióneléctricadel LC induceanalge-
sia (MargaIit.1979)poruna inhibiciónde las neuronasdel astadorsal
Mientrasque la analgesiainducidaporla estimulacióndel LC puede ser
antagonizadaporla naloxonaindicandola intervenciónde encefalinaso mecanismossimi-
lares(Margalit, 1979*),la inhibiciónde las neuronasdel astadorsalproducidaporla estimu-
35
¡ación del LCno esta influenciadapor la Naloxona.A nivel espinalel control del dolor
mediantelos mecanismosnoradrenérgicosy opiáceossonindependientesuno del otro.
El controldescendentede la trasmisióndel dolorpor la 5-hidroxitripta-
mina de las neuronasdel núcleodel rafees bienconocido.La administraciónde noradre-
nalina en el rafecerebralinhibe la proyección de las neuronassobreel astadorsal.
(Behbehani,1981) La administraciónde fentolamina disminuye la trasmisión delestímulo
nonioceptivo. Estoimplica quehay unareacciónantagónica entre la noradrenalinay la 5-
hidroxitriptaminaanivel del tallo cerebral, mientrasquetienenacciónsinérgicaa nivel de
la médula espinal.
Efectos reguladospor los receptores adrenérgicos centrales
La estimulaciónde los receptoresalfa-2 adrenérgicosde la médula
ventrolateral induce la disminucióndel tonosimpático,lo que semanifiestacomo una
reducciónde la presión arterial acompañadade bradicardia(Schmitt,1971, Kebinger1978, Van
Zwieten 1983) Los estudioscuantitativosde la relaciónestructura-actividadhandemostrado
unaexcelentecorrelación entre lapotenciade los agonistasde los receptores adrenérgicos
alfa-2y la reducciónde la presiónarterial
La administraciónintravenosade los agentesagonistasdelos receptores
adrenergicosalfa-2produceunarespuestapresorainmediataque estácausadapor laesti-
mulaciónde los receptores adrenérgicosalfa-1y alfa-2periféricosarteriales(Ruífolo, 1982)
Estarespuestase haobservadotambiénen el hombretrasla administraciónintravenosade
clonidina(Onesti.1971), Esta respuestageneralmenteesde cortaduracióny está seguidade
una hipotensión que esel resultadode la estimulacióna nivel centralde los receptores
adrenérgicosalfa-2. En cuantoa la frecuencia cardiaca, esta disminuye inmediatamente
después de laadministracióny continuareducidadurantetodoel tiempo deaccióndelfár-
36
maco.Si este esadministradodirectamenteen el sistemanervioso central, la respuesta
presorano se observa(RUffoIO.1982a,b),La bradicardiaasociadacon la acción delos agentes
agonistasde los receptoresalfa-2,puederesultaren parte de suacciónperiféricapresináp-
tica en elcorazón(Drew, 1976, Misu,1982)
A la vez que laadministraciónde fármacos agonistas delos adrenorre—
ceptoresalfa-2reduce eltono simpático,pueden aumentar eltono parasimpático.Esto se
ha demostradocon la potenciacióndel reflejo de bradicardiainducidaporla administración
intravenosade un agentepresorcomo laangiotensinaII (Kobinger,1978,Connor,1982) Esta
acciónrequierela penetraciónde los agentes agonistas alfa-2en el SNC (Kobinger.1978),
pero su lugar de acción preciso, no ha sido todavía establecido(Gillis, 1985)
Los receptorespostganglionaresalfa-2 están presentesen las fibras lisas
vascularesarteriales,lo que se ha demostrado evidenciando la respuestavasoconstrictora
producidapor laadministraciónintravenosade fármacosagonistas delos receptoresalfa-
2. Estarespuesta está producida por la altaselectividaddelos agonistasde los receptores
adrenérgicos alfa-2 como el B-HT920, B-HT 933 y UK 14,304 y es bloqueadacompeti-
tivamentepor los antagonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2 como son la
rauwolscinay el idazoxan.Perosin embargo,el prazoxin,un antagonista selectivode los
receptores adrenérgicos alfa-1, escompletamenteineficaz parael bloqueode esta acción
(Beraley, 1977. Docherty,1979,Drew,1979)
La activaciónde los receptoresalfa-2 produce efectos comoson: seda-
ción, analgesia, disminuciónde la ansiedad, hipotensión,bradicardia,hipotermia,in-
hibición de las funcionessecretorasy motorasdel tracto gastrointestinal
El importantepapelquesobrela regulaciónde la vigilanciade las neuro-
nasnoradrenérgicasen el Locus Coeruleus esmuy conocido(Stem~rg,1986)~ Los ago-
37
que se hademostradoen variasexperiencias usandodiferentesestímulosdolorosos
(Paalzow1982)
Los lugaressensitivosnoradrenérgicosrelacionadoscon la analgesiahan
sido localizadosen la médulaespinaly en los centrossuperioresincluidoel locuscoe-
ruleus(Stemberg1986) El locuscoeruleusreciveinervacióndirectamentede las rutasdel
dolor en la médulaespinaly en los núcleosnerviososcraneales.
Los mecanismos centrales noradrenérgicos,especialmenteel hipotálamo
esimportanteen el controlde la temperaturacorporal.Los agonistasalfa-2 producen
hipotermiadosis-dependienteen rata (Livingston 1984,Virianen 1985)
Los adrenorreceptores alfa-2 regulannumerosasfunciones gastrointesti-
nales incluyendo lamotilidad intestinaly la secreción gástrica.Estasrespuestas están
mediadas porlos adrenoreceptoresalfa-2 localizadosen las terminaciones nerviosas
colinérgicasperiféricasy en el cerebro. Laactivaciónde los receptoresinhibe la libe-
ración deacetilcolina(DíJoseph.1984)
38
Perfiles farmacológicosde la xilacina
39
Químicamentela xilacinaes: Clorhidratode 5, 6-dihidro-2 (2,6-xilidino)
(dimetil - fenilamina) - 4H - 1, 3-tiacina
Farmacológicamente la xilacina se clasifica como fármaco analgésicoy
sedante.Presentaalgunascaracterísticassemejantes a lamorfina, pero no produce
efectosexcitatoriossobre elSNC. Estudioselectroencefalográficossugierenqueeste
fármaco activalos alfa-adrenorreceptorescentrales.
La xilacina esun agentealfa-simpaticomiméticocon potenteacciónanti-
nociceptivao analgésicay comosu efectoesantagonizadopor la yohimbina queesun
agenteantagonistade los receptoresalfa-adrenérgicos,parece que estefármaco
CH3
CH3
NH
Fig.9 Estructuraquímicade la xilacina
40
ejerceaquísus principales acciones, aunque su afinidadpor los receptoresalfa-2
adrenérgicos es100 vecesmenorque la detomidina(Vi~nen, 1985)
La xilacinaproduceunamarcada reducciónen la motilidadde propulsión
del intestino (Adams, 1984,Roger,1987.Rutkowski,1989) inducehiperglucemia<Angel.1988),
efecto que estamediadopor laestimulaciónde los receptoresalfa-2localizadosen las
células betapancreáticas,las cualesinhiben la secreciónde insulina.
La xilacina aumentael volumen de la diuresis,ocurriendoel máximo
flujo entre elminuto treintay sesenta despuésde su administración.
La administraciónde xilacina altera la termorregulaciónproduciendoun
aumentotransitorio de latemperatura.También aumenta eltono uterinoenhembras
aunqueno ha sido demostradoqueproduzcaabortos(Ratila, 1988)
Se metabolizaen el hígadoy susmetabolitosse excretanpororina(G~ia
Villar, 1981)~ La administración intravenosa produce unosrápidosefectos, debido a su
alta afinidad lipídicay rápidaentradaen el cerebro.El picode efectoseobtienealos3-
5 minutos y la semividaen plasmaesaproximadamentede45 minutos
La xilacinatambiénoriginarelajaciónmuscularporinhibición de latras-
misión intraneuronalde impulsosanivel centraldel SNCy presenta efecto emético a
travésde un efectoestimulantedirectosobreel centroemético
41
Perfiles farmacológicosde la detomidina
42
Las interaccionesde la detomidina sobrelos adrenorreceptoresha sido
estudiado“in vitro” utilizando preparacionestisulares aisladasy metodología deunión a
los receptores.
La detomidina esun compuesto con potente afinidady alta selectividad
por los adrenorreceptoresalfa-2, que combina su alta solubilidad lipídicaconsiguiendo
unarápidapenetraciónen cerebro,esrápidamentemetabolizadaen metabolitos inactivos,
siendo la duraciónde suacción dosis-dependiente
Seha vistoque la estimulaciónporla detomidinade los receptoresalfa-2
en el cerebro, inducenun modelocaracterísticode respuestasfarmacodinámicasqueinclu-
yen sedación,analgesia,bradicardia ehipotensión
Fig. 10 Estructuraquímicade la detomidina
43
El efectomásaparentedeestefármacoes la facilidad paraproducirseda-
ción y disminuir el nivel devigilancia. La sedaciónque produce ladetomidinaha sido
cuantificadamediante modelos animales clásicos,como porejemploel alargamiento dosis
dependientedel tiempode anestesia inducidopor barbituricosen ratones(Virtannen,1985)
La detomidinatienepotentes efectosantinoci4ceptivos,dosisdependien-
tesen modelosexperimentalesen los quese utilizan distintosestímulosdolorosos enratas
y ratones.
Estudiospara ladeterminacióndel poderanalgésicode estefármacoreali-
zados con ratonesdeterminanque dosisde 30 pg/kg inducenrespuestaspositivas en la
inhibición del test deKosterdel ácido acético(Mac Donald, 1989),aunqueun problemaim-
portante enestaspruebases la dificultad para distinguirentrela verdadera analgesiay la
incapacidadde reaccionaral estímulodoloroso.Aunquecon las dosis que aumentan el
umbralnoc4ceptivono se manifiestansignosde depresión,lo que indica que se produce
unaverdadera analgesia
Todoslos agonistas alfa-2 inducenun patróndecambioscaracterísticos
en el sistemacardiovascular, bajasdosisde Detomidinadisminuyenla presión arterialy
la frecuenciacardiaca(Savola,1985); si se aumentanlas dosis elcomponente postsináptico
vasoconstrictor restauraparcialmentela presiónarterial,aunque lafrecuenciacardiaca
permanece disminuida
La detomidinainduce hipotermiaqueen el casode la ratapuede llegar a
ser de30C por debajode la temperaturanormaldel animal(MacDonaid,1~)~ La detomidina
administradaa bajas dosis causahipotermiaque puedeser bloqueadacon el antagonista
yohimbinay a dosismás altasla temperaturavuelvea ser normalo superior a lanormal.
44
Varios estudioshan demostradoque la detomidina es capaz deproducir
midriasis en rata a través de laestimulaciónde los adrenorreceptoresalfa-2 (Hsu
1981,Virtannen 1985)
45
Perfiles farmacológicosde la medetomidina
46
La medetomidinaesun derivadometiladode ladetomidina
Es unnuevocompuestocon unagranactividad selectiva sobrelos alfa-2
adrenorreceptoresque presenta propiedadessedantesy analgésicas enlos pequeños
animales.
El perfil de la medetomidinacomoun agonista alfa-2adrenoreceptorha
sido estudiadoutilizando modelos“in vivo” e “in vitro”. Experiencias de unión alas
membranascerebralesde la ratahandemostradoquela medetomidinatienealtaafini-
dad frentea los receptores alfa-2y baja afinidad porlos receptores alfa-1(Virtanen
1988a)~ De estosresultados es posiblecalcularuna relaciónde laselectividadalfa-
2/alfa-1, y es posible observarque es muchomásalto para lamedetomidina(1620),
que para la detomidina(260), y queparala xilacina(160).
NCH3
CH3
Fig. 11 Estructuraquímicade la medetomidina
47
Perfiles farmacológicosdel atipamezol
48
El Atipamezolesel(4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H - imidazol hidroclo-
ridrato MPV-1248; Farmos Uroupltd.)
Fig. 12 Estructuraquímicadel atipamezol
Es unnuevo, potentey selectivoagenteantagonista alfa-2 que es capaz
decontrarrestarlos efectosde la medetomidina,xilacinay detomidina.El atipamezol, no
parecetenerotras interacciones significativasanivel de receptor,siendomáspotentey se-
lectivo enlos modelos farmacológicosy en animales delaboratorioque el idoxazany la
yohimbina.
Durantelos últimosañossehanhaido acumulandodatossobreel usode
antagonistas alfa-2 par lareversiónde los efectosanestésicoso sedantesinducidos porlos
agentesagonistasalfa-2. La yohimbinasolao combinadacon 4-aminopiridinao fisostig-
mina , idoxazan, tolazolinay el analéptico doxapran sehan utilizado en los animales.
(I-Isu. 1985)~ En gatosse hautilizado, yohimbina,tolazolina, prozocinao 4-aminopiridina.
La selectividaden la relaciónalfa-2alfa-E del atipámezol es 200o 300
vecesmayor queel idazoxano la yohimbinay no tieneactividad sobrelos siguientesre-
N-H
49
ceptores:Beta, histaminérgicos,serotoninérgicos,muscarinicos,dopaminérgicos,
GABAérgicos,opioides,benzodiacepínicos.Igual quelo queocurrecon layohimbinay la
telazolina,el principal efectodel atipamezolesta relacionadocon un aumento denoradre-
nalinaanivel central
La administraciónde antagonistasalfa-2 no esta exentade riesgos.(Hsu.
1987)• Frecuentementetrasunaadministraciónintravenosarápida seproducehipotensióny
taquicardia,aunquesi seadministralentamentey en la dosis adecuada esmuy raro que
aparezcanreaccionesdesfavorablesen animalessanos.Las posiblesrepercusioneshemo-
dinámicasdesfavorables, iránsiendocada vezmenosfrecuentesconformese desarrollen
antagonistasmásespecíficos.
Es necesario,todavía,continuarcon la valoración deestosantagonistas
antes de poderutilizarlos rutinariamenteenla prácticaveterinaria.Sedebe conocersi hay
diferenciasentreespeciesy cualesson las implicacionesde esta variaciónen cuanto a la
sensibilidadantelos agonistasalfa-2, con respectoal perfil farmacodinámicode cadaanta-
gonista alfa-2.
50
1.3Objetivos
51
Los objetivosde estetrabajopretendendeterminar:
- Accionesde la xilacina, fármacoagonistade los receptores
adrenérgicos alfa-2 sobre elsistemacardiovascular, mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesde la detomidina,fármacoagonistade los receptores
adrenérgicos alfa-2 sobreel sistemacardiovascular, mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesde la medetomidina,fánnacoagonistade los recepto-
resadrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánica ventilatoriay efectos
analgésicosen la especieporcina
- Accionesdel atipamezol,fármaco antagonistade los receptores
adrenérgicos alfa-2 sobre elsistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos
analgésicosen laespecie porcina.
52
2. Material y métodos
53
2.1 Material
54
2.1.1. Animales
Para larealizaciónde estetrabajo,seutilizarón30 cerdoscrucede lasra-
zasLandracey LargeWhite, conun pesocomprendidoentre15 y 35 Kg de peso, de 2 a
3 meses de edad,sin distinciónde sexo,que sonlos quehabitualmente se utilizan en el
Servicio deCirugía Experimentalde la Clínica Puertade Hierro.
Estosanimales fueronvacunadoscontrala enfermedad deAujezsky y
parvovirosisporcina y desparasitadoscon Oxibendazolcontravermes redondos.Una
vez que son ingresadosen el servicio de colonia de animales de laClínicaPuertade
Hierro, fueronestabuladosy observadosdurante una semanay alimentados“ad libitum”
con pienso compuesto. Previamente ala experiencia sufrieronayunode 24 horasde in-
gesta soliday 4 horasde privaciónde agua.
2.1.2. Instrumental
2.1.2.1. Anestésico.
Pararealizarla anestesiade estosanimalesse utilizoel siguienteequipa-
miento:
Oxigenoprocedentede la redgeneraldel hospital
Protoxidode Nitrógenoprocedentede la red generaldel
hospital.
