M. en I. Pedro Valadez Eslava
Impurezas Análisis de Medicamentos
Facultad de Química
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Generalidades sobre impurezas
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Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)
Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser:
• Materiales de inicio• Subproductos• Intermediarios• Residuos de reactivos
→Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebasde liberación del ingrediente activo.
→Todas estas sustancias deben resolverse de los productos dedegradación y del ingrediente activo.
→*Puede generarse algún producto de degradación.
• Impurezas de reactivos• Reactivos• Ligandos• Productos de degradación*
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Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)
Las sustancias inorgánicas pueden ser:
• Reactivos• Ligandos• Catalizadores• Residuos de metales
También las impurezas pueden ser solventes:
• Solventes de reacción• Solventes para aislar el ingrediente activo• Solventes usados en la purificación.
• Sales inorgánicas• Residuos de filtros
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Impurezas provenientes del ingrediente activo
Debido a que el contenido de estas sustancias
NO CAMBIA CON EL TIEMPO
(comprobado con las pruebas de degradación o estabilidad acelerada),
su cuantificación no es necesaria en el análisis del producto terminado,
pero el método debe ser selectivo a todas éstas sustancias. (sustancias relacionadas)
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Para propósitos prácticos…
Las Impurezas las podemos clasificar en:
vSustancias relacionadas: No cambian con el tiempo.
vProductos de degradación: Se incrementan con el paso del tiempo.
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Productos de degradación
• Para Activos:Se pueden originar durante el proceso demanufactura o durante el almacenamiento delprincipio activo al interaccionar con el envaseprimario (bolsas).
• Para productos terminados:Los productos de degradación se pueden generarde productos de reacción de la sustancia activa conlos excipientes o con el contenedor primario.
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Determinación impurezas de acuerdo a la “Conferencia Internacional de
Armonización” - ICH
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• ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios activos
• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos terminados
• ICH Q3C: Guía para solventes residuales
Guías Internacionales para impurezas
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Alcance de la Guía Q3B(2)
No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor.
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Requisitos regulatorios para mantener la seguridad yeficacia de los productos farmacéuticos:
DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
yASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD
Para lo que se considera el tiempo en el que lasdegradaciones del producto alcanzan niveles que sontóxicos o la actividad del principio activo disminuye aun nivel donde ya NO ES EFECTIVO.
Justificación(2)
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• La cantidad de productos de degradación permitida se basa en la cantidad total de ingrediente activo ingerida por el paciente.
• ICH define estos límites en tres niveles:
▫ Límite de reporte (Reporting limit)▫ Límite de identificación (Identification Threshold)▫ Límite de calificación (Qualification Threshold)
Límites(2)
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Es el nivel de productos de degradación que debe ser reportado a las agencias regulatorias para alertarlas de la presencia de un producto de degradación. (Esto es un pico que se observa en la corrida cromatográfica).
Límite de Reporte (Reporting limit)(2)
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Se define como el nivel o cantidad de producto de degradación que no solo requiere reportarse a las agencias regulatorias, requiere también que se identifique a la sustancia.
Límite de Identificación (IdentificationThreshold)(2)
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Límite de calificación(QualificationLimit) (2)
Es un nivel o cantidad de producto de degradación que requiere se realicen estudios toxicológicos, y así asegurar que la cantidad que esta presente no es tóxica.
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Los 3 límites o thresholds se expresan como:
• El % del producto de degradación en el principio activo, o como…. • La cantidad en μg del producto de degradación
Se elige como límite el que es menor.
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Niveles guía Q3B y su relación con el LD y LC
LQ• Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios
toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas
LI• Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios
para identificar la sustancias
LR • Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico
LC • Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable
LD • Límite de detección = Mínima cantidad detectable
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• El límite de cuantificación debe estar por debajo del límite de reporte.
• Debe ser menor de: 0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g
• Debe ser menor de: 0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g
Lo más importante…
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Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad que corresponde a los diferentes límites(2)
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Formas de reportar los productos de degradación(2)
• Los resultados cuantitativos deben ser reportados numéricamente, no usar palabras como cumple, o cumple la especificación
• Reportar todas aquellas impurezas mayores o iguales al límite de reporte
• Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 %
• Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %.
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Reporte de productos de degradación
�Los resultados deben reportarse con referencia a los límites de detección y cuantificación:
� Si el pico no es detectado, reportar como menor al Límite de detección.
� Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite de cuantificación, reportar como menor que el Límite de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable).
� Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el valor numérico.
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Formas de reportar los productos de degradación(2)
• Cada impureza debe indentificarse con unnúmero de código o por el tiempo de retenciónrelativo.
• Reportar la suma del total de las impurezas.
• Incluir cromatogramas típicos con todas lasimpurezas identificadas.