CANCER DE MAMA METASTÁSICO
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA
Dra. S. Del Barco H. Josep Trueta, ICO Girona [email protected]
1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES
Administrar el tratamiento en CMM más tiempo se asocia a :
SLP SG
Genari et al, J Clin Oncol 2011; 29:2144-9 Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
Cáncer de mama metastásico:
Los tratamientos con taxanos o antraciclinas se consideran como la primera opción de tratamiento en CMM HER2 negativo
No es realista su utilización hasta progresión debido a su toxicidad
acumulativa
Estrategias para incrementar la duración del tratamiento:
Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.
IMELDA: Añadir Capecitabina en mantenimiento tras 1ª L de QT aumenta la SG
Gligorov J et al. Lancet Oncol 2014;15(12):1351-60.
Limitaciones del estudio: Randomización sólo para respondedores (excluye pts resistentes Se incluye Bevacizumab en las 2 ramas
Capecitabina: Sd mano pie (G3=31% vs 0%) Discontinuidad del tratamiento: 10%
Otras estrategias para incrementar la duración del tratamiento:
Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad
Monoquimioterapia secuencial durante un determinado número de ciclos
Quimioterapia metronómica
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.
1. INTRODUCCIÓN
2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES
Qué es la quimioterapia metronómica?
• Término acuñado 2000 por Douglas Hanahan
• Consiste en la administración frecuente y sin largos intérvalos de descanso de un fármaco a dosis por debajo de la dosis máxima tolerada, durante un tiempo prolongado y sin toxicidad
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
Quimioterapia pulsátil, esquema convencional (cada 3 semanas)
Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema diario
Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema semanal
3 semanas 3 semanas 3 semanas
Es importante puntualizar que cuando decimos dosis bajas, nos referimos a la dosis en cada administración, no en la cantidad de citotóxico total acumulado ( dosis densas)
Características de la QT metronómica
La quimioterapia metronómica se dirige al endotelio o estroma tumoral en lugar de
dirigirse al tumor
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
Muller PY, Milton MN. Nat Rev Drug Discov 2012 Oct;11(10):751-61 G Bocci& G Francia, eds. Metronomic Chemotherapy: Pharmacology and Clinical Applications. Berlin: Springer-Verlag; 2014:263-279.
El beneficio global de la terapia oncológica depende del índice terapéutico, un balance entre la actividad antitumoral conseguida y el nivel de las toxicidades asociadas al tratamiento
INDICE TERAPEÚTICO
Dosis máxima tolerada
Modelo clásico administración QT
Los efectos tóxicos precisan de descanso para la recuperación hematológica
Dirgida sólo cél. tumorales en proliferación
Selecciona una población resistente
QTM
Dirigida a respuesta biológica del huésped
MTD induce regulación al alza de la respuesta inflamatoria
Retrasa la progresión
Mecanismo de acción lento, evita la
selección de cél tumoral resistente
Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.
Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
Ventajas de la QT metronómica
Reduce el nivel de toxicidad
Disminuye o elimina la necesidad de soporte con factores de crecimiento para acelerar la recuperación por mielosupresión
Al ser esquemas de baja toxicidad, están especialmente indicados para tratamientos prolongados que aumenten el control de la enfermedad preservando la calidad de vida
Puede tener efecto anti-tumor superior, en términos de prolongación de supervivencia, a los regímenes convencionales ( target vasculatura tumoral)
Montagna E. Cancer Treatment Reviews 40 (2014): 942-950
34 artículos: 31.12.2014 – 23.05.2016
1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL
3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES
Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Mecanismos contribuyen a la eficacia de la quimioterapia metronómica
Vaso sanguíneo estable
Basement
membrane
Pericyte
Endothelial cell
Cell junction
Lumen
Leukocyte
Tie2
Angpt1
Angpt2
Weibel-Palade
body
Angpt1 Angpt2
Blood vessel
Vaso sanguíneo angiogénico
Basement
membrane
Lumen
Pericyte
Endothelial
cell
Stalk cells Tip cell
Tie2
Angpt1
Angpt2
Hypoxia
VEGF
Integrin
?