Rotametrosde precisión parala dosificaciónde Oxigenoy
protoxidode NitrógenoOhmeda-BOC
- Isoflurano( Abboth)
- Vaporizadorde precisióncon compensaciónde temperatura
calibradopara laadministraciónde Isoflurano(Ohmeda-BOC)
- Carrode anestesiadotadocon válvulade oxigenodeemergencia
(Ohmeda-BOC)
55
- Carrode anestesiadotadocon válvula de oxigenode emergencia
(Ohmeda-BOC)
- Circuito semicerradocircular pediátrico dotadocon dos válvulas
unidireccionales,dispositivo contenedorde cal sodadapara laabsorciónquímicade C02
(Ohmeda-BOC),reservoriode 1,5 1. y válvula de sobrepresiónsituadaen boca depa-
ciente(Ohmeda-BOC).
- MascandeHall
- Tubosendotraquealestipo Portexcon manguito debajapresión
delos números5 al 6.
- Laringoscopiode pala larga
- Gasasy cintasde fijación
- Catéteresdeteflón tipo Abbocath
- Jeringasde 1,5, 10 y 20 ml
- Agujashipodérmicas.
- Monitor de la concentraciónfinal corrientede anestésicoshalo-
genados (Ohmeda-BOC)y sistemade acoplamientoal circuitoanestésico.
2.1.2.2. Quirúrgico:
Paralas maniobras quirúrgicasque serealizarónen estaexpe-
rienciaseutilizaron:
- Pañosde campo
- Pinzascangrejo
- Bisturí
- Bisturíeléctrico
- Tijeraslargas
- Tijeras cortas
- Separador
- Disectores
- Portaagujas
- Pinzasde diseccióncon y sin dientes
- Suturasde sedadel numero00
- Gasas
- Suerosalino
- Guantes
56
2.1.2.3. Obtención de valores:
Parala monitorizacióny recogidade los valoresen estaexperien-
ciaseutilizo el siguienteequipamiento:
2.1.2.3.1. Parámetros hemodinamicosy cardiovascularesdirectos:
La medidadelos valoresde estosparámetrosse realizoen unato-
rre integradademonitorizaciónHelliger con entrada para doce canales deregistrocon
presentaciónsimultanea enpantallaen formade curva,digitalizandolos valoresmáximo,
mínimoy medio en mm de Hg(presiones),latidos porminuto (frecuencia cardiaca)y
1/mm (Gastocardíaco) de cuatrode estos.El equipamientopara la recogidade los valo-
resfue el siguiente:
•Presiónarterial sistólica,diastólicay media:
- Catéteresde teflón montadossobreguíametálica tipo
Abbocathdel numero180
- Llavesde trespasos
- Prolongadoresde linea arterialde polietilenoPortex® de
1,5 m de longitud
- Transductorde impulsosmecánicosa eléctricosHelliger.
- Suerosalinoheparinizado(10Ul/mí)
- Jeringasde 20 ml (Fabersanitas)
•Presiónvenosacentral:
Set “paracateterizaciónvenosaconstituidoporun fia-
dormetálicoflexible, catéterdePVC y catéterdeteflón con válvulaantirretorno,
dotadode unaderivaciónen T” conllave de trespasosparalavado.
57
- CatéterSwanz-Ganzcon 2 vías,unadistal y otraproximal, dotadode
un bajón inflabley un termistoren la zonaterminaldel que seutiliza para estamedición,
solamentela luzproximal
- Transductorde impulsosmecánicosa eléctricosHelliger.
- Llavesde trespasos
- Jeringasde 20 ml
- Suerosalinoheparinizado.
‘Presión dela arteriapulmonar:
peroseutiliza la luzdistal del
- Mismo equipamientoque para la presión venosa central,
catéterSwanz-Ganz
‘Presióncapilarpulmonar
- Mismo equipamiento que para la presión anterior, pero
lasmedicionesse realizancon el bajón terminalinflado
. Frecuenciacardiaca:
- 4electrodosde pinza
- Electrocardiogramaen derivaciónII
‘Gastocardíaco:
- Parala medicióndel gastocardiacoseutiliza un catéter
Swanz-Ganz, esun catéter depolivinilo flexible quepresenta una marcacadacincocen-
tímetros, tieneen su interior doslucesunadistal que terminaal final del catétery otra
58
proximalquedesembocaa unadeterminada distanciade laprimera,presenta tambiénun
balónque sepuedeinflar con 1,5ml de airey un termistoren la zonafinal.
- Suerosalinofrio
- Jeringasde SmI
- Ordenador parael calculo deáreade lacurvade gasto
cardiacointegradoen la torrede monitorizaciónquecuentacon un termistor para lame-
dición de la temperaturadel suerofrio.
2.1.3.2 Mecánica ventilatoria.
Parala recogidade los valoresde mecánicaventilatoria: Volumen
corriente, volumenminutoy frecuenciarespiratoriaseutilizo el siguienteequipamiento:
- Espirómetrode Wrigth
- Circuito semicerradocircularde administraciónde agen-
tesanestésicosinhalatorios.
2.1.3.3 Gasometría sanguínea y equilibrio acido-basico:
El materialutilizado fueel siguiente:
- Equipoanalizadordegasesen sangreIL-206
- Jeringasde 2 ml
- Agujasde 19 G
- Heparinasódica
2.1.3.4 Analgesia:
- Pinzamosquito.
59
2.1.3.Fdrmacos:
- Xilacina( Rompun®, LabBayer)
- Detomidina(Domosedan®, Lab. Smith-Kline Beecham)
- Medetomidina(Dormitor®, Lab. Smith-MineBeecham)
- Atipamezol (Antisedan®,Lab.Smith-KlineBeecham)
60
2.2.-Métodos
61
Protocolo experimental:
El procesose puededividir en tresfases,en la primera se induceal ani-
mal a la anestesiay se cateterizan la venay arteriafemorales,En la segunda seadminis-
tran los fármacosestudiados. En la tercera seprocesanlas muestras de sangre para la
determinaciónde las presiones parcialesde los gasessanguíneosy el equilibrio ácido
base.
Se establecieroncincogruposde seis animalescadauno, atendiendo al
fármacoqueselesadministró:
—I
— II
— III
-IV
-V.
Testigo, suero salinoí.v.
Xilacina a dosisde 2 mg/kgi.v
Detomidinaadosisde40pg iv
Medetomidinaadosisde40 pgiv
Atipamezoladosisde 200pg iv
TOMA DE VIAS20/o
1,3% TValoresbasalescF/o
Cancentracion finalcorriente Isoflurano
0 2 5
11±
Tiempo
15
1w w w
30 45 60
£11wwTAdmon farmaco
Fig. 13 Esquemadel protocoloexperimental
62
3.2.1 Inducción anestésicay cateterización de vías vasculares
Los animales fueron inducidos a la anestesiapor vía inhalatoria
con isofluranovaporizadoal 5% en unamezclade oxigenoy protóxido de nitrógeno
30%y 70%respectivamente.Estosagentes seadministranpormediode una máscara de
Hall adaptada porun lado alas fosasnasalesdel animaly porotro aun circuitosemice-
rradocircular.
Unavez conseguidoun plano anestésico suficientese realizola intuba-
ción endotraqueal, esta se realizócon el animalen decúbitoprono, se procedio a laaper-
tura de la boca condoscintasde gasay con la ayudade un laringoscopiode palalargase
visualizóy deprimió laepiglotis, introduciendoun tuboendotraquealrealizandoun giro
de 1800 parasu definitivacolocaciónen la traquea,sellena el balónqueocluye latraquea
con5 ml de aire, secompruebala permeabilidadde la víaaéreay se fija el tubo al maxilar
superior.
Sesuprime posteriormente la administraciónde protoxidode nitrógeno,
se administra oxigenoal 100%.Cuandoen el monitorde laconcentraciónfinal corriente
de isofluranoseestabilizoen 2%, seconectael espirómetrode Wrigth.
Seefectúola cateterizaciónde la venay arteriafemoralesde acuerdo a la
técnicasiguiente:
- Se realizaunaincisión de 5 cm. de longitud en la regióningui-
nal, donde transcurrenestos vasos
63
- Se disecaronambosvasos, colocando dossuturasde sedade
2/0 encadavaso, unaproximal y otradistal, a continuación seprocedea la ligadura de
las suturasdistalesen ambos.
- En la arteriafemoral,a la vez que se tracciona suavemente de la
ligaduraproximalparaevitar la salidadesangreseintroduceun catéter tipo Abocath ®,
del que posteriormente seretira la agujaparaevitar la roturadel vaso, se adapta el catéter
de teflón aunallave de trespasosy aun catéterrígido de polietilenoque sellenade suero
salinoheparmnizado,que a su vez estaadaptadoaun transductorqueconviertelos impul-
sosmecánicosaeléctricosqueserán registradosen la torre integradade monitorización.
- En la venafemorala la vezquese traccionasuavementede la li -
gaduraproximal para evitar la salidade sangreseintroduceun fiador metálicoflexible
sobreel que se insertaun catéterde PVC con punta,sobre elqueva montadoun catéter
de teflóndel numeroSG, quetieneen un extremounaválvulaantirretornoy unallave de
trespasos,posteriormentese retiranel fiador metálicoy el catéter de PVC,de manera
que en la vena solo quedael catéterde teflón, quepermiteque a travésde la válvula se
pueda insertarel catéterSwanz-Ganz.La colocaciónde este catéter se realizaobservando
en la torre demonitorizaciónlas presionesquesetrasmitendesdela parteterminalde di-
cho catéter,con arreglo a la técnicasiguiente:
- Se lavancon suero salino heparinizadolas lucesproximal y distal del catéter.
Se adaptan dos llavesde tres pasosa las entradasde dichas luces parapoderprocedera
sulavado.Seconectaun transductordepresióna la luzdistal y la escaladel monitor a 1
mm de Hg porcm depantalla.Seefectúael calibrado aO y secomienzaaintroducirel
catéter,a travésde la válvula antirretornodel catéterde teflón insertadoen la vena
femoral, primerose observa la presiónde la arteria femoral,después,seobservala
64
presión en la vena cava,momentoen que seinfla con 1,5 ml deaireel balón terminal
para que seaarrastradopor el torrentecirculatorioa la aurículaderecha,ventrículodere-
cho y arteriapulmonar.
3.2.2 Mantenimientoanestésico:
Una vez cateterizadoslos vasosse infiltra la zonacon lidocainaal 2%,
para evitarel posibledolorde la incisiónquirúrgicay queasu vez este influya enlos pa-
rámetroshemodinamicosy sedisminuyela concentraciónadministradade anestésico
hasta que la concentración final corriente se sitúaen 1.3%(aproximadamente1 CAM),
concentraciónquesedeja fijahastael final de la experiencia.
Registrode valoresbasales:
Cuando la concentración final corriente deisofluranoseestabilizaen
1,3% seprocedearecogerlos parámetrosquevamosa considerarbasalesy que sonlos
del puntode partida de laexperiencia.Los valores basalesrecogidos serelacionanen la
tabla7
- Presión arterial diastólica - Presión arterial media
- Presión de la arteria pulmonar media
- Volumen minuto
- Presión capilar pulmonar
- Volumen corriente
- Frecuencia respiratoria
- Volumen sistolico
- Presencia o ausencia de analgesia
- Rendimiento cardíaco
- Resistencia vascular sistémica
- Presión de perfusión coronaria
- Resistencia vascular pulmonar
- Gases en sangre arterial
Tabla 7 Parámetrosestudiados
65
Registrode valores:
En estafasese recogenlos valores citadosen la tabla7, a los 2, 5, 15,
30, 45 y 60 minutos
La mediciónde los parámetrosde mecánicaventilatoriaserealizapor
mediodel espirómetro de Wrigthque permiteconocerel volumende gas espiradoo vo-
lumen corriente (VC) encadarespiracióny el volumende gasespiradoen un minuto
(VM).
La medicióndel gastocardiaco(GC) se efectúapor el métodode termodi-
lución, conectandola luz distal del catéter SwanzGanza un ordenador integradoen la
columna demonitorización.El principio utilizadoesel siguiente:El ordenador pormedio
del termistor integradoen el catéter,determinala temperatura sanguíneadel animal,
también conoce la distancia entreel termistory la salidade la luz proximal del catéter,así
como latemperaturay el volumendel suero filo quese administrapor la luz proximal.
Porla administraciónde este suerofilo se produceunadisminución de latemperatura
sanguíneaduranteel trayectode la salidade la luzproximalque es registradaporel ter-
mistor con loqueel ordenadorpuedecalcularel volumende sangrequeel corazónbom-
bea porminuto.
La mediciónde la presiónen la arteria pulmonar(PAP) se realizaconec-
tandoun transductorde presión a la entradade la luzdistal del catéter Swanz-Ganz, ya
que la salidadistal esta colocadaen dichaarteriay trasmite la presión existente en esa
zona alosciloscopioquela presentaen formade curvay digitaliza los valores
66
La medición de lapresióncapilar pulmonar(PCP)serealizaconectando
un transductorde presión a la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz, loque
permiteporel osciloscopioel análisisgráficode la presiónexistenteen esazona,presen-
tandolaen forma de curvay digitalizandosusvalores.A diferencia de lamedidaanterior,
esta serealizainflandoel balóndistal del catétercon lo quesolo mide la presiónde re-
torno de la circulacióncapilarpulmonar.
La mediciónde la presión venosa central (PVC)se realiza conectandoun
transductorde presión a la entradade la luz proximaldel catéterSwanz-Ganz,cuyasa-
lida esta situada anivel de la vena cavalo quepermiteporel osciloscopioel análisisgrá-
fico de lapresiónexistente enesazona,presentandolaen formade curvay digitalizando
sus valores.
Las medicionesde presión sistólica(PAS), diastólica(PAD) y media
(PAM), serealizanconectandoun transductorde presión alcatéter rígidode laarteria
femoralque quela presentaen formadecurvay digitaliza los valores
Periódicamentey antesde cadamedición,se procedeal lavadode ambos
catéteres con una soluciónde suerosalinoheparinizado (10U.I heparina/mí)paraevitar
la coagulacióny la posible amortiguaciónde las ondas de presión tanto venosascomo
arteriales.
La frecuenciacardiaca semonitorizamedianteelectrocardiografiaen deri-
vación II, paralo quese sitúaun electrodoen cadaextremidaddel animal.
Las medidashemodinamicasindirectassecalcular~hde la siguientema-
nera:
67
- Resistenciavascularsistémica:
RVS=PAM-PADx8O/GC
- Resistenciavascular pulmonar
RVP=PAP-PCPx8O/GC
- Volumensistolico:
VS = GC x 1000 / FC
- Presiónde perfusión coronaria
PPC=PAD-PCP
-Rendimientocardíaco
RC = PAS x FC
- Indicecardiaco
IC = GC / kg
La valoración de la analgesia serealizoevaluandola sensibilidadpro-
funda mediante el pinzamientodel pliegueinterdigital con unapinza.Seanalizóla pre-
sencia o ausenciade reacción frente al estimulodoloroso,clasificandola respuestaen
positivao negativa
Pormediode una jeringaheparinizadase extrajeron2 ml de sangrearte-
rial de formaanaerobiadel catéterinsertadoen la arteriafemoral quefue conservadaen
hielo para después ser procesada
2.2.3. Procesadode valores de presión parcial de gasesen sangre
y equilibrio acido-base:
Las muestras desangrearterial recogidaen los puntosdel estudioesprocesada
en un analizadorautomáticode gasesen sangre queproporcionalos siguientesvalores:
-pH
- PO2
- pCO2
68
2.3. Método estadístico:
El estudioestadísticoseefectúorealizandounacomparación medianteanálisisde
vailanza(ANOVA) entrelos fármacosy un ANOVA comparando la evoluciónde cada
fármaco enel tiempo.
Posteriormentese realizael “test” de comparacionesmúltiples de Newman-
Keuls. Siempre se valoran nivelesde significacióninferioresal 0.05.
Los datos fueronprocesadosmedianteun sistemainformáticoMICROVAX-II,
adscritoal Serviciode Bioestadisticade la Clínica Puertade Hierro
69
3.- Resultados
70
Los resultados obtenidosen estetrabajosepueden dividirde la siguientemanera:
• Parámetroscardiovasculares:
- Gastocardíaco
- Indicecardíaco
- Frecuenciacardiaca
- Volumensistolico
- Presión arterialsanguíneasistólica
- Presiónarteria] sanguíneamedia
- Presiónarterialsanguínea diastólica
- Presión venosa central
- Presiónde perfusión coronaria
- Rendimientocardíaco
- Presiónmediaen arteriapulmonar
- Presiónmediaen capilarpulmonar
- Resistenciavascular
- Resistenciavascularpulmonar
• Parámetrosrespiratorios:
- Frecuencia respiratoria
- Volumenminuto
- Presión Parcialde C02 en sangrearterial
• Analgesia
• Equilibrio acido-basico:
- pH en sangrearterial
Todoslos valoresseexpresanen formade tablay gráficoconlos valoresmedios
y el error estándary tablascon la significaciónestadística.
