•Fisiología del Metabolismo Fisiología del Metabolismo fosfocalcicofosfocalcico
•Calcificación vascularCalcificación vascular
CalcioCalcio
FósforoFósforo
ParatormonaParatormona
Vitamina DVitamina D
Relación entre nutrientes y hormonas involucrados en el
metabolismo óseo
Relación entre nutrientes y hormonas involucrados en el
metabolismo óseo
FGF 23FGF 23FGF 23FGF 23
Metabolismo Normal Metabolismo Normal
CálcioCálcio
99% -99% - Hueso, unido a fosfatos: Cristales de hidroxiapatita
1% -1% - Dientes, tejidos blandos y espacio extracelular
Representa 1Kg de peso en un individuo de 70 Kg
Manutención de la estructura ósea y de los dientes
Transmisión de impulsos nerviosos Manutención de la presión sanguínea
Contracción muscular Coagulación sanguínea
DistribuciónDistribución
FuncionesFunciones
Valores séricos en individuos sanosValores séricos en individuos sanos Calcio total = 8,8 a 10,6 mg/dl Calcio iónico = 1,11 a 1,40 mmol/l
Heces800 mg/día
CALCIO EXTRACELULAR
Filtración 10.000 mg/día
Balance de CalcioBalance de CalcioIngesta de calcio 1000 mg/día
Secreción 100
mg/día
Absorción300
mg/día
Reabsorción 9.800 mg/dia
Incorporación 500 mg/día
Reabsorción300 mg/día
Orina 200 mg/día
[Ca2+] intraluminal
Fluj
o tr
anse
pite
lial
Ca Ca 22+ Ca Ca 2+2+
Vitamina D
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+ Ca 2+
Ca 2+
ABSORCIÓN (20-70%)
Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+
INGESTA
HECES
Ca 2+Ca 2+
Na +
Na +
Ca 2+
60%
Ca 2+
25%
Ca 2+
8-10%
Ca 2+
1-3%
PTH
Absorción de Calcio Renal
TCP 60%
90% en forma paracelular
10% transcelular
Asas henle 25%
50% transcelular
50% en forma paracelular.La fuerza impulsora es el voltaje positivo q tiene la luz a traves de la salida del potasio secundario a la bomba Na K 2 cl.
TCD 8%
100% de la absorción es transcelular, por transportes Na-Ca y por canales de Ca voltaje dependientes (parecido al intestino)
Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+Ca 2+
Na +Na +
Na-Cl
85% -85% - Esqueleto y dientes Esqueleto y dientes
14% -14% - Intracelular (tejidos blandos) Intracelular (tejidos blandos)
1% -1% - Fluido extracelular Fluido extracelular
Representa Representa 700g700g del peso corporal del peso corporal
Distribución Distribución
FósforoFósforo
Manutención de la estructura ósea y de los Manutención de la estructura ósea y de los dientesdientes
Equilibrio ácido básicoEquilibrio ácido básico DNA y RNADNA y RNA
EnergíaEnergía Membrana celularMembrana celular
FuncionesFunciones
Valores séricosValores séricos
El Fósforo inorgánico tiene importancia El Fósforo inorgánico tiene importancia clínicaclínica
Valores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dlValores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dl
Balance de FósforoBalance de Fósforo
Heces300 mg/día
FÓSFOROEXTRACELULAR
Filtración 7.000 mg/día
Ingesta de Fósforo 800 a 1400 mg/día
Secreción 200
mg/día
Absorción1100 mg/día
Absorción6.200 mg/día
Incorporación 350 mg/día
Reabsorción350 mg/día
Orina 800 mg/día
+
+ +
+
++
+
++
++
+
+++ +
+
++
+
Vitamina D
HPOHPO4422--
HPOHPO442-2-
HPOHPO442-2-
2 Na2 Na++
HPOHPO442-2-
Absorción intestinal de fósforoAbsorción intestinal de fósforo
HPO42-
20%
HPO42-
75%
HPO42-
HPO42-
PTH
Función principalFunción principal Mantener las concentraciones intra yMantener las concentraciones intra y extracelulares de calcio y fósforo extracelulares de calcio y fósforo
Absorción intestinal de Ca y PHuesHues
oo Provisión de Ca y P para la mineralización
Vitamina D: 1,25 dihidroxi D3 Vitamina D: 1,25 dihidroxi D3
IntestinIntestinoo
Inmunológica y antiproliferativa en varios tejidos, y células
AccionesAcciones
Otras funcionesOtras funciones
Dietética
pocos alimentos - aceite de hígado de pescado- grasa de pescado- alimentos fortificados
Piel A través del sol:es la principal fuente
Vitamina DVitamina D
7-dehidrocolesterol (piel)
fotonesultravioletas
Pre colecalciferol
Colecalciferol (vitamina D3)
hígado
25-hidroxivitamina D (calcidiol)
riñon
1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol)
(1-hidroxilasa)
(25 hidroxilasa)
Vitamina DVitamina D
Sobre el huesoSobre el hueso: • 1,25(OH)2D3 estimula la mineralización ósea.
