Isquemia cerebral y fibrilación auricular
Jaime MasjuanUnidad de Ictus
Impacto Sociosanitario del Ictus
Primera causa de mortalidad en la mujer y segunda global en España.En 2007 hubo 33.034 defunciones (INE 2007).Primera causa de discapacidad y dependencia en el adulto.Actualmente más de 300.000 personas presentan alguna limitación en su capacidad funcional tras haber sufrido un ictus.
Impacto Sociosanitario del IctusUn 75% de los ictus ocurren en pacientes mayores de 65 años, con lo que la prevalencia del mismo aumentará en España pues seremos en el 2050 uno de los países más envejecidos del mundo.
En el año 2025 se ha calculado que 1.200.000 españoles habrán sobrevivido a un ictus, y unos 500.000 tendrán alguna discapacidad.
Clasificación de los Ictus Isquémicos
AterotrombóticosCardioembólicosLacunaresDe causa inhabitualDe causa indeterminada
CriptogénicoPor coexistencia de varias causas
INFARTO CARDIOEMBÓLICO
20-30% de todos los infartos cerebrales.
Tienen una mayor gravedad.
Tienen una mortalidad que es el doble del resto de ictus isquémicos.
Infarto cerebral cardioembólicoFuentes cardioembólicas mayores
Trombo o tumor intracardiacoEstenosis mitralPrótesis aórtica o mitralEndocarditis
Fibrilación auricularEnfermedad del seno
Aneurisma ventricular izdo
Acinesia tras un IAM
IAM < 4 semanas
Miocardiopatía dilatada con fracción de eyección < 35%
Ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa
FANV e IctusProduce el 10-15% de todos los ictus (50% de los ictus cardioembólicos). Esta proporción aumenta con cada década de edad.El riesgo de ictus es independiente del tipo de FA.La presencia de FA produce un aumento de la estancia media hospitalaria del 20% y reduce en un 40% la posibilidad de ser dado de alta a su domicilio.La presencia de FA incrementa el riesgo de mortalidad en los supervivientes a un ictus.
NNT (PP) = 37NNT (PS) = 12
Los ACO son más efectivos que la Aspirina en la prevención secundaria de pacientes con FA
• EAFT: Europeo, multi-céntrico RCT• 1.007 pacientes con FA no-reumática y AIT o ictus isquémico
no incapacitante (seguimiento medio de 2.3 años)
EAFT Study Group. Lancet 1993;342:1255-62
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:prescripción de antagonistas de la vitamina K
Sin anticoagulación
Antagonistas de la vitamina K
n = 23.657Cohorte de Medicare, EE.UU.Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070
n = 5.333Estudio EuroHeartNieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181
n = 11.379Cohorte de ATRIA (asistencia gestionada, California, EE.UU.)Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685
<1,51,5-1,92,02,6-3,03,1-3,53,6-,04,1-4,5> 4,0
20
40
60
80
Control del INR: ensayos clínicos frente a práctica clínica
Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TIT*)
66%
44%
9% 18%
38% 25%
< 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR
Ensayo clínico1
Práctica clínica2
% d
e pa
cien
tes e
legi
bles
tra
tado
s con
war
farin
a
* TIT = Tiempo en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0)
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
INCONVENIENTES DE LOS ANTIVITAMINAS K
LIMITACIONES ESPECIALES EN PACIENTES CON ICTUS
Nuevos anticoagulantes Nuevos anticoagulantes oraleoraless
Mayor eficaciaMayor eficacia
Mayor seguridadMayor seguridad
MMúúltiples escenarios clltiples escenarios clíínicosnicos
AdministraciAdministracióón mn máás facils facil
Efecto predecible lo que evita la Efecto predecible lo que evita la monitorizacimonitorizacióónn
Menos interaccionesMenos interacciones
Stroke Prevention Using anORal Direct Thrombin Inhibitor in Atrial
FibrillationThe SPORTIF III and V Trials
Fixed-doseXimelagatran(36 mg bid)
Adjusted-doseWarfarin(INR 2-3)
Patients with Nonvalvular AFand Risk Factors for Stroke
n=7,329
SPORTIF III 23 nations open-label (n=3,407)
SPORTIF V US, Canada double-blind (n=3,922)
SPORTIF ProgramPrimary Analyses
Intention-to-treat Analysis
Ximelagatran Better Warfarin Better
SPORTIF IIISPORTIF III
SPORTIF VSPORTIF V
-0.66
+0.45
p=0.10
p=0.13
PooledPooled-0.03
p=0.94
--44 --11 00 11 22--33 --22 33 44
Difference in Absolute Event Rates(Ximelagatran – Warfarin)
SPORTIF VLiver Enzyme Elevation
ALT >3 x ULN
ALT >3x ULN
Inci
denc
e (%
)
p<0.001
0,8%
6,0%
02468
101214 Warfarin
Ximelagatran
Months
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
Num
ber o
f Pat
ient
s
XimelagatranWarfarin
EC en prevención de Ictus por FA con nuevos ACO
ARISTOTLE ROCKET-AF RE-LY
Fm vs warfarina APIXABAN ROVIRAXABÁN DABIGATRÁNInhibidor fXa Inhibidor fXa Inh trombina
Diseño Doble ciego, no inferioridad
Doble simulación, no
inferioridad
Abierto, no inferioridad
N Pacientes 15.000 14.000 18.113Objetivos Ictus o
embolismo sistémico
Ictus, embolismo sistémico o episodios
hemorrágicos clínicamente relevantes.