71
Gasto cardíaco
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xilacina 3,60±0,62 68+0,6 2,97+06 3 23+0 5 3,50±0,5 3,38±0,53 33+0,6
Detomidina 3,22±0,3 2,32±0,2 2,35±0,22,70±0,33 00+03 2,95±0,42,82±0,3
Medetomidi 3 22+03 2,32±0,2 2,35±0,2 2,70+03 3,00±0,3 2,95±0,4 2,82±0,3
Atipamezní 3,58±0,53 47+0,3 3,45+0 3 3 53+0 3 3,68±0,4 3,60±0,3 3,55±0,3
Salino 3 32+05 3,25±0,3 3,12+03 3 42+0 4 3 43+04 3,25±0,4 3,52±0,5
TablaOC 1. Se expresaen litros/minuto
Gastocardiaco1/ni
0’ 2’ 5’
TiemDa
----a--.
—A---
sal¡no
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
15’ 30’ 45 60’
GráficoOC 1.
/45j
4,0-
3,5 -
3,0-
2,5—
2,0—
1,5y
72
Significación estadísticaglobal de la evoluciónde cada fármacoen el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupo control
4. 5~
H4.0~
N.S.
2. —
2.O~
‘.5
4,5
4,0
p.c0’01.2,5
2,0
1,5
4.5 —
4.0 -
3.5 —
p’cO.01 3.0 -
2.5 —
2.0 —
1,5
pc0.01. 2,5
2,0
-~.0
3,0
N.S.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ Co’
0’ 2’ 5’ 15’ 50’
— t4 4
A
‘4,
.4.
r
Gráfico G.C. II 1.
Gráfico G.C. 112.
dat.. .t.•.I
Gráfico G.C. 113.
2 niodatomIO•.,
Gráfico C.C. U 4.
Gráfico G.C. 11.5..
N.S.: No significativo;** p<O.O5; ~ pc0.O1
0’ 2’ 15’ 30’ 45• 60’
-. ‘1
73
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
GCSO GCXO GCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OGMO
GCAO
GG5O GCXO (lCDO OGMO GCSO GCXO (lCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OCMO
OCAO
GCSO GCXO (lCDO GCMO GCSO GCXO (lCDO OGMO
N. 5.
NS.
N. 5
N.S ¡NS N. 5
N.S N.S N.S N.S
NS.
GCSO GCXO (lCDO GCMO
GCXO
(lCDO
OGMO
GGAO
GC: Gastocardíaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo
GCXO
(lCDO
GCMO
(lCAO
GCSO GCXO (lCDO GCMO
N.S.
Detomidina;M:Medetomidina;A: Atipamezol;
NS.
GCXO
(lCDO
GCMO
GCAO
N. 5. NS.
(lCXO
(lCDO
GCMO
(lCAO
GCXO
(lCDO
OGMO
GCAO
N.S.
NS.
Tablas G.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
74
Con respectoal gastocardiaco,hemosencontradolos siguientesresultados:
Tras laadministracióndeXilacina, Detomidinay Medetomidina, sepre-
senta una disminucióndel gastocardíacoque encuentrasusmayores valores alos 2 minutos,
como se describeen las tablasOC II 1, 2,3 y se va recuperando hastaquea los 15 minutos se
aproxima alos valoresbasales.Estadisminuciónno esestadísticamentesignificativa,debido a
queno existe uniformidaden el pesode los animales,porlo quese realizael estudiodel índice
cardiacopara eliminar lavariablepeso.
Tras la administraciónde Atipamezolno se produjeron variaciones
estadísticamente significativasen esteparámetro.
II
75
Indice cardíaco
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xilna 144±12 106±15 119±13 138±9 146±15 139±13 139±13
Detonadina 174±18 123±11 125±11 143±14 150±13 156±16 148±15
Medeto¡nidi 160±19 111±13 139±10 170±15 162±18 150±15 152±15
Atipzmezot 181+’4 189±22 185±21 191±26 200±28 195±24 192±21
Salino 169±15 168±15 160±9 177±13 178±14 167±14 180±19
Tabla I.C. 1 Se expresaen ml/kg de peso
Indice cardíaco ml/kg
¡ • ¡ • ¡ • 1 1 U
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
salino
xilacina
detomidina
medetomídína
atipamezol
Gráfico l.C 1
240
220—
200—
180-
160”
140 -
120-
100-
80
1
76
Signiticación estadísticaglobal de laevolucióndecadafármacoen cl tiempoy significacíónestadísticarespectoal grupo control
n
240”
220”
200
• 50 —
p.c0.01.140
120 —
100 —
80
llacA
nt-arico 1.C. IX 2
0’ 2’ 5’
-‘‘ a etomldlna
Grafloo ¡.C, ti 3
240
220
200
180
160
140
120
100
80
240”
2 2 0”
2 0 0”
180”
100~
N.S. ¡40”
1 :2 0”
-100”
mnedetomldtn
Grafico XC II 4
— ti ¡5’ — O ¡5>’
O.flcoIC It 5
NS.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
2 4 O”
2 2 0’
2 0
1 8 0”
160”
1 46”
12 0—
1 0 O”
so
¼ -4
15’ 30’ 45’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’
N.S.: No significativo; ~ p-cO.05; *fl
‘7>7
Comparación estadísticaentrelos fármacosenlos distintostiemposdel estudio
ICSO ICXO lCDO ICMO
ICXO
lCDO
1CMO
ICAO
NS.
ICS2 10(2 ICD2 ICM2
N.S p’cO.O1 pcO.0S pcO.Ol
p.cO.Ol
ICS15 10(15 ICDlS ICMJÁ
N. S.
1C845 1CX45 1CD45 1CM45
N.5.
NS. N.S
N.5 N.5 N.S
N.S N.S N.5 N.5
P.C0’05
P.C0.05
P.C0.05 ¡
N.5 1N.S ¡ N.8
1CS5
ICXS
ICDS
ICM5
[CAS
ICX3O
ICD3O
ICM3O
ICA3O
ICX6O
ICD6O
ICM6Q
ICA6O
NS.
IC: Indicecardiaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo
NS.
N. 5.
N.S
10(5 ICD5 ICMS
N.S pc0.05 p’cO.O5 N.S
p’cO.05
ICS3O ICX3O ICD3O ICM3O
NS.
ICS6O ICX6O ICD6O ICM6O
N.5.
NS. N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.5 N.S
N. 5.
Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;
Tablas I.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
N.S ¡N.S N.8
10(2
JCD2
ICM2
ICA2
10(15
ICD15
ICM15
¡CA 15
ICX4S
ICD4S
ICM4S
¡CA45
78
Los resultadosobtenidosrespectoal Indicecardiaco confirmanlos resul-
tadosdel gastocardiacoencontramosquela disminuciónde este parámetro adquieresignifica-
ción estadística alos dosminutostrasla administraciónde los fármacos agonistasdelos recep-
tores adrenergicosalfa2(Gráficos IC II 2, 3 y 4).
Al igual queocurrecon el gastocardíacola administraciónde atipamezol
no variasignificativamenteel índicecardíaco
II
79
Frecuencia cardiaca
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xxlacma 127±10 94±6 89±4 90±4 96±5 107±3 105±5
Octonadina 123±10 101±4 98±5 97±6 95±5 98±3 96±4
Medetomidi 105±5 96±3 99±3 100±4 99±4 100±4 99±3
Atipamezol 132±10 157±8 163±12 161±13 154±11 151±12 147±10
Salino 134±7 132±7 132±8 133±8 132±9 133±11 135±13
TablaF.C. 1 . Se expresaen latidos/minuto
Frecuencia cardiaca
• 1 • ¡ • 1 • ¡ •
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
—o--
--A—
salinoxilacína
detomidína
medetomidina
Atipamezol
Gráfico F.C. 1
180
160-
140 -
120
100-
80
II
80
Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cada fármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupocontrol
NS. -
p>c0.01.
~~<o.oí -
pcO.01.
hl iiiGrafico F.C. 11.1
Grafico F.C. 11.2
Grafico F.C. 11.3
Grafico F.C. 11,4
— A.t¡p.fl~...¡I
Grnfico F.C. 11.5
fN%.N.
-0’
1 8
1 ‘70
160
1 SO—
1 4 O~
130
120
1 1 <b
1. 00—
90
80
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
N.S.: No significativo; ** p<O~OS; pcO.01
SI
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
FCSO FCXO FCDO FCMO
FCXO
FCDO
ECMO
ECAO
NS.
FCS2 F0(2 FCD2 FCM2
p<0.Ol p.CO.Ol pczO.Ol p’cO.01
pcO.Oi
FCS1S ECXL5 FCD1S FCM15
P.C0’01
pcO.O1 N.S
p=O.Ol N.5 N.S
p.CO.05 p<O.OI p.C0.O1 p’c0.01
p.C0.01
P.C0’01
P.C0.01
N.S ¡N.S ¡ N.5
FCSS FCXS FCDS FCM5
F0(5
FCDS
FCMS
FCAS
FCX3O
FCD3O
FCM3O
FCA3O
p.cO.Ol
FCS45 FCX4S FCD4S FCM4S
P.C0.01
FCX6O
FCD6O
FCM6O
FCA6O
p’<0.01 p<O.Ol P.CO.Ol P.CO.Ol
p.c0.O1
FCS3O FCX3O FCD3O FCM3O
p’c0.01
p<O.01 N.5
p”ZO.01 N.5 N.S
p<0.0S p.C0.01 p<O.Ol p<0.Ol
pcO.Ol
FC560 FCX6O FCD6O FCM6O
P.C0’05
pcO.Ol N.S
p<O.O5 N.S N.S
N.S p<O.Ol p<O.Ol p<O.Ol
p’cO.Ol
p<O.o1
pcz0.01
p.C0.01
N.S ¡¡‘4.5 ¡ N.5 ¡
rC: Frecuenciacardíaca;S:Salino;X: Xilacina;D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo Tablas F.C. II 1, 2, 3, 4, 5.
FCX2
FCD2
FCM2
FCA2
FCX1S
FCD15
FCM15
FCA15
FCX45
FCD4S
FCM45
FCA45
82
Con respectoa lafrecuencia cardiacanuestros resultados expresan que
esta disminuye de una manera estadísticamente significativa tras la administraciónde xilacina,
detomidinay medetomidina(GráficosFC. II 2,3 y 4), durante todo el tiempo quedurael es-
tudio, mientras que tras laadministraciónde atipamezol,la frecuenciacardíacaaumentatam-
bién deformaestadísticamentesignificativadurantelos 30 primeros minutos (Gráfico FC II.
5) con respectoal grupo 1 al que se leadministra exclusivamentesuero salino.
83
Volumen sistólico
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 28±2 29±4 33±6 36±4 36±4 32±4 32±4
Detomidina 26±2 23±1 24±1 28±1 32±1 30±3 29±3
Medetomidi 30±2 23±2 28±2 34±2 32±2 30±2 30±3
Atipamezol 27±2 24±1 23±1 24±1 26±1 26±1 26±1
Salino 25±2 25±1 24±1 ‘6+1 26±1 24±2 ‘6+1
Se expresa en ml
Volumen sistólico
¡ • ¡
0’ 2’ 5’¡ • ¡
15’ 30’
y
u-—
salino
xilaoina
detomidina
medetomidina
atipamezol
Tiempo
GráficoVS. 1
50
40-
30-
20-
10 e,
45’ 60’
84
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
p’cO.01. 30’
P.C0.01
5 0 —
45-
40
35 -
30”
P.C0.01.25 -
20”
15
1
A-~-__ ->
4
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
50~
45~
40 -
35
30~
25
20 -
150’ 2’ 5’ 15’
N.S.: No significativo; ** p<O.05;~ p’c0.0l30’ 45’
Graficov.S. 11.1
Grafico V.S. 11.2
Grafico V.S. 11.3
Grafico V.S. 11.4
—‘‘——‘ atIpanhulZOl
Grafico VS. 11.5
60’
II
85
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
vsso vsxo VSDO V5MO
VSx0
y SDO
VSMO
V5AO
N.5.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.5 N.S
NS.
V5S2 V5X2 VSD2 V5M2 vss5 VSX5 VSDS V5MS
ysxs
V SD5
VSM5
VSAS
V5515 VSX1S VSD15 VSM15
p<0.O5
N.5.
¡‘4.5
V5X30
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S p<O.Ol N.S p.CO.Ol
pcO .01
VSD3O
VSM3O
VSA3O
VSS3O V5X30 VSD3O VSM3O
N.5.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
N.S N.5 N.S N.S
NS.
VSS4S VSX4S VSD45
VSX45
X15D45
VSM4S
VSA45
VSM4S VSS6O VSX6O VSD6O
VSX6O
V5D60
VSM6O
V8A60
VS: VolumenSístolico; S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo
VSX2
VSD2
V SM2
VSA2
NS. NS.
VSx15
V SD15
vsMlS
VSA 15
V5M60
N. 5. NS.
Tablas V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
II
86
La administraciónde xilacina,detomidinamedetomidinay atipamezolno
producenvariacionesestadísticamente significativasen el volumen sistólico,con respectoal
grupo controlal que se le administra suerosalinofisiológico como se observa enlos gráficos
VS II 2, 3,4y5.
87
Presión arterial sistólica
Fánnaco 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
xna~ma 106±3 158±5 151±6 141±5 121±3 121±3 111±3
Detomidina 116±5 172±5 148±9 128±7 122±5 119±2 114±2
Medetoinidi 118±5 162±6 150±6 117±6 119±4 116±4 121±5
Atipamezní 131±5 155±11 153±10 155±9 156±8 146±6 150±9
Salino 126±11 120±8 111±8 115±6 114±6 109±4 11~+4
mmde Hg
PRESION ARTERIAL SISTOLICA
¡ ¡ ¡
0 2’ 5’ 15’
Tiempo
¡ E
30’ 45’ 60’
--e--
—-u--
salino
xilaeina
dotornidina
medetomidina
at Lpamozo1
Gráfico PA5 1
Se expresa en
200
180—
160”
140-
120-
100
0’ 2’ 2’ 12’ 30’ 42’ 40’
A’
/ 4
2’ 2’ 12’ 30’ 45’ 00’
200”~~
p.CO.O1.
88
Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
p~c0.Ol
P.C0.01. o-
Grafico PAS 11.1
Grafica PAS. 11.2
Grafico PAS. 11.3
Grafico PAS. 11.4
Grafico PAS. 11.6
N.S.: No significativo; ** p.CO.05; ~ p.cO.Ol
II
89
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
FASSO PASXO PASDO
PASXO
PASDO
PASMO
PA SAO
PASS2 PASX2 PASD2
P.C0’01
p<O.Ol
P.C0’01
PASM2
PASXS
N.S
N.5 ¡ N.5
p<O.Ol N.S N.S N.S
PASD5
PASM5
PASAS
pcO.Ol
PASS1S PASX15 PASD1S PASM1S
PASX3O
PASD3O
PASM3O
PASA3O
p.cO.O1
PASS5 PASXS PASDS PASM5
p.c0.O1 N.S N.S N.S
pcO.O1
PASS3O PASX3O PASD3O
NS.
NS. N.5
N.S N.S N.S
p<0.O1 p<O.0l p’cO.Ol p.CO.OI
PASM3O
pcO.O1
p<0.O1
p<O.Ol
p<O.O1
N.S ¡N.S ¡ N. 5
PASS45 PASX4S PASD4S PASM4S PASS6O PASX6O PASD6O PASM60
N.5.
NS.
N.S
PASX6O
N.S ¡N.S ¡ N.S
P’<0.O1 P<0•01 ~WO.Ol p.CO.O1
pcO.O1
PASD6O
PASM6O
PASA6O
p’cO.O1
PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol;
PASMO
N.S.
PASX2
PASD2
PASM2
PASA2
PASX1S
PASDiS
PASMi 5
PA SA15
PASX45
PASD45
PASM4S
PASA45
N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
90
La presión arterial sistólicatrasla administraciónde xilaeina, detomidina
y medetomidinase ve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y como
se describe enlos gráficosPAS II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezol aumenta también
significativamentela presión arterial sistólica durante todoel tiempo que dura elestudio.