• Sobre los osteoblastos actúa favoreciendo la síntesis de osteoclastina e incrementando la actividad de los recetores para factores de crecimiento.
• Induce la liberación de osteoclastos un factor estimulador producido por los osteoblastos.
• Estimulador de la reabsorción ósea.
Sobre RiñónSobre Riñón::• Autorregulación, a través de la 25(OH)D3-1-hidroxilasa
Sobre el IntestinoSobre el Intestino: • Estimula la absorción
intestinal de calcio y fosfato.
• Acción mediada por una proteína ligadora de calcio, calbindina D.
Calcitriol y PTHCalcitriol y PTH
• Células principales de la paratiriodes posee receptores para 1,25 (OH)2D3, los niveles elevados inhibe síntesis PTH
Otras acciones:Otras acciones:
•Diferenciaciones de los células hematopoyeticas.•Estimula maduración células de la epidermis.•Inhibe crecimiento de algunos tumores.
Distribución del receptor de Distribución del receptor de Vitamina DVitamina D
Andress DL KI , 69:33, 2006
Proteínas Reguladas por la Vitamina DProteínas Reguladas por la Vitamina D
Andress DL KI , 69:33, 2006
NEJM 2008
Acciones extraoseas de la VIT DAcciones extraoseas de la VIT D
Kidney Int 72, 1004–1013;2007
Kidney Int 72, 1004–1013;2007
PTHPTH
• La PTH (hormona paratiroidea activa) es un péptido constituído por 84 AA
Paratormona (PTH)Paratormona (PTH)ParatiroidesParatiroides
Manutención de la calcemia normalManutención de la calcemia normal
• Incrementa excreción de Incrementa excreción de fosfatosfosfatos
• Estimula reabsorción Estimula reabsorción calcicalcioo
Valores séricos normales de PTH: 10 a 65 (70) pg/ml
• Síntesis de 1,25 Síntesis de 1,25 dihidroxivitamina Ddihidroxivitamina D
Función principalFunción principal
• Reabsorción de calcio, disminuye Reabsorción de calcio, disminuye susu excreción urinaria excreción urinaria
Receptor de Cálcio
EN LA CELULA PARATIROIDEA
NÚCLEO
MITOCONDRIA
GOLGI
LISOSOMA
RETÍCULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO
ADN
ARNm
PreProPreProPTHPTH
ATP
PTHPTH
ProProPTHPTHPTHPTHPTPT
HHPTPTHH
GRÁNULOS SECRETORESGRÁNULOS SECRETORES
Mecanismos de AcciónMecanismos de Acción
• La PTH se une a receptores de en las células efectoras. Se producen dos tipos de acciones:
– Estimulación de la adenilciclasa con aumento del AMPc en la célula
– Modificación de la permeabilidad en la membrana que determina el ingreso de calcio.
Regulación - PTHRegulación - PTH
• [ ] Ca +2 en el liquido extracelular• El descenso de calcemia (fracción iónica) elevación
de lo niveles plasmáticos.• Controlar la homeostasis del calcio, sobre el hueso y
riñon e indirecta sobre el intestino.• Evita a Hipocalcemia.
Sobre el hueso:• Posee acciones contrapuestas sobre el tejido óseo• Tiene efecto anabólico, favoreciendo la formaciones de
hueso nuevo (ppalmente la estimulación intermitente estimula la formación ósea)
• Predominante acción estimuladora (estimulación continua) de la absorción ósea– La PTH incrementa la diferenciación de las células precursoras
hacia osteoclastos, aumentando su numero– La PTH estimula la actividad de los osteoclastos.
• No existen receptores en estas células, si en osteoblasto
Primero solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgánica
Sobre el riñón:
• La PTH estimula la reabsorción tubular de calcio disminuyendo su excreción por orina.
• Potencia la resorción de magnesio en la rama ascendente del asa de Henle.