?
Leukocyte
Lumen
Regulación de la angiogénesis: Balance entre inhibición y estimulación
Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest 2011;121:2157-9
•Albini A et al. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:498-509.
Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Acciones directas en las células endoteliales
• ↓ proliferación de células endoteliales=> ↓ neovasculatura del tumor
• ↓ movilización de las células progenitoras endoteliales (CPE)
• Apoptosis de células endoteliales circulantes (CEC)
Acción indirecta como aumentar los niveles de Trombospondina-1 (TSP-1) (potente inhibidor de la angiogenesis)
Regímenes a DMT
Actividad de la recuperación vascular durante los períodos en los que no se adminstra fármaco
debido a la regulación de los factores pro-angiogénicos
Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer
Administración metronómica
Incremento del efecto antivascular por bloqueo de la recuperación
de la neovascularización sin aumento de los efectos adversos
Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer
CEL. ENDOTELIALLES PROGENITORAS como marcador farmacodinámico de VRLm en ratones: determinación de la Dosis Optima Biológica
MDA-MB-231/LM2-4 cáncer de mama humano tratado con VRL oral administrada 3 días a la semana a la dosis indicada
Dosis óptima terapéutica , es decir la dosis que induce la mayor reducción de niveles de CPE viables y la reducción del volumen del tumor, con una mínima o ausencia de toxicidad
Reagan-Shaw S, pNroihfaels Msio, nAahlms ad N. FASEB J 2008;22(3):659-61.
Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.
Proliferación a 24 horas Proliferación a 72 horas
Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.
Hipoxia severa confiere Resistencia a la acción antiproliferativa de la VRL
Hay biomarcadores de respuesta clínica?
• VEGFR-1 & VEGFR-2… posibles pero no confirmados en QT metronómica
• Células circulantes endoteliales y sus progenitores se correlacionan como biomarcadores de angiogénesis y por ende, de agresividad: Niveles basales fueron predictores de respuesta al tto y
evolución. Problema: no estandarizado
• Macrocitosis: se ha relacionado con PD en pacientes en tratamiento con capecitabina + CTX+ Bevacizumab (marcador precoz de respuesta)
• miRNA circulante predictores de respuesta ( 451, 122, 142.. )
Bertolini, F. et al. Cancer Res. 63, 4342–4346 (2003); Shaked, Y. et al. Cancer Cell 7, 101–111 (2005); Shaked, Y. et al. Blood 106, 3058–3061 (2005); Dellapasqua, S. et al. Breast 21, 309–313 (2012); Emmenegger, U. et al. Ann. Oncol. 25 (Suppl. 4), 178P (2014).
Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39(1):1-10.
Acción inmunomoduladora
- Inducción a la muerte inmunogénica de la célula cancerígena
¿Cómo lo consigue? - Aumentando la presentación del
antígeno mediante la modulación de las células dendríticas
- Depleccionando las células T reguladoras
- Modulando de las células supresoras de origen mieloide (MDSC)
- Aumentando la actividad citotóxica de las células inmunes efectoras ( células T y células Tγδ)
Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Ciclofosfamida metronómica: Restaura la inmunidad
Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1.Neoplasia. 2014 Jan;16(1):84-96.Intermittent metronomic drug schedule is essential for activating antitumor innate immunity and tumor xenograft regression.
.
La quimioterapia metronómica puede restablecer un perfil favorable de células T
Circulating numbers of Tregs before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic
chemotherapy and for healthy volunteers (HV)
Treg evolution as absolute number before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic
therapy
Ghiringhelli F et al. Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):641-8.
Kareva I et al. Metronomic chemotherapy: an attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can
activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance. Cancer Lett. 2015 Mar 28;358(2):100-6
Reducción del número de células “progenitoras ” ( CD133/ CD44+)
Inhibición del Factor de Inhibición de Hipoxia- FHI-1α
Modulación de la evolución clonal tumoral
Acción citotóxica
Orr BA, Eberhart CG. Clin Cancer Res 2015;21(1):18-23.
Endothelial cells filter the passage of immune cells …
… but tumour cells change this process
Motz GT, Coukos G. Nat Rev Immunol 2011;11(10):702-11.
Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56
COMBINACION DE TERAPIAS PARA MERJORAR BENEFICIO CLINICO
• Combinaciones de tratamientos pueden ser sinérgicos
( PD- 1, CTLA -4 , QT, inhib TK, vacunas .. ) • Varios jugadores en la
cascada inmune contra el cáncer , (células T, NK, linfocitos citotóxicos)
• Múltiples puntos de control y las vías de señalización que deben ser activados adecuadamente o inhibidos para permitir éxito aclaramiento
Provides a rationale
for combination
therapy with
conventional agents
plus immunotherapy
Sharma P, Allison JP. Science 2015;348(6230):56-61.
Terapias convencionales contra el cáncer pueden ayudar a crear un microambiente tumoral inmunogénico
1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN
4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
• Dosis usadas son empíricas
• Precisamos estudios preclínicos que integren datos PK y permitan establecer relación entre concentración plasmática con actividad antitumoral
• Parámetros PK (Css) se afecta con disfunción orgánica, med. Complementarias, edad, cumplimiento de tratamiento ( fármacos orales), variabilidad genetica
CTX: • Efecto farmacológico mantenido, pero su AUC se incrementa con la edad • Diferentes esquemas provocan diferentes concentraciones plasmáticas • Efecto antitumoral por diferentes mecanismos de accion ( inhib
angiogénesis o activación sistema inmune innato) difiere según la dosis
Microtubule binding agents • Inhibe función cel. endotelial
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
o PK lineal o Ratio concentración: dosis constante o Incremento proporcional en concentración al escalar dosis o Css para VNR & 4-O-deacetylvinorelbina se alcanza a los 14d, sin acúmulo de dosis
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
Clinical optimization of the exact dosage and timing of metronomic chemotherapy might need to be adjusted considering each patient´s
INMUNE STATUS, TYPE OF TUMOUR, and OPTIMAL PLASMA CONCENTRATION of the drug administered toachieve the desired
mechanims of action
1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES
Fármacos con actividad probada en CM Fármacos preferiblemente orales, para evitar visitas al hospital Sin efectos adversos acumulativos Que preserven la calidad de vida del paciente
¿Qué fármaco utilizar?
¿Cómo administrarlo?
IV contínua (5FU)
Oral contínua (Prodrogas 5U )
semanal (doxorubicina)
cronomodulada (5FU)
metronómica
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
6 estudios previos fase II, PFS 6 meses
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
Mayoria de estudios con QTM se ha centrado en • QTM como una alternativa a un esquema convencional de QT
con un mejor perfil de tolerancia • Como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento
estándar que podría prolongar la eficacia de un tratamiento convencional ( CAMELIA, MAVERICK)
• Como partner con un agente inmunológico , antiangiogénico y anti HER2
• Como partner con tratamiento endocrino Fulvestrant + capecitabina (1) : 2 línea PFS 25 meses Fulvestrant + CTX/MTX (2): BC 56%
(1) Schwartzberg LS. Clin Breast Cancer 2014; 14: 13-19. (2) Aurilio G. Breast J 2012; 18: 470-474
Aplicaciones nuevas: sistemas de liberación con nanopartículas
• Freely distributed small – molecule drugs without tumour specific biodistribution to reduce accumulated dose and improve effectiveness on tumor blood vessels without affecting antitumor efficacy
• Nanoparticles target the tumor vascular endothelial
cells directly Efficacy with EndoTAG-1 ( paclitaxel cationic liposomes
that target tumor vessels)
SP5-2- conjugated nanoparticles with docetaxel
La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.
Implica un tratamiento quimioterapéutico de larga duración a dosis
relativamente bajas, sin paros de administración. La quimioterapia metronómica se diseñó para:
Los fármacos orales se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica
• Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor • Minimizar la toxicidad
Opción : mantenimiento en RH negativos CMM
Mecanismos de acción de QT metronómica no son específicos de un único subtipo molecular, tal vez estudios futuros deberán focalizarse en los diferentes subtipos biológicos
CONCLUSIONES
GRACIAS