91
Presión arterial media
Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilaema 77±3 130±4 118±4 105±4 88±4 87±4 80±4
Detomidina 80±4 132±5 114±8 89±6 82±4 82±2 80±4
Medetomidi 85±4 127±3 1.15±4 81±6 83±4 78±5 83±6
Atipamezol 92±7 116±10 116±9 116±9 115±7 105±5 108±10
Salino 90±1() 85±7 78±7 82±6 81±5 78±5 79±5
PRESION ARTERIAL MEDIA
—u-
4,
—--u---
salino
x¡lacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
Gráfico PAM¡
Se expresa en mmde Hg
140
130
120
110
100
90
80
70
92
Signiñeación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespecto al grupo control
0’ 2’ 15’ 30’ 45’ 00’
2’ 6’ 15’ 30’ ‘AS’ 00’
0’ 2 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
1 50’
1 40
120’
10—
70
1 6 0”
1 4 0
1 S 0”
p”cO.0l
10 0”
o o’
a o”
70
15 0”
1 4 0>’
130”
120”
1 00”
90”
a o”
7 0
‘“E
N.S.:No significativo;**
6’
0’
‘5
Grafico PAM 11.1
Grafico PAM. 11.2
Graf ¡ca PAM. 11.3
Grafico PAM. 11.4
Grafico PAM. 11.5
p’c0.0 5; ~ pc0.01
N.S.
II
93
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PAMSO PAMXO PAMDO PAMMO
PAMXO
PAMDC
PAMMO
PAMAO
NS.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.5 N.S
N.S.
PAMS2 PAMX2 PAMD2 PAMM2
P.C0’01
P.C0.01
P.C0.01
PAMX5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
p.cO.Oi N.S N.S N.S
PAMD5
PAMMS
PAMAS
p’cO .01
PAMSS PAMXS PAMD5 PAMMS
p.C0 01
P.C0’01
p<O.0l
N.S
N.S ¡ N.S
p<O.O1 N.5 N.S N.S
p.c0.01
PAMS15 PAMX15 PAMD15PAMM1S PAMS3O PAMX3O PAMD3OPAMM3O
NS. ¡
NS.
N. 8
N.S ¡N.S ¡ N. 5
p<0.Ol p<0.Ol p’cO.Ol p.CO.Ol
p.c0.Ol
PAMS45 PAMX4S PAMD4S PAMM45
p.c0.01
PAMS6O PAMX6O PAMD60 PAMM6C
PAMX45
PAMD4S
PAMM4S
PAMA4S
N.5.
NS.
N.S
PAMX6O
N.S
N.S N.S
p’cO.O1 p<O.0l p<O.Ol p’cO.Ol
p.cO.Ol
PAMD6O
PAMM6O
PAMA 60
p’cO.01
PAM:Presiónarterialmedia;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: MedetomidinaA: Atipamezol;NS.: No significativo
PAMX2
PAMD2
PAMM2
PAMA 2
PAMX 15
PAMD 15
PAMMIS
PAMA 15
PAMX3O
PAMD30
PAMM3O
PAMA30
Tablas P.A.M. II 1, 2, 3, 4, 5.
94
La presión arterial media tras la administración de xilacina, detomidina y
medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como
se describe en los gráficos PAMII. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también
significativamentela presión arterial media durantetodoel tiempoquedurael estudio.
95
Presión arterial diastólica
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilaeina 58±3 106±4 97±6 78±4 65±4 65±5 58±4
Detonudina 59±4 112±5 92±8 65±4 58±3 60±2 59±4
Medetomidi 62±3 106±3 93±4 65±8 70±7 69±7 70±7
Atipamezol 75±7 93±9 93±9 91±9 91±8 80±5 86±11
Salino 59±6 61±5 58±4 56±5 56±4 59±3 56±4
Se expresa en mmde Hg
PRESION ARTERIAL DIASTOLICA
¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
—-—-u-——
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
120
110-
100-
90-
80”
70 -
60”
50
Gráfico PAD1
96
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupo control
NS.
‘00
O 0
f1<0.01. 8W”
‘70”
6 0”
• 2 0 —
100”
so—
‘70”
60”
50
1 0”
• 00”
00”
P.C0.01. so”
p.C0.0S1
0’ 3’ 5’ *5’ 30’ ‘43’ 00’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’
1>/
t/
>5
4
0’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ ‘40’
Grafico PAD 11.1
II..’
Grafico PAD. 11.2
Gratico PAD. 11.3
,nodo>cmidi..n
Grafico PAD. 11.4
¡1 Un 5
Grafico PAD. 11.5
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
«
NS.: No significativo; ** pcO.05;~ p.c0.01
97
Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PADSO PADXO PADDO PADMO
PADXO
PADDO
PADMO
PADAO
PADS2 PADX2 PADD2 PADM2
p<O.O1
P.C0.01
p<O.O1
PADXS
N.S ¡N.S ¡
PADOS
N.S ¡ PADM5
PADA5pczOOl N.S N.5 N.S
p.c0.Ol
PADSS PADXS PADD5 PADMS
P.C0’01
p<0.Ol
P.C0’01
N.S
N.S ¡ N.5
p.C0.O1 N.S N.S N.S
p.c0.01
PADS1S PADX1S PADD1SPADM1S
NS.
¡‘4.5.
N.5
PADX3O
N.S ¡N.S ¡ N.5
p<O.Ol N.S p.cO.05 p=O.O1
PADD3O
PADM3O
PADA3O
p’cO.Ol
FADS45 PADX4S PADD45 PADM4S
PADX6O
PADD6O
PADM6O
PADA60
PADS3O PADX3O PADD3OPADMSO
P<O’01 P<o.o’ p<O.Ol p’cO.O1
PC0’01
PADS6O PADX6O PADD6O PADM6O
¡‘S.S.
NS. N.S
N.S N.5 N.S
p<O.OS p.cO.OS N.S N.S
p’cO.05
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S N.S ¡
PAD: Presiónarterialdiastolica;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M:N.S.: No significátivo
Medetomidina;A: Atipamezol;
N. 3.
PADX2
PADD2
PADM2
PADA2
PADX 15
PADD1S
PADM15
PADA 15
PADX4S
PADD4S
PADM4S
PADA4S
pcO.O5
Tablas PÁD. II 1, 2, 3, 4, 5.
98
La presión arterial diastólica tras la administración de xilacina, detomi -
dina ymedetomidinaseve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y
comosedescribe enlos gráficosPAD II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumenta
tambiénsignificativamentela presiónarterialdiastólicadurantetodo el tiempoquedurael estu-
dio.
99
Presión venosa central
Fármaco 0’ Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 8,2±0,2 11,2±0,4 10,2±0,2 8,0±0 8 0+0 3 8,0±0,3 8,0±0,2
Detomidina 10,2±0,8 13,8+0 6 11,2±0,6 10+08 98+06 9 8+0 6 9,8+06
Medetoxnidi 9,9±1,2 12,0+10 12,5±1,0 10,5±1,2 100+14 95+1,2 10,0+10
Mi aol 8,2±0,6 8,2+0 6 8 3+07 8 0+0 8 7 8+0 6 8+0 5 8,0+0 5
Salino 9±1,2 8,3+08 90+11 9,0±1,1 8,2±0,8 90+07 83+0,8
Se expresa en mmde Hg
FRESION VENOSA CENTRAL
salino
xilacina
detomidina
medetomidína
atipamezol
0’ 2’ 5’ 15’ 30’
Tiempo
GráficoPVC 1
45’ 60’
‘O
L4< >5
4 ‘4 4<
16”
‘5”
13”
1 2”
1-1”
p.C0.OI.
7 —
6
• 6”
1 ‘A>
1 3 —
P.C0.0110”
16”
• 5”
1 ‘A”
1 3’
1 2 —
p.cO.OI. ‘‘E10”
si
‘7 —
NíS. ‘
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 46’ 60’
1>
u
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .46’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’
III1 it0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ CO’
100
Significación estadísticaglobal de laevoluciónde cada fármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
Grafica PVC 11.1N.S.
s3t
5 tu,. o
Grafico PVC. 11.2
dotorní~¡’flfl
Grafico PVC. 11.3
Grafico PVC. 11.4
— ti PO ‘11~’
Grafico PVC. 11.5
N.S.: No significativo; **
—t
*** pc0.Ol
II
101
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
PVCSO PV0(0 PVCDO PVCMO
PV0(O
PVCDO
PVCMO
PVCAO
N. 5.
N.8.
N.5 N.S ¡ N.S ¡N.S N.S N.S N.S
NS.
PVCS2 PV0(2 PX~CD2 PVCM2 PVCS5 PVCXS PVCDS PVCMS
P.C0’05
P.C0’01
P.C0.05
p<O.O5 ¡N.S N.S
P.C0.05 p.C0.05 pcO.OI p’cO.O1
pcO.Ol
PVC515 PVCX15 PVCDI5
NS.
NS. N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
PVCS45 PVCX4S PVCD45 PVCM4S
N. 5.
NS. N.S
NS N.5 N.S
N.S N.S N.S N.5
N. 5.
PV0(5
PVCDS
PVCM5
PVCAS
PXJCM1S
PVCX3O
PVCD3O
PVCM3O
PVCA3O
PVCX6O
PVCD6O
PX’CM6O
PVCA6O
N.5.
NS.
p<O.O1
N.S
p’<O.O5 N.8
N.S N.5 p.cO.OS pcO.O1
p.c0.O1
PVCS3O PVCX3O PVCD3O PVCMSO
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S N.$
N.S N.S N.S N.S
N.5.
PVCS6O PVCX6O PVCD6O PVCM6O
N.S.
PVC:Presión venosa central ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina;A: Atipamezol; NS.: No significativo
Tablas P.V.C . II 1, 2, 3, 4, 5.
PV0(2
PVCD2
PVCM2
PVCA2
PVCXIS
PVCD1S
PVCM 15
PVCA15
PV0(45
PVCD4S
PVCM4S
PVCA4S
102
La presión venosa central, trasla administraciónde xilacina, detomidina
aumenta sus valores significativamente durante los primeros 2 minutos tal y como se describe
en los gráficos PASII. 2 y 3. .Laadministraciónde medetomidinalo hace durantelos 5 prime -
ros minutos (Gráfico PAS4) y 1 a administracióndeatipamezolno variasignificativamentelos
valores de la presión venosa central.
103
Presión de perfusión coronaria
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
X¡lacina 53±3 94±3 86±6 71±4 59±4 59±5 53±4
Detomidina 52±2 97±4 79±7 57±3 51±3 54±1 54±3
Medetom¡di 56±2 91±2 79±3 55±6 62±6 61±6 63±6
Ab ezol 68±7 83±8 84±9 83±8 83±7 73±4 78±10
Salino 53±5 55±4 52±3 49±4 50±3 52±2 50±3
Se expresa en mmde Hg
Presión de perfusión coronaria
——a—-—
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
100
90
80
70
60
50
40 y¡ • ¡ • ¡ ‘ u ‘ ¡ ‘
0 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
Gráfico PPC1
104
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco enestadística respecto al grupo control
N.S. ‘70”
el tiempo y significación
Grafico PPC 11.1
0’ 2’ 5’ 15’ 50’ 45’ <10’
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ Co’
1
9
‘$t•~’
xltact..a
Grafico PPC. 11.2
0 ¡5. E o ¿y,íd ‘ la
Grnf¡co PPC. 11.3
Grafico PPC. 11.4
-O———
Grafico PPC. 11.5
N.S.: No significativo; ** pc0.05;~ p’cO.0i
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’
* 10”
10 0”
O o —
8 0”
p”cO.0l. ‘70”
60”
1 1 0 -
1 0 0 —
80’p’cO.01
pcO.01. SO E
II
105
Comparacion estadística entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio
PPCSO PPCXO PPCDO PPCMO
PPCxO
PPCDO
PPCMO
PPCAO
NS.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.5
N.S N.S N.5 N.S
N.S.
PPCS2 PPCX2 PPCD2 PPCM2
p<0.O1 P<001 p<O.Ol p<O.O1
pucO .01
PPCSIS PPCX1S PPCD15PPCMU
p.<O.O1
pcO.O1 N.S
p<O.O1 N.S N.S
pO.O1 N.S N.5 N.S
pucO .01
PPCS4S PP0(45 PPCD4S PPCM45
P.C0’05
pcto.01 N.S
pcO.OS N.S N.5
p<O.OI N.S N.S N.S
Puco.01
PPC:Presión perfusión coronaria ; S:Salino;A: Atipamezol; N.S.: No significativo
N.5.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.5
PPCSS PPCXS PPCDS PPCMS
PPCXS
PPCDS
PPCMS
PPCAS
PPCX3O
PPCD3O
PPCM3O
PPCA3O
PPCX6O
PPCD6O
PPCM6O
PPCA6O
p’O.Ol p’cO.0S p’cO.0l p’cO.01
p>cO.01
PPCS3O PPCXSO PPCD3O
p<O.O1
p>zO.Ol N.5
p<O.Ol N.S N.S
p<O.Ol N.S N.S N.S
puca.Ol
PPCSGO PPCX6U PPCD6O PPCM6O
p<O.05
p<O.OS N.S
p<O.OS N.S N.S
p.CO.O5 N.S N.S N.S
PPCM3O
puc0.01
X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina
N.5.
NS.
N.8
N.S ¡N.S ¡ N.S
Tablas P.P.C . II 1, 2, 3, 4, 5.
PPCX2
PPCD2
PPCM2
PPCA2
PPCX15
PPCD15
PPCM1S
PPCA1S
PPCX45
PPCD4S
PPCM4S
PPCA4S
106
La presiónde perfusióncoronariatrasla administraciónde xilacina, detomidina
y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como
se describe en los gráficos PPC II. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también
significativamente los valores de la presión de perfusión coronaria durante todo el tiempo que
dura el estudio.
107
Consumo de oxigeno miocardico
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilac¡na 135±14 149±14 135±14 127±10 116±9 126±7 117±6
Detonadina 142±19 172±14 143±16 124±15 115±11 117±5 109±7
Medetonndi 124±11 154±10 149±10 117±11 118±9 116±9 120±9
Atipamezol 173±22 243±31 249±36 250±35 240±31 220±26 221±32
Salino 169±24 158±20 147±20 153±18 150±19 145±18 151±21
Se expresa en mmde Hg. latido
Consumo de oxígeno miocárdico
‘Ir---a--
salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatipamezol
0 2 5’ 15
Tiempo
30’ 45’ 60’
GráficoRC 1
300
250
200
1 50
100
[08
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
Grafico RC 11.1
3’ 5’ 1 5’ :30’ ‘AS’ 0’
Grafico PC. 11.2
0’ 2’ 5’ *5’ :30’ ‘AS’
Grafico PC. 11.3
0’ ‘ 6’ 15’ 30’ .45’ 60’
6 0”
220”
:200”
1 6 0”
1 2 0”
10~
P.C0.01.160”
—4———+-~-~ t
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’
Grafico PC. 11.4
Grafico PC. 11.8
NS.: No significativo; ** puco.05;~ pc:0.01
NS.
:3 0 0”
280”
200”
2 a o”
:200~i so”
1 0 0”
1 a o”
1 2 0”
-4
0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’
II
109
Comparacion estadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio
RCSO R0(O RCDO RCMO
R0(O
RCDO
RCMO
RCAO
RCS2 R0(2 RCD2 RCM2 RCS5 R0(S RCDS RCMS
R0(5
RCDS
RCM5
RCAS
puco .01
RCS1S RCX1S RCD1S RCM15 RCS3O RCX3O RCD3O
N.5
N.S
N.S
N.S
N.S ¡ N.S ¡p<OO1 p’cOO1 p.C0.O1 p.CO.Ol
pucO. 01
RCS4S RCX4S RCD4S RCM4S
pucO.Ol
RCS6ORCX6O
RCX6O
RCD6O
RCM6O
RCA6O
RCD6O RCM6O
puc0.01
RC:Rendimiento cardiaco; S:Salino; X:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina
NS.
R0(2
RCD2
RCM2
RCAZ
p’c0.Ol
RCX1S
RCD1S
RCM1S
RCA15
N.5
N.8
N.5
N.S ¡N.S ¡
RCX3O
N.5
RCM3O
RCD3O
RCM3O
RCA3O
p>cO.01
RCX45
RCD4S
RCM4S
RCA45
Tablas R.C - II 1, 2, 3, 4, 5.
