Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferonesTema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
1. Medidas de control de infecciones virales1. Medidas de control de infecciones virales
2. Quimiterapia antiviral
3 Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los3. Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los
antivirales
4 C t tili d ti i l4. Compuestos mas utilizados como antivirales
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
4.2. Inhibidores de la descapsidación
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.4. Inhibidores de la maduración
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
4.6. Otros antivirales de uso en clínica
4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:
INTERFERONES
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Conocer los principales q imioterápicos
Objetivos del tema
Conocer los principales quimioterápicos
antivirales utilizados en el tratamiento de
infecciones producidas por los principales
virus patógenos humanos
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
AntiviralesAntiviralesAntiviralesAntivirales
SELECTIVIDADSELECTIVIDAD
TOXICIDAD
Dosis tóxicaDosis tóxica índice terapéutico =
d i fidosis eficaz
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
AntiviralesAntivirales
• Desarrollo lento por la dificultad de dianas específicas iralesespecíficas virales
• Los actuales antivirales inhiben las enzimas y procesos del ciclo de vida del virusy procesos del ciclo de vida del virus
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
1 Medidas de control de infecciones virales1. Medidas de control de infecciones virales
Inhibición de la infectabilidad del virus:
•Vacunas virales
S t i i ti t•Sustancias inactivantes
Inhibición de la replicación vírica:Inhibición de la replicación vírica:
•Antivirales sintéticos: Quimiterapia antiviral
•Antivirales naturales: los interferones
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
2. Quimioterapia antiviralp
Carácter de parásito intracelular estricto Carácter de parásito intracelular estricto
Uso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativo
Dianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas virales
Polimerasas:Polimerasas:Polimerasas:Polimerasas:
•• ADN ADN polpol ADN ADN depdep en virus ADNen virus ADN
•• ARNARN polpol ARNARN depdep en virus ARNen virus ARNARN ARN polpol ARN ARN depdep en virus ARNen virus ARN
•• ADN ADN polpol ARN ARN depdep en retrovirusen retrovirus
Proteasas en VIHProteasas en VIHProteasas en VIHProteasas en VIH
IntegrasasIntegrasas en VIHen VIH
NeuraminidasasNeuraminidasas en influenzaen influenza
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3. Ciclo de multiplicación viralLib ió d lLib ió d l
Unión y penetraciónUnión y penetraciónLiberación de la Liberación de la
progenie viralprogenie viral
DescapsidaciónDescapsidación
lib ió d llib ió d lM d ióM d ió y liberación del y liberación del
ANAN
MaduraciónMaduración
Síntesis de Síntesis de
Transcripción y traducción deTranscripción y traducción de
proteínas proteínas
estructuralesestructurales
Transcripción y traducción de Transcripción y traducción de
proteínas tempranasproteínas tempranasReplicación del genoma Replicación del genoma
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral
1. Unión y entrada1. Unión y entrada
2 Penetración perdida de2 Penetración perdida de cápsidacápsida2. Penetración y perdida de 2. Penetración y perdida de cápsidacápsida
3. Síntesis de ADN/ARN3. Síntesis de ADN/ARN
4. Síntesis de proteínas virales4. Síntesis de proteínas virales
5 Mad ración ensamblaje5 Mad ración ensamblaje5. Maduración y ensamblaje5. Maduración y ensamblaje6. Liberación de la progenie viral6. Liberación de la progenie viral
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Compuestos mas utilizados como antivirales
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
p
4.2. Inhibidores de la descapsidación
4 3 Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral•Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos•Inhibidores análogos de nucleósidos de la RTI hibid l ó id d l ADN li•Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa
•Inhibidores no nucleósidos de la RT
4 4 Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración•Inhibidores de la proteasa de VIH
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral•Inhibidores de la neuraminidasa•Inhibidores de la neuraminidasa
4.6. Otros antivirales de uso en clínica4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:
I t f• Interferones
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4. Compuestos mas utilizados como antivirales
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41ENFUVIRTIDA
4 2 Inhibidores de la decapsidación4.2. Inhibidores de la decapsidación
AMANTADINA Y RIMANTADINAAMANTADINA Y RIMANTADINA
aminas policíclicas simétricas
Actividad contra el virus influenza AActividad contra el virus influenza A
Ri diAmantadina Rimantadina
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4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
• Inhibidor de la fusión
4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus
ENFUVIRTIDA : T-20
Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41
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4.2. Inhibidores de la decapsidación
• Utilizado para prevenir infecciones porAmantadina
• Utilizado para prevenir infecciones por influenzavirus
• Bloquea la penetración de desnudamiento del virus influenza
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Descapsidación del virus de la influenza
Amantadina/Rimantadina- Bloquean el canal protónico
p
q pM2 y por tanto la acidificación y disociación de las proteinas matrices y el desnudamiento
↑ pH↑ pHXX
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4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3.1. Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos
Análogos de nucleósidos de la guanosina
Con gran especificidad de células infectadas
Mecanismo de acciónTres procesos de fosforilación (GTP)Inhibición síntesis DNA por dos vías:
ADN l i l GuanosinaADN pol viralIncorporación
Guanosina
ACICLOVIR-VALANCICLOVIRACICLOVIR-VALANCICLOVIR GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIRGANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
Infecciones por Infecciones por
HSV y VZVHSV y VZVInfecciones por Infecciones por
CMVCMV
““VirherpesVirherpes. . ZoviraxZovirax””
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Análogos de nucleósidos de la guanosina
Guanosina
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4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3.2. Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)
Transcriptasa inversa: cataliza copia de ADN a partir de ARN viral, implica inhibición selectiva.