• Estimula sintesis de 25-OH-vitamina D-1-hidroxilasa. (mitocondrias)
• Cataliza formaciones del metabolito de Vit D
• Inhibe la reabsorción de fosfato.
• El incremento de la fosfaturia tiende a prevenir la formación de fosfato de calcio que se depositarían en los tejidos blandos, reduciendo el efecto hipercalcemiante.
Sobre el intestino:
• Actúa indirectamente al estimular la síntesis renal de la 1,25-dihidroxi-vitamina D3
• Favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato en forma indirecta
FGF 23 FGF 23
(Fibroblast Growth Factor)(Fibroblast Growth Factor)
Fibroblast Growth Factor 23Fibroblast Growth Factor 23 FGF23 FGF23
•Hormona circulante
•Fosfatonina – Promueve a la fosfaturia
•Regulado por:– Fósforo dieta
– Vitamina D (directo)
– PTH (indirecto)
– Cálcio (?)
FGF 23FGF 23• Disminuye P sérico
• Down-regulation do co-transportador Na-P• Aumenta excrecion de P• Mecanismos similares a la PTH
• Disminuye calcitriol• Inhibe 1a-hidroxilase• Mecanismo opuesto a la PTH
PCalcitriol
PTH
FGF23
P
PROXIMAL TUBULE
LUMEN
FGFR FGF23P
↓1α(OH)asa mRNA
NPT2a,c
NPT2a,c
↓1α(OH)2D3
↓P
KLOTHO
↑1α(OH)2D3
↑P
GFR (ml/min)
100 8595 75 65 55 45 35 25 15
400
300
200
100
40
30
20
10
0
Intact PT
H (pg/m
l)Cal
citr
iol (
pg/m
l)
1 2 3 4 5
FGF23
PTH
calcitriol
GFR (ml/min)
100 8595 75 65 55 45 35 25 15
400
300
200
100
40
30
20
10
0
Intact PT
H (pg/m
l)Cal
citr
iol (
pg/m
l)
1 2 3 4 5
FGF23
PTH
calcitriol
FGF 23 Calcitriol e PTH
Llach F & Velasquez Forero F. (2001) AJKD 38:1-17)
• 177 pacientes não DM; • 53 meses • progressores (diálise ou 2x creat)
Gutierrez, NEJM, 2008
FGF 23 y Mortalidad
Gutierrez et al NEJM, 2008
HIPERCALCEMIANTE Absorción intestinal Resorción ósea
HIPOCALCEMIANTE
Absorción intestinal
HIPERFOSFATÚRICA
FORMACIÓN HUESO
HIPERCALCEMIANTE
Síntesis vitamina D
Proteínas plasmáticas
RESORCIÓN ÓSEA
HIPERCALCEMIANTE
Absorción intestinal
SÍNTESIS HUESO
CalcioCalcio FósforoFósforo
VitaminaVitamina D D PTHPTH
FGF 23FGF 23
Metabolismo en la Insuficiencia Renal
Crónica
Metabolismo en la Insuficiencia Renal
Crónica
1,25 (OH)2 Vit D
Absorción
Secreción
1,25 (OH)2 Vit D
Absorción
Secreción
1,25 (OH)2 Vit D
CÁLCIO EXTRACELULAR
Absorción
Secreción
PTH
1,25 (OH)2 Vit D
CÁLCIO EXTRACELULAR
Absorción
Secreción
PTH
Resorción
1,25 (OH)2 Vit D
absorcion
CÁLCIO EXTRACELULAR
Ingesta de fósforo
heces
Absorción
Secreción
PTH
1,25 (OH)2 Vit D
absorción
FÓSFORO EXTRACELULAR
Absorción
Orina
Filtracion Resorción
Osteodistrofia RenalOsteodistrofia Renal
Conjunto de alteraciones osteo-articulares secundarias a las Conjunto de alteraciones osteo-articulares secundarias a las modificaciones del metabolismo fosfo-calcico en pacientes modificaciones del metabolismo fosfo-calcico en pacientes
con IRC.con IRC.
Clasificación: Según la remodelación ÓseaClasificación: Según la remodelación Ósea
Enfermedad Ósea de Alto remodeladoEnfermedad Ósea de Alto remodelado::
•Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)
Enfermedad ósea de Bajo remodeladoEnfermedad ósea de Bajo remodelado
•OsteomalaciaOsteomalacia
•Enfermedad ósea adinámicaEnfermedad ósea adinámica
Enfermedad MixtaEnfermedad Mixta
.