110
El consumo de oxígeno micocardico sufre un efecto bifásico tras la ad-
ministración de xilacina, detomidina y medetomidina, es decir, aumenta sus valores durante los
primeros dos minutos y después disminuye aunque estos cambios que se producen no son
significativamenteestadísticos(GráficosRC II 2, 3 y 4). Sin embargo laadministracióndeati-
pamezolhacequeaumentesignificativamenteel consumodeoxígenopor partedel miocardio
durante toda el tiempo de duración del estudio (Gráfico RCII 5)
111
Presión mediade la arteria pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacrna 140+0,8 22,3+13 ‘10+18 173+14 163+09 159+1,3 15,3+13
Detomidma 18,8±2,0 28,2±2,1 25,3±2,4 20,7±1,6 20,2±2,020,7±2,1 19,3+1 9
Medetomxdi 20,3±2,0 29,8±2,0 27 8+2 3 23 3+2 5 223+20 21 2+2,0 2 1,0+2 0
Atipamezol 18,2±0,6 20,3+1 0 200+1 3 190+07 188+05 18 2+0,5 18,1+06
Salino 157+1,4 15,7+1 4 15,0±1,1 15,6±1,4 15,2±1,1 16 1+1,4 16,2+14
Se expresa en mmde Hg
PRESION MEDIA DE LA ARTERIA PULMONAR
—“--O—-—- salino
““—‘---——— xilacina—a--—— detomidina
- medetomidina——-U----— atipamezol
¡ • ¡ • ¡ • ¡ • 1 ¡ • ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempa
35
30”
25”
20’
15’
10
‘5
112
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
Grafico PAP liiNS.
p.c0.0l.
30”
28”
2 6>’
~<O.Ol24,”
18”
* 6”
• ‘A”
34”
PC001 22”
u s
1. 6
14”
N?S.
Grafico PAP. 11.2
‘# o t u> [.4 ¡u.
Grafico PAP. 11.3
Grafico PAP. 11.4
Grafico PAP. 11.5
0’ 2’ 5’ *5’ 30’ .4S’ 60’
0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’ 60’
4:
0’ 2’ 5 15’ 30’ ‘AS’ 60’
‘1’
QL
N.S.: No significativo; ** pc0.05; pco.0l
113
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PAPSO PAPXO PAPDO
PAPXO
PAPDO
PAPMO
PAPAO
PAPMO
PAPS2 PAPX2 PAPD2
P.C0’05
P.C0’01
p<0Ol
P.C0.05 ¡P.C0’01 ¡ N.S ¡
PAPM2
N.S N.S p’cOO1 p<0.01
pucO. 01
PAPSIS PAPX15 PAPOiS
N.5
N.S N.S
p’cOOS N.S N.5
N.S N.S N.S N.S
PAPSS PAPX5 PAPDS PAPM5
PAPXS
PAPDS
PAPM5
PAPAS
PAPM1S
PAPX3O
PAPD3O
PAPM3O
PAPMO
PC0’05
PAPS45 PAPX4S PAPD4S PAPM4S
PAPX6O
PAPD6O
PAPM6O
PAPA6O
NS.
N.S N.S N.S p.CO.OS
puc0.Ol
PAPS3O PAPX3O PAPD3O PAPM3(
N.S
N.S N.S
pcO.OS p<O.OS N.S
N.S N.S N.5 N.5
PC0’01
PAP56O PAPX6O PAPD6O PAPM6O
N.5
N.S N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
NS.
P.C0’01
P.C0.01
N.S ¡P.C0’05¡ N.S
PAP:Presión arteria pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina’A: Atipamezol; NS.: No significativo
Tablas P.A.P . II 1, 2, 3, 4, 5.
M: Medetomidina;
NS.
PAPX2
PAPD2
PAPM2
PAPA2
PAPX15
PAPD15
PAPM15
PAPA15
PAPX45
PAPD45
PAPM4S
PAPA4S
114
La administraciónde xilacina produceun aumentosignificativo de la
presión de laarteriapulmonarde dosminutosde duración (Gráfico PAP II2). La administra-
ción dedetomidinay medetomidinaaumentansignificativamentelos valoresde estapresióndu-
rante 30 minutos (GráficoPAP II 3 y 4), mientrasquela administracióndeatipamezolno varía
significativamente los valores medios de la presión de la arteria pulmonar.
115
Presión mediacapilar pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 5 3+0,6 11,7+0 7 10 8+0 5 72+05 63+06 5,9±0,4 5,2±0,2
fletomidina 7,0±1,2 15,3+1’ 127+13 78+11 6,7±0,4 63+10 5 3+0,9
Medetonndi 6,0±1,0 15,2+1 3 142+1 3 10+1 6 78+08 7,8±08 7 2+0,6
Aúpanieznl 7,3±0,4 9,3+1 3 90+1 3 80+1 0 8,2±1,0 73+08 8 0+1,1
Salino 6,2±1,1 6,3±0,8 63+09 6,8±1,2 65+09 6,8±0,9 6,2±1,0
Se expresa en mmde Hg
Presión capilar pulmonar
salino
xilacinadetomidina
medetomidinaatipamezol
18
16
14
12
10
8
6
40 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
116
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
N.S.
P.C0’01.
O
18
14
¡~0.0l1 0
‘A
• 4”
p.c0.01.
‘O
2’ 8’ >5’ 30’ ‘AS’ uSO’
0’ 2’ 5’ 18’ :30’ ‘45’ >10’
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
SS
1> -
-u! ‘. 4>
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Grafico PCP 11.1
Grafico PCP. 11.2
Grafico PCP. 11.3
Grafico PCP. 11.4
6.U ran’~>
Grafico PCP. 11.5
NS.: No significativo;** ~ pucO.OI
II
117
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PCPSO PCPXO PCPDO
PCPXO
PCPDO
PCPMO
PCPAO
PCPMO
PCPS2 PCPX2 PCPD2 PCPM2 PCPS5 PCPX5 PCPDS PCPMS
p<OOl
P.C0’01
P.C0’01
NS.
P.C0’05 ¡ N. 5
N.5 N.S pc001 p<OO1
puco. oi
PCPS1S PCPX1S PCPDl5 PCPM1S PCPS3O PCPX3O PCPD3OPCPM3O
PCPX3O
PCPD3O
PCPM3O
PCPA3O
N. S. NS.
PCPS4S PCPX45 PCPD4S PCPM45
PCPX6O
PCPD6O
PCPM6O
PCPA60
N. 5.
PCPS6O PCPX6O PCPD6O PCPM6O
NS.
PCP:Presión capilar pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Tablas P.C.P . II 1,
Detomidina;M: Medetomidina:
N.5.
PCPX2
PCPD2
PCPM2
PCPA2
PCPXS
PCPDS
PCPM5
PCPA5
pcO.Ol
PCPX15
PCPD15
PCPM15
PCPA15
PCPX4S
PCPD45
PCPM45
PCPA45
2, 3, 4, 5.
118
La presión capilarpulmonar aumentasignificativamentesusvaloresdurante
cinco minutos,trasla administraciónde xilacina,detomidinay medetomidina(GráficosPCP II
2, 3 y 4). Laadministracióndeatipamezolno variasignificativamentelos valoresde la presión
capilarpulmonar.
119
Resistencia vascular sistémica
Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 1533±152 3045±491 2936±417 2402±247 1829±166 1870±160 1730±171
Detonxidina 1739±98 4069±302 3506±214 2341±176 1920±113 1953±122 2014±146
Medctomidi 1875±87 4182±329 2914±160 1671±41 1825±98 1813±104 1947±84
Atipaniezol 1867±111 2295±13 2335±15 2274±38 2140±76 1990±80 2105±32
Salino 1952±129 1895±51 1769±17 1708±62 1703±82 1723±114 1614±129
Seexpresa endinas.seg.cm-5
Resistencia vascular sistémica
0’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
—--u—-
salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatiparnezol
5000
4000”
3000-
2000”
1000 pr -6~¡ ¡
30’ 45’ 60’
120
Significación estadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoenel tiempoy significaciónestadísticarespectoal grupo control
N.S. 3000”
5 0 0 0”
‘AS 00”
puc0.0170<10”.2 5 00”
:2000”
15 0 0”
100
3 000” —
‘40 00”
300(C
2 0 0 0”
10 0
5 000”
.4500”
‘40 0 0”
3 3 0 0”
3 0 00
pucO.Ol.2500”
2 000>
1 50 0”
1 0 0
u. 000>
4500”
‘A 0 0 0”
3500>
.4 0 00”
~.cO.Olasoc-
2000>
1 5 0 O>’
1 0 0
0’ :3’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 60’
0’ 2’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 40’
A
‘5
Y.
4 ‘5
~ 4> -
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘As’ oo’
Grafico RVS 11.1
Grafico RVS. 11.2
.1> tu> su, 1 5 st —.
Grafico RVS. 11.3
..,sSatu>.u,idIu,
Grafico RVS. 11.4
u. tiuuu..0
Grafico RVS. 11.5
0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’
N.S.: No significativo; ** pc:0.05; pc0~Ol
121
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio
RVSSO RVSXO RVSDO RVSMO
RVSXO
RVSDO
RV5MO
RVSAO
NS.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.5
N.S N.5 N.S N.S
N.S.
RVSS2 RVSX2 RX~SD2 RVSM2 RVSSS RV5XS RVSDS RVSMS
¡ p.COOS
p.C0’05
N.S ¡N.5 ¡ N.5
N.S N.S N.S N.S
puco.05
RVSSLS RVSX1S RVSD1S RV5M1S RVSS3O RVSX3O RVSD3O RVSM3O
NS.
NS.
N. 5
NS
N.S ¡ NS
N.S N.S N.5 N.S
NS.
RVSS45 RVSX4S RVSD45 RVSM4S
RVSX4S
RVSD4S
RVSM4S
RVSA45
NS.
RVS: Resistenciavascularsistémica;S:Salino;A: Atipamezol;N.S.:No significativo
N. 5.
RV5560 RVSX6O RVSD6O RVSM6O
RVSX6O
RVSD6O
RVSM6O
RVSA6O
NS.
X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;
RVSX2
RVSD2
RVSMZ
RV5A2
RVSXS
RVSDS
RVSMS
RVSA5
N. 5.
RVSXIS
RVSD15
RVSM15
RVSA15
RVSX3O
RVSD3O
RVSM3O
RXJSA3O
Tablas R.V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
122
La administraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaaumenta lare-
sistenciavascularsistémicadurantelos primerosquince minutostrasla administracióndexila”
cina, detomidinay medetomidina,aunqueesteaumento soloesestadísticamentesignificativoa
los dos minutos.(GráficosRVS II 2,3 y 4). La administraciónde atipamezolno variasignifi-
cativamentelas resistenciasvascularessistémicas.
II
123
Resistenciavascular pulmonar
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 200±8 299±34 269±4 248±13 229±11 237±13240±14
Detomidina 298±24 448±12 409±9 385±15 347±14 407±21 397±18
Medetomidi 350±6 545±23 400+’0 306±27 350±9 347±15 373±15
Atipamezol 244±29 232±17 238±18 232±20 220±19 226±18 211±15
Salino 241±31 246±24 231±24 211±24 210±21 222±26 227±29
Se expresa en dinasseg.cm-5
Resistencia vascular pulmonar
¡ ‘ ¡ ¡ ‘ ¡ ¡
0’ 2’ 5’ 15’ 30’
Tiempo
--o- -
4—
salino
xilaoinadetomidinamedetomidina
atipamezol
45’ 60’
600
500”
400”
300 —
200”
100 pr -Pp
124
Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
NS. :15
ono -
SS 0”
i~O.O5 “~
350”
* o
Grafico RVP 11.1
u[uu..o¿n—
Grafico RVP. 11.2
0’ 2’ 5’ [:3’ 30’ .4:3’
5’:3 0”
PC001 ::::2 50”
2 0 0”
1-So—
O 00>’
5 KO”
• 00”
4 0 0”
350”
:3 00”
P.C:0.01.
200”
* 50”
1 0 0
6 0 0”
5 5 0”
5 0 0>
4 5 0”
400”
3 50”
J)’C001 300”
2 5 0”
5’ ¿>0”
1 5 0”
1 00
0’ 2’ :3’ 15’ 30’ ‘455’ 60’
itt
/
->5
“‘4-‘4 4.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
r
¿0’ 2’
>I>tu>.>111> ¿u’ a
Grafico RVP. 11.3
Grafico RVP. 11.4
Grafico RVP. 11.6
5’ *5’ 30’ 45’ 80’
N.S.: No significativo; ** pcO.05; ~ pcO01
125
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
RVPSO RVPXO RVPDO
RVPXO
RVPDO
RX’ PMO
RVPAO
N. 3’
RVPMO
RVPS2 RVPX2 RVPD2
¡ NS
p<O.Ol
N.S
p’c0.Oi ¡N.S ¡ N.S ¡
RVPM2
RVPXS
RVPDS
RVPM5
RVPAS
puco.O 1
RVPS15 RVPX1S RVPD1S RVPM1S
N.S ¡ N.S p.CO.O5 N.S
puco.Ol
RVPS45 RVPX4S RVPD4SR’.~PM45
N. S.
p’cO.O1 p<O.Ol
P<0•01 p<O.OS N.S
N.S N.S p’cQ.01 p.CO.Ol
puc0.0l
RVP: Resistenciavascularpulmonar;S:Salino’A: Atipamezol;N.S.: No significativo
RVPX3O
RVPD3O
RVPM3O
RVPA3O
RVPSS R’.~PX5 RVPDS RVPM5
N.S N.S N.S N.S
pucO.05
RVPS3O R\1PX30 RVPD3O
NS.
p<0.O1 p<O.O5
N.S N.S N.S
N.S N.S p’c0.Ol p.cO.0l
RVPM3O
pucO. 01
RVPS6O RVPX6O RVPD6O RVPM6O
RX’PX6O
RVPD6O
RVPM6O
RVPA6O
N. 3.
X: Xilacina; D: Detomidina ;M:Medetomidina
N.S.
p<O.O5
N. 5
N.5 ¡N.S ¡ N.S
Tablas R.V.P. II 1, 2, 3, 4, 5.
RVPX2
RVPD2
RVPM2
RVPAZ
RVPX1S
RVPD 15
RVPM15
RVPA15
RVPX4S
RVPD4S
RVPM45
RVPA45
126
La resistenciavascularpulmonarve aumentadossus valorestraslaadministra-
ciónde la xilacina, detomidinay medetomidina, aunquede formaestadísticamentedistinta,el
aumento de la resistencia vascular pulmonar producido por la administración de xilacina no es
estadistícamente significativo (Gráfico II 2), el producido por la detomidina es significativa -
mente estadístico durante todo el estudio (Gráfico II 3) y el que se produce tras la administra -
ción de medetomidina es significativo a los dos minutos y a los treinta, cuarenta y cinco y se -
senta (Gráfico II 4). La administración de atipamezol no produce variaciones significativas en la
resistencia vascular pulmonar.
127
3.2Parámetrosrespiratorios
128
Frecuencia respiratoria
F>mn&o O’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 27,2+36 33 5+3 2 32,0±2,8 29 2+3 1 26,0±3,128 7+3,2 29,3±3,2
Detomidina 37,2+4 0 41 2+4 4 42,3±2,9 39 7+3 3 38,3±2,7 40,3±2,5 38,0+2 7
Medeton-ndi 32,3+2 7 40 0+2 4 37,0±2,3 34,3±2,9 36,0±2,7 36,3±2,4 38,0+2 9
Atipamezol 33,3+” 1 29 3±1,630,3±1,9‘93+24 283+15 29,3±1,928,0+15
Salino 31,3±3,431,3±2,8293+26 29,3±3,031,3±3,8320+3,7 33,0+44
Seexpresaen respiracionespor minuto
Frecuenciarespiratoria
¡ -‘ ¡ --‘ • ¡ ‘ u i
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
-u-—-
salino
xilacina
detomidina
medetontdina
Atipamezol
50
45-
40-
35-
30-
25 -
20
Tiempo
129
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespecto al grupo control
N.S.
11<0.01
N.S.
‘A’1>”
4 0”
3 0”
N.S. 32”
4 ‘A”
‘40”
11<0.01. 3E
24”
0’ 55’ 5’ 255’ :30’ ‘45’ 60’
2’ 15’ 30’ ‘455’ 80’
1A-
¡
0 2 lE’ 30 ‘4K’ 60’
Grnf¡co FR 11.1
Grnf ¡ca FR. 11.2
a>- tu> .0Iua 15’5
Grnf ¡ca FR. 11.3
Grafico FR. 11.4
Grafico FR. 11.5
16’ 00. 4<3’ <30’
N.S.: No significativo; ** puco.05; ~
II
130
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PASSO PASXO PASDO
PA5XO
PASDO
PASMO
PASAO
NS.