Ictus (hemorragias incluidas) o embolismo sistémico
ESTUDIO ROCKET-AF
El estudio RE-LY®:Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a
largo plazoComparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y
riesgo de sufrir ictusConnolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
RE-LY® – diseño del estudio
Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgoAusencia de contraindicaciones
A
Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)N = 6.000
Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día
N = 6.000
Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día
N = 6.000
Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina
Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimientoEzekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
RE-LY® – criterios de inclusión
1) Fibrilación auricular documentada y
2) Un factor de riesgo adicional para el ictus:
a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica
b) FEVI inferior al 40%
c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de la NYHA o superior
d) 75 o más años de edad
e) 65 o más años de edad y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: Diabetes, arteriopatía coronaria o hipertensión
Chads 2 Score ≥ 1
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tiempo hasta el primer ictus/ESC
ocie
ntes
acu
mul
ados
de
riesg
os in
stan
táne
os
0,01
0,02
0,03
0,05
0,04
RR 0,91(IC del 95%: 0,74-1,11)p < 0,001 (NI)p = 0,34 (Sup)
RR 0,66(IC del 95%: 0,53-0,82)p < 0,001 (NI)p < 0,001 (Sup)
0,0
WarfarinaDabigatrán etexilato 110 mgDabigatrán etexilato 150 mg
RRR34%
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5Años
RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superiorConnolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Tiempo hasta la primera hemorragia intracranealC
ocie
ntes
acu
mul
ados
de
riesg
os in
stan
táne
os
RR 0,40(IC del 95%: 0,27-0,60)p < 0,001 (Sup)
RR 0,31(IC del 95%: 0,20-0,47)p < 0,001 (Sup)
WarfarinaDabigatrán etexilato 110 mgDabigatrán etexilato 150 mg
0,02
2,5
RRR60%
RRR69%
0,01
0,0
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Años
RR, Riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; Sup, superior
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Prevención Secundaria del Ictus en el Estudio RE-LY: pacientes con ictus
previo o AIT
Demostrar que la eficacia y seguridad de dos dosis(110 mg BID and 150 mg BID) de etexilato dabigatranen pacientes con FA- no valvular no son inferiores al tratamiento con warfarina (target INR 2.0–3.0) para la prevención del ictus y embolismo sistémico
Demostrar que el dabigatrán es tan efectivo como la warfarina en pacientes con FA y AIT o ictus isquémicoprevio (prevención secundaria )
Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51
Características basalesCaracterística Dabigatrán
110 mgDabigatrán
150 mg Warfarina
Aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6
Varones (%) 64,3 63,2 63,3
Puntuación CHADS2 (media)0-1 (%)2 (%)3+ (%)
2,132,634,732,7
2,232,235,232,6
2,130,937,032,1
Ictus/AIT previo (%) 1195 (19,9) 1233 (20,3) 1195(19,8)
IM previo (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,3 31,8 31,9
AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6
Sin experiencia previa con warfarina (%) 50,1 50,2 48,6
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
ICTUS O EMBOLIA SISTÉMICA. Datos totales
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
ICTUS O EMBOLIA SISTÉMICA. Historia previa de AIT / IC
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
ICTUS HEMORRÁGICO. Datos totales
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
ICTUS HEMORRAGICO. AIT o Ictus previo
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricularDiener ISC, Feb 26 de 2010
HEMORRAGIA INTRACRANEAL: Datos totales
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
HEMORRAGIA INTRACRANEAL : AIT o ICTUS PREVIO
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
Acontecimientos vasculares y mortalidad global por grupos de tratamiento
Dabigatran 110 mgbid
Dabigatran 150 mg bid
Warfarin
PriorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
No priorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
PriorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
No priorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
PriorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
No priorStroke/TIA
N(Rate/ 100 PYrs)
MI 15(0.63)
71(0.75)
20(0.81)
69(0.72)
15(0.64)
48(0.51)
Vasculardeath
45(1.90)
244(2.56)
73(2.97)
201(2.10)
70(3.00)
247(2.61)
Deathfrom anycause
77(3.24)
369(3.87)
108(4.39)
330(3.45)*
107(4.58)
380(4.02)
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Diener ISC, Feb 26 de 2010
Conclusiones de este subestudio
35
• Para la prevención secundaria de Ictus en pacientes con Ictus/AIT previos:
– Dabigatrán etexilato 110 mg y 150 bid fueron no-inferiores a la warfarina, con menos eventoshemorrágicos , incluyendo Ictus hemorrágicos.
– Dabigatrán mostró una reducción similar de hemorragia intracraneal en pacientes con Ictus/AIT previos al compararlo con la población general del estudio RE-LY
• Los resultados con dabigatrán etexilato en pacientescon Ictus/AIT previos fueron consistentes con el estudiooriginal Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado
su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Meta-analísis ictus /embolia sistémica
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
Cuestiones
• Duración 2 años• Exclusión pacientes con Insuficiencia
renal• La dosis óptima del dabigatrán para
pacientes con ictus o AIT previo no ha sido determinada*
• Prevención en otras cardiopatías embolígenas
Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular
t-PA ??
Complejo de Protrombina ??
PREMIO SOCIAL
PREMIO INSTITUCIONAL
PREMIOS ICTUS 2009