Remodelación osea
Estímulo mecanico
Estímulos hormonales
Remodelación osea
Osteoclastos
Resorción osea
Remodelación osea
Osteoblastos
Remodelación osea
Formacion de matriz osteoide
Trabécula óssea
Remodelación osea
Mineralización de matriz osteoide
Remodelación osea
Matriz osteoide
Mineralización de matriz osteoide
Final de la Remodelación osea
Marrow ↓
Osteocytes
TRABECULAR BONE
Osteocyte
network
Osteoclast
Osteoblasts
TRABECULAR BONE
Marrow ↓
RANKL signalRANKL
surface
markers
FGF23
Pre-osteoclasts
Osteoclast
Enfermedad Ósea de Alto remodelado:
Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)
PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA RENALRENAL
FILTRACION GLOMERULARFILTRACION GLOMERULAR
HIPERFOSFATEMIAHIPERFOSFATEMIA
1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D
1-25 (OH)1-25 (OH)22VITAMINA DVITAMINA D
RESISTENCIA PARATIROIDEA A LA 1-25 (OH)RESISTENCIA PARATIROIDEA A LA 1-25 (OH)22VITAMINA DVITAMINA D
ABSORCION INTESTINAL DE CALCIOABSORCION INTESTINAL DE CALCIO
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIOHIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
REABSORCION OSEA-OSTEITIS FIBROSAREABSORCION OSEA-OSTEITIS FIBROSA
•EL exceso de PTH causa fibrosis medular, expansion osteoide , aumento del número de osteoclastos y de la superficie reabsortiva
Enfermedad Ósea de Bajo remodelado:
Osteomalacia
Enfermedad ósea adinámica
OsteomalaciaOsteomalacia
Desorden en la mineralizacion de la matriz Desorden en la mineralizacion de la matriz oseaosea
Deficiencia de Vitamina DDeficiencia de Vitamina D Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi, Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi,
hipofosfatemia ligada al X )hipofosfatemia ligada al X ) Desordenes de la matriz osea Bone matrix Desordenes de la matriz osea Bone matrix
disorders (Fibrogenesis imperfecta)disorders (Fibrogenesis imperfecta) Aluminio.Aluminio.
Dolor oseo,debilidad proximal muscular Dolor oseo,debilidad proximal muscular
Looser’s zones Looser’s zones (fracturas espontaneas(fracturas espontaneas multiples)multiples)
Aumento de tejido osteiodeAumento de tejido osteiode
Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de VitD, Bajo Ca2+, aumento de FALVitD, Bajo Ca2+, aumento de FAL
Osteomalacia
NormalNormal
OsteomalaciaOsteomalacia
AluminioAluminio Aluminio de la dieta Aluminio de la dieta Otros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminioOtros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminio Efectos :Efectos :
1.Anemia (microcitica)1.Anemia (microcitica)
2.Encefalopatia (apraxia, demencia)2.Encefalopatia (apraxia, demencia)
3.Supresion de la PTH (Enf osea adinamica)3.Supresion de la PTH (Enf osea adinamica)
4. Hueso 4. Hueso Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alt en la Proliferacion celular, Enf Osea adinamicaAlt en la Proliferacion celular, Enf Osea adinamica
Reduccion de la formación trabecular Reduccion de la formación trabecular del hueso y la resorcióndel hueso y la resorción
Enfermedad ósea adinámica
Enfermedad ósea adinámica
Causas
Intoxicación por AluminioIntoxicación por Aluminio
CarencialCarencial
Excesso de vitamina DExcesso de vitamina D
HipercalcemiaHipercalcemia
Diabetes MellitusDiabetes Mellitus
Edad avanzadaEdad avanzada
CAPDCAPD
PTHPTH
Inhibicion de la PTHInhibicion de la PTH
Toxicidad por aluminioToxicidad por aluminio
A diferencia de la osteomalacia no hay A diferencia de la osteomalacia no hay aumento del osteoide o hueso aumento del osteoide o hueso descalcificado.descalcificado.
Thai Study – 56 patients, bone biopsyThai Study – 56 patients, bone biopsy 41% adynamic bone disease41% adynamic bone disease 29% hyperparathyoidism29% hyperparathyoidism 20% mixed20% mixed 4% osteomalacia4% osteomalacia
Changsirikulchai S et al, J Med Assoc Thai 2000; 83: 1223Changsirikulchai S et al, J Med Assoc Thai 2000; 83: 1223
Prevalencia de la osteodistrofia en pacientes en HD