N. 5.
N.5
PASMO
N.5 ¡N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
N. S.
PASS2 PASX2 PASD2 PASM2 PASS5 PASX5 PASD5 PASM5
PASX5
PA5DS
PASMS
PASAS
pucO .01 pcO.Ol
PASS1S PASX15 PASDiS PASM1S PASS3O PASX3O PASD3O PASM3O
NS.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
P<00’ P<O’O1 P<00’ P<0’01
puco .oi
PASS4S PASX45 PASD4S PASM4S
puco.Ol
PASS6O PASX6O PASDGO PASM6O
NS.
N.5.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S
p<O.Ol p<O.O1 p.CO.Ol p<O.O1
pucoLi
PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina;N.S.: No significativo
M: Medetomidina; A: Atipamezol;
PASX2
PASD2
PASM2
PASA2
PASX1S
PASD15
PASM1S
PASAiS
PASX3O
PASD3O
PASM3O
PASMO
PASX4S
PASD45
PASM4S
PASA4S
PASXGO
PASD6O
PASM6O
PASA6O
puco.Ol
Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.
131
La administración de xilacina, detomidinay medetomidinaen el cerdo
tiene tendencia a producir un aumento de la frecuencia respiratoria (Gráficos FR II 2, 3 y 4)
pero solo lo hace de forma estadisticamente significativaa los cincominutostraslaadministra-
ciónde detomidina (Gráfico FR II 3). La administración de atipamezol disminuye la frecuencia
respiratoria aunque no de manera significativamente estadística. (Gráfico FR II 5).
II
132
Volumen minuto
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina 213±27 250±23 241±24 234±23 226±38 261±37 264±41
Detomidina 247±27 246±33 261±19 257±17 250±19 259±17 248±14
Medetonndi 216±17 267±18 253±16 240±18 263±23 255±20 276±25
Atipamezol 257±33 230+’5 252±23 259±22 240±21 250±26 23 1±19
Salino 221±17 233±31 209±17 204±22 226±27 243±33 256±42
Se expresa en ml /mínuto
Volumen minuto
310”
290 -
270 -
250 -
230 -
210”
190”
170 -
1 500’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
---e—..-
salino
xilacina
detomidina
medetomidina
atipamezol
T+
¡ ¡ ¡
30 45’ 60’
133
Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control
NR :1*0:
1-1 55 0”
3 1 0”
2 ‘70”
NS. :z::210”
Grafico VM. 11.1
Grafico VM. 11.2
350”
:330”
310”
2>-O”
NS. :r’7o’:
2 30”
:210”
1 9 0 —
j ‘70”
*55
350>’
330>’
3 10>’
2 9 0>’
11 ‘70>’
pucO.OS230>’
10>’
190>’
* 7 0 —
* 50
N.S.
:560”
3 SO>’
310>’
:2 ‘W 0>’
250>’
~30>’
~10>’
fi. 9 0
*70”
1 5
2’ 5’ 155’ :30’ ‘AS’ 80’
A A’-
A-
0’ :2’ 5’ 15’ *0’ .4K’ 60’
:2’ K’ 15’
Grafico VM. 11.3
Grafico VM. 11.4
u. tAp>’ .0 5 u. u>’ fi
Grafico VM 11.5
30’ ‘16’ 60’
N.S.: No significativo; ** pucO.05;~ pcO.O1
0’ :2’ 55’ 155’ 550’ ‘45’ 60’
0’ 2’ 55’ 155’ :30’ ‘455’ 60’
134
Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintos tiempos del estudio
VMSO VMXO VMDO \‘MMO
NS.
N.S
N.5
N.S
NS ¡¡
N.5
N.S N.S N.S N.5
NS.
VMS2 VMX2 \IMD2 VMM2 VMSS VMX5 VMD5 VMMS
NS.
NS.
N.5
VMX.5
NS.
N.S
VMD5
N.5 VMMS
VMA5N.S N.S N.S N.5
N.S.
VMS1S VMX1S X~MD15 VMM1S
VMX3O
VMD3O
VMM3O
VMA3O
NS.
VMS4S VMX45 VMD4S XJMM4S
N.S
N.S
N. 5
XJMX6O
N.S
N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
VMD6O
y MM6O
\‘MA6O
N. 5.
N. 5.
NS.
N.5
N.S ¡N.S ¡ N.S ¡
N.S N.S N.S N.S
N. 5.
VMS3O VMX3O VMD3OVMM3C
NS.
VMS6O VMX6O VMD6OVMM6O
N.5
N.S N.S
N.S N.S N.S
N.S N.S N.S N.S
N.S.
VM:A: Atipamezol; N.S.: No significativo
Volumen minuto; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina
VMXO
VMDO
VMMO
VMAO
VMX2
VMD2
VMM2
VMA2
VMX1S
VMD15
VMM1S
VMA15
VMX45
VMD4S
VMM4S
VMA4S
Tablas VM . II 1, 2, 3, 4, 5.
135
La administración de todos los fármacos objeto de este estudio no vana -
ron significativamente el volumen minuto (Gráficos VM1,2,3,4 y 5)
136
pCO2
Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xdacrna 39,0±2,3 39,6+2 9 42 5+4 7 43 6+1 9 41 9+3 5 40 2+3,7 36,3±4,2
Detomidina 40,6+3 9 38 5+5 3 40,2±2,2 37,1±3,6 40,7±2,7 41,2±4,3 40,8±4,2
Medetomidi 40,7+19 398±4,1 42 1+16 40,1±3,2 404+13 404+1,3 40,6±1,8
Aúpamezol 40,4+66 43 6+2 8 38,6±3,6 37 4+2 7 400+4 0 36,5±1,540,1+1 2
Salino 47,8+19 41 6±2,6 397+29 41,8±3,4 41 9+37 39,1±2,1 40,6+44
Se expresa en mmdc Hg
paCO2
e‘--u---
9.-- --
-‘—-u----
salinoxilacinadetom ¡dina
rnedetomidina
Atipamezol
u ¡
30’ 45’ 60’
/
fi,
60”
58—
56—
54-’
52
50
48-’
46”
44-
42”
40”
38
36—
34—
32
30 ¡ •
0’ 2’ 5’ 15’
Tiempo
0’ 2’ 5’ *55’ 30’ ‘AS’ 60’
0’ 2’ 55’ *55’ :30’ ‘155’ 60’
4
$t --~•—-.ú
0’ 2’ K’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’
52
So—
p<o.oi :::
NS.
So-
‘A
‘16”
‘A ‘A”
NS.s a”
30
5 ¿, —
‘AS -
‘A
‘14”
4 :2 -
N.S. 40”
:3..”
3 8”
3.4”
137
Significación estadísticaglobal de la evoluciónde cada fármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
0’ 2’ 5’ ¶5’ 30’ ‘45’ >10>
Grafico P002. 11.1
Grafico PCO2. 11.2
Grafico PCO2. 11.3
Grafico PCO2. 11.4
Grafico PCO2 11.5
0’ 2’ 5’ 15’ ¡50’ ‘AS’ 60’
N.S.: No significativo; ~‘ pucO.05; ~ pucO.01
NS.
II
138
Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio
PCO2SO PCO2XO PCO2DO PCO2MO
PCO2XO
PCO200
PC02MO
PCO2AO
N.5.
N.S
N.S
N.S ¡N.5 ¡ N. 5
N.S N.S N.S N.S
NS.
PC0252 PCO2X2 PCO2D2PC02M2 PCO2SS PCO2XS PCO2DSPCO2MS
PCO2XS
PCO2DS
PCO2MS
PCO2AS
PCO2S15 PCO2X15PCO2D1S PCO2M1S
NS.
PCO2S3OPCO2X3OPCO2D3OPCO2M3O
PCO2X3O
PCO2D3O
PCO2M3O
PCO2A3O
N.S.
PC02S45 PCO2X4S PC02D45 PC02M45 PCO2S6O PCO2X6O PCO2D6O PCO2M6O
PC02X6O
PCO2D6O
PCO2M6O
PCO2A6O
N.S
N.S
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; M: Medetomidina; N.S.: No significativo
PCO2X2
PCO2D2
PCO2M2
PCO2A2
N. S. N. S.
PCO2X1S
PCO2D1S
PCO2M15
PCO2A1S
PC02X45
PCO2D4S
PCO2M4S
PCO2A4S
N.S.
Tablas PCO2 . II 1, 2, 3, 4, 5.
II
139
Ninguno de los fármacos administrados en este estudio varia significati -
vamente la presión parcial de C02 en sangre arterial
140
3.3.Analgesia
141
Analgesia
Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacina - + + + “ --
Detomidina “ - - “
Medetornidi - + + - - -
Aúpamezol “ - “ - - -
Salino -
Tiempo de analgesia
U salino
U xílacina
U detomíd¡naIJ
U medetom¡d¡na
U atipamezol
20
15
10
5
o
Gráfico A 1
142
La administración de xilacina produjoquinceminutosde analgesia,la
medetomidina cinco minutos y el resto de los fármacos no tuvo ninguna acción analgé -
sica. (Gráfico A 1)
143
3.4. Equilibrio acido-basico
144
pH
Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Xilacma 7,35±0,03 7,37±0,02 7,33+003 7,33±0,03 732±0,02 735±001 736±0,03
Detomidina 7,36±0,03 7,37±0,03 735+0 03 736±004 I~2~020
737+002
738±0,02 737±0,02
Medetomidi 7,35±0,02 2A9=Ñ1
730±0,01
7,37+001 734±0,01 738±0,01 72~9,02
>‘7Aj~.Q2Q~
2k~9P2
Atipamezol 22~9I9L.
732±0,02
>‘229~001
22L002
732±0.02 22~001 736±0.04
7~~Q1Q2 22&P±92Salino 2~~291 2==Q2
PH
-a-
salinoxilacinadetomidinamedetomidina
Atipamezol
7,50
7,48
746
7<44
7,42
7,40
7,36
7,36
7,34
7,32
7,30
7,28
7,26
7,24
7,22
720 t¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’
Tiempo
145
Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco en eltiempoy significaciónestadística respecto al grupo control
7, ‘12>’
.3 u>-
NS.
‘7 :2
N.S.
0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’
0’ 2’ 5’ u 55’ 30’ ‘455’ 60’
•.4:2”
‘7.3’A”
‘7.32”
‘7. :3 0”
‘7,2 5”
• :2 6”
‘7.-a 2-’
‘7,’A 0>’
‘7.3 5-
‘7.3 6>’
p’<0.O1‘7.3 2>’
‘7.3 0”
‘7.2 5”
‘7.2 6>’
‘7. :2
r y
4
sal
Graf¡co pH. 11.1
Grafico pH. 11.2
Grafico pH. 11.3
‘7.’[ 2”
‘7.40”
‘7.3 5”
NS.‘7 . :12”
‘7,30>’
7. :25>’
‘7. :26>’
‘7,2-a
‘7.’A:2”
‘7.-a oH
7.3
‘7>36
p’c0O1 ;.::i‘7.3 0>’
‘7.25”
7. :2 8”
‘7, 2.4’
-4.,
0’ 2’ 5’ 15’ SO’ ‘AS’ 60’
N.S.: No significativo; ** ~ pcOfll
Grafico pH. 11.4
-XIII.
Grafico pH.II.5
0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 4K’ 60’
146
Comparacion estadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio
PHSO PHXO PHDO PHMO
N.8.
NS.
N.S
N.S ¡N.S ¡ N.S
N.S N.S N.S N.S
NS.
PHS2 PI-IXZ PHD2 PHM2
NS.
NS.
N.S
PHXS
NS. ¡45 ¡ N.S ¡
N.S N.S N.S N.S
PHD5
PI-NS
PHAS
N.S.
PHS15 PHX1S PI-ID1S PHM1S
PHX3O
PHD3O
PHM3O
PHA3O
N. 5.
PH545 PHX45 PHD4S PI-1M45
PHX6O
PI-1D60
PHM6O
PHA6O
PHS5 PHX5 PHD5 PHM5
N.S N.S N.S
N. 5.
PHS3O PHX3O PHD3O PHM3O
N.S
N.S N.S
N.S N.5 N.S
N.S N.S N.S
N. 5.
PHS6O PHXGO PHD6O PI-1M60
N. 8
N.S N.5
N.S N.S 45
N.S N.S N.5 N.5
N. 5.
N.5.
NS.
N.S
N.S ¡N.5 N.S
S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo
PI-IXO
PHDO
PI-NO
PHAO
PHX2
PI-1D2
PHM2
PI-1A2
PHX15
PHD15
PHM15
PHA15
PHX45
PHtY45
PHM45
PHA45
N. 3.
Tablas PH . III 1, 2, 3, 4, 5.
147
Ninguno de los fármacos administrados tuvo acciones significativas sobre el equilibrio
acido-basico (Gráficos pH 1, 2,3,4 y 5)
148
4.Discusión
II
149
La discusión delos resultadosde este trabajo serealizaen base a lasi-
guienteestructura:
- Elecciónde la dosis
- Sistemacardiovascular
- Sistema respiratorio,
- Acciónanalgésica
- Equilibrio acido-basico.
II
150
4.1 Elecciónde la dosis
151
Los agonistasde los adrrenorreceptoresalfa-2, son fármacos,con ex-
cepciónde la xilacina, de recienteutilizaciónen veterinaria,por lo que a veces se carece
de información sobre suadministraciónen algunas especiesanimales.Este hechosucede
con la especie porcina,dondesolo se hapublicadola utilizaciónde xilacinay no existe
bibliografíasobre el uso de detomidinay medetomidina,porlo que en este trabajo se
realizaun estudiode estosfármacos,utilizando las dosisque se recomiendanen otrases-
peciesanimales,dondeseadministrancon relativafrecuencia.
En el casode la xilacina,paranuestro estudiose se utilizó la dosisde 2,0
mg/kgque propone Short(Short,1986), quien describeque la especieporcinaes muyre-
sistentea las acciones sobre lasedacióny analgesia de este fármacoy que aunque lase-
dación a estadosises mínimay permite realizar manipulacionespocodolorosas,sin em-
bargo a estadosisya sepresentanefectosdesfavorables,comopuedeserla aparición del
vomito.
En otro estudios, realizadospor Thurmon (Thurmon, 1987, 1988) se
describen tambiénlas mínimas acciones sedantesy analgésicasde la xilacinaen el ccrdo
y se afirma quegeneralmentesu utilización debelimitarsea ser componente dealguna
asociaciónanestésica.
En nuestrocasonosdecantamospor esta dosisya que es la propuestapor
los autores anteriores,siendo tambiénla recomendada paraotrasespeciesde similarta-
mallo
Para ladetomidina,no existebibliografíadel usode este fármacoen el
cerdo. Este fármaco se administra principalmente en animalesgrandes,équidosy bóvi-
dos y ha sido tambiénestudiadoen la rata(Joehie1990, Cijala 1988. Hamtn, 1984)y en dichos
152
estudios, la dosis que enestasespecies se recomienda porproducirlos mejoresefectos
sedantesy analgésicos esde 20 pg/kg. En nuestrocaso, realizamosun estudioprevio
utilizandodichadosisde 20pg/kg,encontrandoen los resultados que la detomidina no
present=ningunaacción analgésica, porlo que aumentamosla dosis a40 pg/kgy aun-
que tampocoseconsiguióninguna acciónanalgésica,las accionestan importantes que se
observarónen el sistemacardiovascular,no aconsejarónutilizar dosismásaltas,porlo
queel estudiose realizo ala dosisde4opglkg.
De lamismaformaquelo queocurrecon la detomidina,para lamedeto-
midina tampocoexistebibliografíade su usoen la especie porcina, por loque la dosis
utilizadafue de40 pg/kgquees la recomendadaparasuadministraciónen otrasespecies,
principalmenteen elperro. (Robert,1989 Sarkiala,1989,Vainio.1989,Vaha-Vahe,1989*)
No existetampoco ningúnestudioque describala administracióndel
antagonistade los receptores alfa-2atipamezol,sin administrarantesun agonistade los
receptoresalfa-2,ni tampocode su administracióncomoantagonistade laxilacin4quees
el únicoagonistade los receptores alfa-2 utilizadoen el cerdo,por lo que de la misma
forma que los fármacosanteriores,en nuestro estudio se administr~ ladosisde 200
,uglkg que es la utilizadaen el perro por la mayoríade los autores(Vahavahe,1990, Vainio
1990 , Clarke,1989,.Jarvis 1991,Verstegen 1991)
1.1
153
4.2. Sistema cardiovascular
154
La administraciónde los fármacos agonistasde los receptoresalfa-2pro-
duceimportantesacciones sobreel sistemacadiovascular,estasaccionestanto directas
como indirectas sonsimilaresy sepuedenhacerextensivasatodos ellos.
Sobrelapresión arterial sistémica,en nuestros resultadosla admi-
nistraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaen la especie porcina,ha producidoun
aumentosignificativo deesta,queencuentrasu mayor valor alos dos minutosy seman-
tiene elevada durante quinceminutos,volviendodespuésa los valores basales.
Estosresultadosse correspondena lo descrito por otros autores sobre la
influenciade los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2 sobre la presión arterialsis-
temica,tras laadministraciónde xilacinaen el caballo(Wagner.1991 Muir, 1979 1985, Hsu,
1985), en cabra(Aziz, 1978) en perro(Muir, 1977, ¡(¡ide, 1975), tras laadministraciónde la
detomidinaen el caballo(Sorth, 1986) (Wagner,1991),medetomidina enperros(Vainio.
1989,Clarke,1989, Bergstroni. 1988)y rata(Savola, 1989)
La administración intravenosa deestosfármacosproduceunaestimula-
ción delos receptores periféricospostsinápticosalfa,situadosen el músculoliso vascular
(Drew. 1979),este estimulo produce unarespuestavasoconstrictorade los vasosque hace
queaumentenlas presionesarteriales,sistólica,diastólicay media.Esta respuesta vaso-
constrictora estareguladapor los receptoresalfal y alfa2.
La proporciónen la respuestavasoconstictorade los receptoresalfal y
alfa2fue calculada usando agentesantagonistas selectivosde cadasubtipode adrenorre-
ceptor. Enestudiosrealizadosadministrandodetomidinaen rata,los efectosvasoconstric-
toresno fueronafectados utilizandoun tratamientopreviocon Prazosinagenteantagonista
de los receptoresadrenérgicosalfa-1 (fimme~an,1980), perosi fueron marcadamenteanta-
gonizadostras la administraciónde Atipamezol, fármacoantagonista selectivode los re-
155
ceptoresadrenérgicosalfa2 (Vir~nen. 1989)• Los mismosresultados fueron descritostras
la administraciónde Idazoxanotro antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa2.
Estosestudiosindican que laacciónvasoconstrictoravasculary por tantola hipertensión
transitoriaque se produceesdebidaen su mayor parte a laestimulaciónde los receptores
adrenérgicosalfa2.
En cuantoa lafrecuenciacardiaca, la mayoríade los autoresencuen-
tran que la administraciónde los agentesagonistasdelos receptoresadrenérgicosalfa2,
estudiadosen otrasespeciescoinciden con nuestrosresultadosen la especieporcina.
Nosotros, encontramosqueinmediatamentedespuésde la administraciónde estosfárma-
cos seproduceunabradicardiasignificativaque alcanzasusmayoresvalores alos dos
minutosy secontinuadurantetodoel tiempoquedurael estudio.
Deestamaneranuestrosresultados coincidencon los publicados sobre la
utilización de xilacinaen el caballo (Wagner.1991 Muir, 1979, 1985 Hoffman, 1974Thurinon, 1988)
y en el perro(Hsu. 1985 ¡(¡ide, 1975Ghasthyus,1990), detomidina en caballo(Oijala. Short, 1986)y
rata(Savola,1986) y medetomidinaen perro(Vainio, 1989Bergstrom, 1988)
Así, de la misma manera que en nuestros resultados,Sarazan(Sarazan,
1989)encuentraunarelaciónentre lahipertensióntransitoriaqueseproducetraslaadmi-
nistración deestosagentesy la bradicardiaasociadaa suuso.A su vez también escono-
cido que la utilización de la clonidina(agenteagonista delos adrenorreceptoresalfa2)
producetambiénbradicardiaen el hombre.No estaclaro el mecanismoporel que se
produceesteefecto,se consideraposibleque estosfármacos tengan efecto directo sobre
el corazón,o bien que la bradicardia seproduzcapor el reflejo vagal producidopor los
barorreceptores comocausa de la hipertensiónproducidatras la estimulaciónde los
adrenorreceptorespostsinápticosperiféricosalfa2,situadosen el músculovascular;pero
tambiénes probablequeeste noseael únicomecanismo involucradoen el desencadena-
156
mientode estabradicardia,ya queesrazonablepensarque la inhibición a¡fa2presináptica
de las unionesneuroefectorassimpáticasen los tejidos del marcapasoscardíaco,tenga
también partede significadoen estemecanismo
Sedebereconocertambiénque,aunquetodoslos fármacosestudiadosen
nuestro trabajo en la especie porcinatienenunamarcadaselectividadporlos receptores
adrenérgicosalfa2, pueden tener una importante acción sobrelos receptoresalfal y las
respuestasde la estimulacióndeambosreceptorespuedenmezciarse.
Los efectosestimulantesde estosagentes sobreel componenteparasim-
pático delSNA sobre el corazón puedenserbloqueadospor la utilización de atropina
(fármaco parasimpáticolitico)(Muir, 1979); perolos efectos centralesno se bloquean con la
utilizaciónde estefármaco.
Los efectos bradicardizantesde los fármacos estudiados en nuestrotra-
bajo han sido tambiénatribuidos a la disminucióndel flujo simpáticoy al aumentodel
tono vagal,acciónque estambiénmediadaporlos adrenorreceptoresalfa2,ya que dehe-
cho ladisminucióndel flujo simpático esta originada desdelos alfa2adrenorreceptores
pre y postsinápticos de la región pontomedulardel SNC.La activaciónde los receptores
alfa2presinápticos localizadosen los terminales adrenérgicosinhibe la neurotransmisión
adrenérgica. El aumentodel tonovagalproducidoporlos agentes agonistasde los recep-
toresalfa2tambiénfacilita los reflejosquesobrela frecuenciacardiaca tienenlos barorre-
ceptores, que a su vezsonestimuladosporel incrementode la presión arterialque sepro-
ducetrasla administraciónde estosfármacos.
Todoslos agonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 tienencapaci-
dad parareducirel gasto cardíaco (Maze,1988Muir 1977,1979Sarazan.1989). El gastocar-
díacoes el producto de la frecuencia cardiacay el volumen sistólico,siendo este último
157
fácilmentemodificablepor los cambiosquesucedanen laprecarga,postcargay contrae-
tibilidad miocardica(Quinones,1976Kass,1987) La precargay postcarga puedensermedidas
indirectamenteestudiandolos cambiosen las presionesventriculares finales diastólicas
izquierday derechay la presiónarterialmedia.Estasvariablespuedenserestudiadasy
dependen delos cambiosdel volumenfinal diastólicoy de la postearga.Es necesarioco-
nocer que la postearga, la frecuencia cardiacay el estado inotrópico sonlos principales
determinantesdel consumode oxigenomiocárdico,quea su vezpuedeserevaluadoindi-
rectamenteporel productode lapresiónpor la frecuenciacardiaca.
Al igual que otrosautores,encontramosen nuestrotrabajo unadisminu-
ción importantedel gastocardíacotrasla administraciónde los tresfármacos agonistasde
los receptoresadrenérgicosalfa2 durantetreintaminutos, recuperandodespuéspaulatina-
mentesus valoresbasales.Debemosteneren cuentaqueaunque en nuestros resultados
(GráficosOC II 2, 3 y 4) la disminucióndel gastocardiacono es estadfsticamente
significativa, esto es debido a queno hay uniformidaden el peso delos animales, por lo
que serealizó lamedición indirectadel indicecardiaco que elimina lavariablepesoy
entoncessí seencontraronvariacionessignificativas.
Como seha mencionadoanteriormenteel gastocardíacodependeíntima-
mentede variosfactores.La precargacardiacaquepuedeservaloradapor laobservación
de la resistenciavascular sistémica,y que en el caso de nuestroestudiose vesig-
nificativamenteaumentadatrasla administraciónde laxilacina,detomidinay medetomi-
dina. Estehechose describeen otrasexperiencias realizadasen otras especies(Wagner,
1991 Aziz, 1978 ¡(lide, 1975 Muir, 1979) La postcarga cardiaca dependedirectamentede la
presión arterialmediay comohemosdescritoanteriormenteseve también incrementada
inicialmentecon la utilizacióndeestosfármacos.
158
Quizá,el factormásimportanteen el controldel gastocardíacoseala fre-
cuencia cardiaca(MiIler,1962) y bajo ciertascondicionespuedeserel factorúnico. La
disminuciónde la frecuenciacardiaca,que tambiénapareceen nuestrosresultados,es
paraWagner(Wagner,1~1)el factor primario al quese puede atribuir la disminucióndel
gastocardíaco.Estetambiénestainfluenciadopor ladisminuciónde la precarga cardiaca
y la de la contractibilidadmiocárdica,En nuestrosresultadosy por mediodel estudio del
volumen sistólico , no observamosen la contractibilidadmiocardica cambiossignifi-
cativos lo queesta deacuerdocon lo descritoporMuir (Mi~n 1979).yKlide (Kiide. 1975)
La administraciónde atipamezol comoagenteúnico, sin haber ad-
ministradopreviamenteun fármaco agonistade los adrenorreceptores alfa2en el cerdo,
no hasido descritoanteriormenteen la literatura,Nuestros resultadosno se puedencom-
pararconautoralguno.Podríamosestablecerunacomparacióncon la bibliografíarefe-
rentea su utilización comofármacoantagonistatrasla administraciónde unode los fár-
macos agonistas alfa2, pero esteno esel objetode nuestro estudio,ya queen este sepre-
tendeobservarlas acciones queel atipamezol puedaoriginar administradode forma
Unica. Hemos comprobadoque la administraciónde atipamezolen el cerdo produceuna
elevaciónen la frecuenciacardiaca,aumentalas presionesarterialessistémicasen menor
medida que la que produce la administraciónde los agentes agonistas delos receptores
alfa2,no altera laresistenciavascularpulmonary no modifica significativamenteel gasto
cardíaco.
La presión venosa central,en nuestroestudiose ve aumentadadu-
rantelos primerosquince minutostrasla administraciónde la xilacina,detomidinay me-
detomidina,resultados que estánde acuerdocon los obtenidosen otrasespecies(Muir,
1979) (Wagner,1991)• Esteaumentode la presión venosa centralindica la precarga cardiaca,
y su aumento és debido probablemente a ladisminuciónde la frecuencia cardiaca(Muir,
159
1971) pudiendo ser lacentralizacióndel volumen circulantecausadopor la vasoconstric-
ción venosaperiférica.
En cuanto a laregulacióndela vasoconstriciónvenosaporlos adrenorre-
ceptores alfa,el vasoutilizadomáscomunmenteparasu estudioes la venasafenadel pe-
rro. De Mey(De Mey.1981) describe lapotenteactividadvasoconstrictorade laclonidina
(agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2) en estetejido. Estudiosadicionaleshan
demostradola capacidadde los agonistasselectivosde los receptores adrenérgicosalfa-2
como el B-HT920, B-HT 933 y UK 14304,para producir una respuestavasoconstric-
toraqueesresistenteal antagonismocon prazosiny sensibleal bloqueocon rauwolscina
(Fowler.1984Ruffolo, 1985)
Lavasoconstricciónen la venasafenacanina esta regulada porlos recep-
toresadrenérgicosalfa-1 y alfa2vascularesy pareceserquees dependiente de latrans-
locacióndel calcioextracélular.En la venasafenadel perrolas respuestasvasoconstricto-
rasreguladasporel agonistade los receptoresadrenérgicos alfa-1 fenilefrinay el ago-
nista delos adrenorreceptoresa]fa-2 M-7,soninhibidasporlos antagonistasde los cana-
les lentos del calcio, comoel verapamiloy el diltiazem (Langer.1981)• A pesarde que esta
vasoconstricciónmediadapor los adrenorrecptores alfa-1 y alfa-2 dependede la traslo-
cación del calcioextracelular,existenevidenciasquesugierenqueen estetejido los ago-
nistasde los receptoresalfa-1 pueden desencadenar,hastaun ciertopunto, la liberación
de calcio intracelular(Langer,1981)
El aumentode la presión enlas cavidades cardiacasderechas,que
producela estimulaciónde los receptores adrenérgicosalfapostsinápticos,determina
cambiosen la presión venosacentral (Maze, 1989 VanMeeI,1981Woodman, 1986)
160
La mediciónde lapresiónen la venacavasuperiorinformaacerca deles-
tadode la precargadel ventrículo derechoy, en ausenciade asimetríade funciónentre
ambos ventrículosde la correspondienteal ventrículoizquierdo,se establece unabuena
correlaciónentre laPVC y la presión capilarpulmonar(Mangano,1980)
En nuestro estudiola administracióndeatipamezolen la especie porcina
no produce cambiossignificativosen la presiónvenosacentral.
Con respecto a la circulaciónmiocardica,los resultados de nuestrotra-
bajo indicanque trasla administraciónde la xilacina, detomidinay medetomidinaau-
mentala presióndeperfusión coronaria. Lo cual esuna medidaindirectadel estado
de la circulación coronariay esta de acuerdocon los resultados de Sarazan(Sarazan,1989).
quienmide el flujo coronarioen animalessometidosa laadministracióndexilacina y
detomidina,y encuentra que estedisminuyeinmediatamentetrasla administracióndees-
tos fármacos.
Otrosestudios (Pitt, 1967 Willianis 1980)demuestranen cerdoy perro que la
estimulación delos receptoresalfaproducevasoconstriccióncoronariay reducción del
flujo sanguíneomiocárdico,lo que estáen concordanciacon nuestrosresultados.
Los receptoresalfa-2están localizadosprincipalmenteen los vasossu-
bendocardicosdel lecho vascular coronariocon menor resistencia(¡Copia 1986) Lautiliza-
ción de antagonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 podría constituir en el futuro
unanuevaterapéuticaparacombatirlas enfermedadescoronadas.
Los receptoresadrenérgicosalfa-1 y alfa-2cocxistenen la circulaciónco-
ronariay ambos regulan lavasoconstriccióna estenivel. Sin embargo,parecequeel pa-
pel de los receptoresadrenérgicosalfa-2en estaregulación tieneunatrascendenciamayor
161
quelos receptoresalfa-!, ya queparecenestarmás inervadosy pueden ser estimulados
selectivamenteporla norepinefrinaendogena liberada por elsistemasimpático trasun
estimuloeléctrico.Segúnun estudiode Holtz (Holtz, 1982)el efecto vasoconstrictorpuede
ser bloqueadoen mayorgradopor un antagonista selectivode los adrenorreceptoresalfa-
2 (rauwolscina)que porun antagonista selectivode los receptoresalfa-1 (prazosin)
La administracióndel antagonistade los receptoresadrenérgicosalfa2
atipamezol,al contrario de lo descritoen la bibliografía, produceun aumento,aunque de
menorintensidadde la presiónde perfusión coronariaque se mantiene hasta elfinal del
estudio.Esnecesario teneren cuentaque estosresultados corresponden a laadministra-
ción única deatipamezol,sin haberadministradoantesun fármacoagonistade los recep-
toresadrenérgicosalfa, tal comoseha realizadoen los estudiosanteriores.
Con respectoa lapresión de la arteria pulmonar, se ve aumentada
en nuestros resultados durantelos primerosquinceminutostrasla administración dede-
tomidina,xilacinay medetomidinamientrasque en otrosestudiosrealizadosen caballo
conxilacinay detomidinano seve modificadasignificativamente(Muir, 1979) (Wagner1991)
La administraciónde atipamezol,en nuestro trabajo, novaria significativamentela
presiónde la arteriapulmonar.
En nuestro estudiola presión capilarpulmonar se ve tambiénau-
mentadatras la administraciónde los agentesagonistasde los receptores adrenérgicos
alfa-2, xilacina, detomidinay medetomidina,y no sufrealteraciones significativastrasla
administracióndel antagonistaatipamezol.
Los receptoresalfa-1 y alfa-2 regulan la vasoconstricción en lacircula-
ción pulmonaren el perro(Shebuski,1986) Esto se ha estudiado observandoel aumento
dosisdependientede la presiónde perfusiónpulmonar que se producetras la adminis-
162
tracióndel agonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-1, metoxaminael cualesalta-
mente sensible albloqueocon el antagonistade los adrenorreceptores alfa-1 prazosiny
resistenteal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-2 rauwolscina.
Tambiénen este estudio, sedescribeel efecto vasoconstrictorsobrela presión de
perfusiónpulmonar producidotras la administracióndel agonistade los receptores
adrenérgicos alfa-2 B-HT933 el cualessensibleal bloqueocon rauwolscinay resistente
al prazosin.Estosresultadosindicanque los receptores adrenérgicospostsinápticosvas-
cularesalfa-1 y alfa-2 estánpresentesen la circulación pulmonardel perroy ambossub-
tipos regulanla vasoconstricción.Resultados similareshansido descritosen la circula-
ciónpulmonardel gato(Hyman. 1985)
La respuesta vasoconstrictora máxima es mayor con la metoxamina que
con el B-HT 933, lo quepuede indicarque bajocondicionesnormalespredominanlas
respuestasreguladas porlos receptoresalfa-1 sobrelas de los alfa-2.
El mayor incrementoen la presiónde perfusiónpulmonarlo consigue el
agonistano selectivo de los receptoresadrenérgicosnorepinefrina.Prazosin y
Rauwolscinapuedenantagonizarel aumentode la presiónde perfusiónpulmonarpro-
ducidopor la administración exógenade norepinefrina,indicandoque estatienecapaci-
dad para laestimulaciónde los receptorespostsinápticosalfa-1 y alfa-2 en el lechovas-
cularpulmonardel perro(5hebus~,1986)
La capacidadde los agentes agonistasde los adrenorreceptoresalfa-2 y
de la norepinefrina exógena paraaumentarla presióndeperfusiónpulmonar puedeindi-
car que bajo determinadas circunstanciaslas catecolaminas circulantes tienenun papel
en laelevacióno en el mantenimientodel tono vascular pulmonar. En este mecanismo
toman partelos receptoresvascularesadrenérgicosalfa-2postsinápticos.
163
Sehasugeridoque la localización anatómicade los receptoresadrenérgi-
cos alfa-1y alfa-2 en la circulación pulmonar esdiferente.Los receptores alfa-1 seen-
cuentranen la unión vascular neuroefectoramientrasquelos alfa-2 se encuentranfuera
de esta unión(Shebuski,1986)• En condicionesnormales, esdecircuando existeun tono
vascular pulmonarnormal, tantolos receptoresalfa-1 comolos alfa-2van a regular lava-
soconstricciónpulmonaren el perro(Shebuski,1986), y en el gato(Hymafl, 1985)
La resistenciavascularpulmonar, aumentaen nuestro estudiotras
la administración delos agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2, Este aumento
es mayor tras la administraciónde detomidinay medetomidina quetras la de xilacina.
Resultados similares alos queobtieneWagner(Wagner.1991)tras la administraciónde xi-
lacinay detomidinaen el caballo. No se modifica significativamente con laadministra-
ción de atipamezol.
164
4.3. Sistema respiratorio
165
Los resultados obtenidosen nuestro trabajoen la especie porcinaindican
que lafrecuenciarespiratoria apenasseve modificadacon la administracióndexila-
cina,al contrariode lo que se presentaen otrosestudiosrealizadosen perro(Gasthuys.1990
Lele, 1985*) y caballo (Carter 1990 Wagner, 1991)donde seproduceuna depresiónde la
frecuenciarespiratoria
En nuestroestudio seobservaque, tras la administraciónde la medeto-
midina se produceunaelevaciónde la frecuencia respiratoria,resultado queno se dáen
otrasexperienciasrealizadasen el perro, donde laadministraciónde medetomidina
produceuna disminuciónde la frecuenciarespiratoria(Vainio, 1989,1990Bergstrom,1988)La
administraciónde detomidinano cambiasignificativamentela frecuenciarespiratoriaen
nuestros resultados,de la misma forma que esta descritotras suadministraciónen el
caballo (Shod. 1986), La administraciónde atipamezol enel cerdoproduceuna ligera
disminucióninicial de la frecuenciarespiratoria.
De la mismaformaqueocurrecon la frecuencia respiratoriael volumen
minuto seve aumentadotrasla administraciónde xilacinay medetomidina,no variacon
la administraciónde detomidina, disminuyendotrasla administraciónde atipamezol.
La presiónparcial de C02 en sangrearterial esquizá el paráme-
tro que mejorindica lafuncionalidaddel sistemarespiratorio, siendola PaCO2el reflejo
directoe inmediatode la adecuaciónde la ventilaciónalveolaren relaciónconel índice
metabólico.
En nuestro trabajo,la administraciónen el cerdo de los fármacos
agonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 no produce cambiossignificativosen la
presión arterial de dioxidode carbono,estehechose describe también en otras especies
166
(Hoffman, 1974 Muir,1977 Carter,1990Short, 1986 Wagner, 1991)y en el propio cerdo(Triin, 1985),
lo que parece indicarque la función ventilatoria delos animalespermaneceen buenas
condicionesfuncionales.
La administraciónde atipamezolen nuestroestudiono produce tampoco
variacionesen lapresión parcialde C02 en sangrearterial.
No se incluyeen este estudio lapresión parcialde 02 en sangrearterial,
ya que los animales ventilan durantetodo el tiempocon unamezcla gaseosacon una
FiO2 de1, lo que produce laobtencionde PaO2superiora4(X) mm de Hg.
167
4.4. Analgesia
168
La administraciónde xilacina,en nuestm estudio proporcionoun tiempo
de analgesiade 15 minutos, la detomidinano tuvo ningunaacciónanalgésicay lame-
detomidinaconsiguiótiemposde analgesiade 5 minutos.
Las accionesanalgésicasde la administraciónde xilacina enel cerdohan
sidoestudiadasporotrosautores(Thurmon,l987Trini,1985), que utilizandoun métodosimi-
lar al nuestro,consistenteen el pinzamientode lacolaencontraróntiemposde analgesia
que transcurierónentre10 y 25 minutos.A los 10 minutos,en un grupo deseis cerdos
ninguno presentó reacción; alos 15 minutosuno respondió ligeramente,a los 20’ seob-
servaronrespuestasen cuatrode los seiscerdosy a los 25 todosrespondian,estosresul-
tadosson similaresa los descritospornosotrosen los resultados.
La administraciónde 200 pg/kg del antagonistade los receptores
adrenérgicosalfa-2,atipamezolno obtienetampoconinguna acciónanalgésica.
En el hombre,la administraciónde medetomidina produceun efectose-
dante dosis-dependiente, lamedetomidinaproduceuna significativareduccióndel com-
ponentemotivacionaldel dolor isquémicoproducido porun torniquete, mientrasque el
componentesensorialdiscriminativodel dolor isquémico (estimaciónde lamagnituddel
dolor) no seve afectado(¡(auppila,1991)
En un estudiorealizadoporVainio (Vainio, 1985) en rata, équidosy va-
cuno,describióque la detomidina consigue mejores resultados analgésicos que laxila-
cinaen todaslas especiesexceptoen el gato,lo cual estáen desacuerdocon el resultado
de nuestrotrabajo,donde se observaque la detomidinano tiene acciónanalgésicaen el
cerdo,mientrasquela xilacinasi la presenta.
169
En otro estudio realizado porShort (Shoil, 1986)tambiéndescribeun buen
efecto analgésicode la detomidinaen el caballo.En estaespeciese describe igualmente
que la administraciónde xilacinaproduce90 minutosde analgesiavisceral (Muir, 1985)y
que esta esmáspotentey de máslargaduración que la inducidaporfármacos deacción
exclusivamenteanalgésica,comoel butorfanol,la meperidinay la pentazocina,lo quesu-
gierequela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa2puedeteneren estaespecie
mayor potenciaanalgésicaquela estimulacióndelos receptoresopiáceos.
Vaha-Vahe(Vaha-Vahe1989) aseguraque en un estudioclínico multicen-
nico realizadoen 1736perrosy 678 gatos,que lamedetomidinaa dosisde 40 pg/kg
proporcionaun nivel de analgesia efectivo parasu uso clínico en el perro. Clasifico su
actuacióncomo muysatisfactoriao satisfactoriaen un 95%de los casosy produciendo
un tiempo de analgesiade 20-40minutos.También describeen este articuloque ladura-
cióndel efecto analgésicode la xilacina se prolonga alrededor dequinceminutos. Este
hallazgoesta en consonancia con nuestros resultados,sin embargola duraciónde los
efectosanalgésicosde la medetomidinano estaen concordanciacon los tiemposanalgé-
sicosobtenidospornosotrosen laespecieporcina dondesolo produce analgesiadurante
cinco minutos.
Hamm(Hamm. 1984)en unaexperienciaen la que administravarias dosis
de detomidinaenel caballo, observaun alto nivel de analgesiaqueesdosisdependientey
máspotenteque la de la xilacina.
Oijala (OijaJa, 1988), realizaun estudiovalorando laacciónanalgésicade la
detomidinaen potros,Evaluó laanalgesia,pinchando con unaagujahipodérmica,tres
veces enel cuello, en la espalda,y en lagrupay dosen la zonade la coronay carpode
las extremidadesanterioresy otrosdosen la coronay tarsode las extremidadesposterio-
res.La respuestaal estimulofue evaluada conlos terminosnormal,ligera o sin res-
170
puesta.En este estudio con dosissimilaresa las estudiadaspornosotrosse consiguióun
buennivel de analgesiadurante5-7 minutostrasla administracióndel fármaco,sin em-
bargo,en nuestro estudiono observamosningúntipo de acciónanalgésica.
Vainio (Vainio 1989)comparalos efectosanalgésicosde la medetomidinay
xilacina en dosissimilaresa las utilizadaspor nosotros,describiendoque a los 20
minutosla acciónanalgésicade la xilacina essignificativamentemás potente que la
medetomidina,lo que coincideen cierta manera con nuestros resultados, donde hemos
visto quecuando lamedetomidinaha perdidosu efectoanalgésico,todavía permanece la
acciónanalgésicade la xilacina.Todo ello se contradiceconlos resultados obtenidos en
ratay ratón(Virtanen,1985),dondela potenciaanalgésicade lamedetomidinasupera a lade
ladetomidinay estaa lade la xilacina
171
4.5. Equilibrio acido-baisico
172
En el estudio realizadopornosotrosen la especieporcinalaadministra-
ción de xilacina,detomidinay medetomidinano modificó significativamenteel pH san-
guíneo arteriaL resultados semejantes alos obtenidosen experiencias realizadasen
potro (Carter, 1990),en perro(Klide, 1975) y encaballo (Short, 1986). La administraciónde
atipamezolen el cerdono modificótampoco significativamenteel pH arterial
173
5.Conclusiones
174
De los resultados obtenidosy en las condicionesde nuestraexperienciasepue-
den extraerlas siguientesconclusiones:
1.- La xilacina, detomidinay medetomidina,en relación conlos efectoscardio-
vasculares queproducen,secomportanen la especieporcinade la mismamaneraque en
las especies antesestudiadas.
2.- Laxilacinay la medetomidinaposeenefectos analgésicosen el cerdo, pero
estossonde muchamenor duraciónqueen otrasespeciesanimales.
3.- La detomidinacarecede efectosanalgésicosen el cerdo.
4.- El atipamezol, administradocomo medicaciónúnicade la formarealizadaen
nuestraexperiencia,no poseeefectosanalgésicos.
5.- Lautilización de fármacosagonistasde los receptoresadrenergicosalfa2no
esta indicadaen los cerdosutilizadosparamodelosexperimentalesquepretendanvalorar
la funciónhemodinámica,ya queproducenimportantesalteraciones sobreel sistemacar-
diovasculary no proporcionanlos efectos analgésicos que producenen otras especies
animales.
175
6.Resumen
176
En este trabajosedescribe laadministraciónde los agentes agonistasde
los receptoresadrenérgicos alfa2, xilacina,detomidinay medetomidinay su antagonista
el atipamezolen el cerdo.
Para este estudioseutilizaron30 cerdosde 15 a 35 Kg de peso, quefue-
ron divididos en cincogruposde seis animalescadauno, a los que seles administro
suero salino, xilacina2 mg/kg,detomidina40 pglkg, medetomidina20 pg/kgy atipame-
zol 200pg/kgrespectivamente.
Semidieronlos efectosde estosfármacos:
Sobreel sistema cardiovascular:gastocardiaco, indice cardiaco,
presión arterialsistólica,diastólicay media,volumensistólico,presión de perfusiónco-
ronaria,presión venosacentral,resistenciavascular sistémicay resistenciavascularpul-
monar.
Sobre lamecánica ventilatoria:frecuencia respiratoria,volumen
minutoy presión parcialde CO2 en sangrearterial.
Sobreel equilibrioacido-basico.
Analgésicos,comorespuestaal pinzamientointerdigital.
Los resultadosindicanquela administraciónde los agentes agonistas de
los receptores adrenérgicos alfa-2en el cerdo,producen cambios importantes enel sis-
temacardiovascular,no incidende unamaneraimportantesobre el sistema respiratorio
ni sobreel equilibrio acido-basicoy susacciones analgésicassoninferioresa las quelo-
granestosfármacosen otrasespecies.
177
7.Summary
178
In this work, the administrationin the pig of the alpha-2adrenergicreceptor
agonists,xylazine,detomidine andmedetomidine,andtheirantagonist,atipamezole,is
described.
For this study,30 pigs weighingbetween15 and 35kg were divided intofive
groupsof six animalseach,to wich salmesolution, 2 mg/kg xylazine, 40 pg/kg
detomidine,20pg/kg medetomidine, and200 yg/kg atipamezolewere administeres,
respectively.
Determinationwasmadeof theeffectsof thesedrugs:
-on thecardiovascularsystem:cardiac output.cardiacindex, systolic,
diastolie and meanarterial pressure, systolic volume,coronaryperfusionpressure,
central venous pressure,systemicvascularresistance,andpulmonary vascularresistance
-on theventilatorymechanics:respiratoryrate,minute volumeandpartial
C02pressurein arterialb]ood
-on theacid-basebalance
-analgesics,in responseto the interdigital clamping.
The results indicatethat theadministrationof alpha2 adrenergicreceptor
agonists in thepig produces significant changesin the cardiovascularsystem,do not
significantly affect the respiratorysystemor theacid-basebalance,and theiranalgesie
actions arelesser thanthoseachievedby these drugsin otherspecies.
179
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196
1O.Indice
197
AGRADECIMIENTOS .4
1.INTRODUCCIÓN 6
1.1 JIustificación 7
1.2 Antecedentes 11Aspectosfarmacológicos 12Consideracionesgenerales 12Perfiles farmacológicosde la xilacina. 38Perfiles farmacológicosde la detomidina 41Perfiles farmacológicosde la medetomidina 45Perfiles farmacológicosdelatipamezol 47
1.3 Objetivos 50
2. MATERIAL Y METODOS 52
2.1 Material 53
2.1.1. Animales 54
2.1.2. Instrumental 54
2.1.2.1. Anestesico 542.1.2.2. Quirurgico 552.1.2.3.Obtenciónde valores 56
2.1.3. Farmacos 59
2.2. Metodos 60
2.2.1 Protocoloexperimental 61
2.2.2 Inducciónanestésica 62
2.2.3 Mantenimientoanestésico 64
2.2.4. Proccsadode valoresde presión parcialde gasesen sangrey equilibrio acido-base 67
2.3. Metodo estadístico 68
3.- RESULTADOS 69
3.1 Parametroscardiovasculares 71
Gastocardíaco 71Indice cardíaco 75Frecuenciacardiaca 79Volumensistólico 83Presión arterial sistolica 87Presiónartenalmedia 91Presiónarterialdiastolica 95Presión venosa central 99Presiónde perfusión coronaria 103Consumode oxigenomiocardico 107Presiónmediade la arteriapulmonar 111Presiónmedia capilarpulmonar 115Resistenciavascularsistémica 119Resistenciavascular pulmonar 123
198
3.2 Parametrosrespiratorios 127
Frecuencia respiratoria 128Volumen minuto 132Presión parcialde CQ 136
3.3. Analgesia 140
3.4. Equilibrio acido-basico 143
pH 144
4.DISCUSION 148
4.1 Elecciónde la dosis 150
4.2. Sistema cardiovascular 153
4.3. Sistemarespiratorio 164
4.4. Analgesia 167
4.5. Equilibrio acido-basico 171
5.CONCLUSIONES 173
6.RESUMEN 175
7.SUMMARY 177
8.BIBLIOORAFIA 179
9.APÉNDICE1 198
10.INDICE 196