ZIDOVUDINA ““RetrovirRetrovir””
Análogo estructural de la timidina
Primer antiretroviral eficaz
S f ti d AZT TP tú i hibid titi d l RTSu forma activada AZT-TP actúa como inhibidor competitivo de la RT
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Otros Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)
DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC) DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC) Alternativos o en asociación con otros antiretrovirales
(Zalcitabina)
DIDANOSINA (ddI)
DIDEOXICITIDINA (ddC)
ESTAVUDINA (Zalcitabina)
Mas recientes anti RT:Mas recientes anti RT:
ESTAVUDINA
ESTAVUDINA d4TLAMIVUDINA
LAMIVUDINA 3TC En el tratamiento del HBVEn el tratamiento del HBV
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.3. Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa
FOSCARNET FOSCARNET (Fosfonoformato)
Sal Sal trisódicatrisódica del ácido del ácido fosfonofórmicofosfonofórmico
A ál titi d l i f f tA ál titi d l i f f tAnálogo no competitivo del pirofosfatoAnálogo no competitivo del pirofosfato
ANTIHERPETICOANTIHERPETICO
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4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral
4.3.4. Inhibidores no nucleósidos de la RT (NNRTIs)
NEVIRAPINA ““ViramuneViramune””NEVIRAPINA
Nevirapina
Inhibidor de la Inhibidor de la transcriptasatranscriptasa reversa del VIH, no reversa del VIH, no inhibe la DNA polimerasa humana inhibe la DNA polimerasa humana 50 veces más potente que AZT como inhibidor 50 veces más potente que AZT como inhibidor de de transcriptasatranscriptasa reversa reversa
EFAVIRENZ
EfavirenzEn combinación con otros antiretroviralesmuestra una alta actividad inhibitoria
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.4. Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración
Inhibidores de la proteasa de VIH
Proteasa viralProteasa viralProteasa viral Proteasa viral
i hibidi hibidProteasa viralProteasa viral con inhibidor con inhibidor
Los inhibidores de la proteasa bloquean la capacidad de lap q pproteasa de romper el polipéptido viral en enzimas funcionaleslo que interfiere con la infección.
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
Inhibidores de la proteasa de VIHInhibidores de la proteasa de VIH
Ritonavir
SaquinavirSaquinavir
Las nuevas partículas virales no pueden madurar y no sonno pueden madurar y no son infecciosas
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.4. Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración
Inhibidores de la proteasa de VIH
La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a
las proteínas de los nuevos viruslas proteínas de los nuevos virus
Sustrato natural de la proteasa de VIH
Inhibidor
SaquinavirDeben utilizarse en combinación con análogos de nucleósidos en el gtratamiento de la infección por VIH
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral
Inhibidores de la neuraminidasa
I fl iI fl i A BA BInfluenzavirusInfluenzavirus A y BA y B
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4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viralp g
Inhibidores de la neuraminidasa
Zanamivir (Relenza), vía nasal en aerosol
ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIRZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR
( ),
Oseltamivir (Tamiflu) vía oral.
Zanamivir
Oseltamivir
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T iflTamiflu
• Agente anti influenzavirusAgente anti influenzavirus
• Es un inhibidor de la neuraminidasa
• No cura la gripe pero acorta el curso de la enfermedad
Oseltamivir
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4.6. Otros antivirales de uso en clínica
RIBAVIRINARIBAVIRINA
6 Ot os a t a es de uso e c ca
amplio espectro de acción in vitro
GuanosinaGuanosinaRibavirinaRibavirina
La ribavirina es trifosforilada por enzimas celularesp
El mecanismo de acción depende del virus sobre el cual actúa
Inhibición de diversas enzimas celulares, por lo que es altamente tóxico.
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4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas viralesInterferones: (IFNs) Antivirales naturales
Mecanismo de defensa inespecífico a la infección viral
Tipos Células productoras Inductores
Ifn‐ α Leucocitos Infección viralIfn‐ α Leucocitos Infección viral.ARNbc
Ifn‐β Fibroblastos y células Infección viral.Ifn β Fibroblastos y células epiteliales
Infección viral.ARNbc
Ifn‐ γ Linfocitos y células NK Mitógenos,Ifn γ Linfocitos y células NK Mitógenos, antígenos, IL2, IL12..
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
R t tí i l i f ió i lR t tí i l i f ió i lRespuesta típica a la infección viralRespuesta típica a la infección viral
Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
El RNA viral de un virus infectante ingresa en la
El virus infectante se replica y produce nuevos virus
nuevos virus liberados por la célula hospedadora infectada infectan a su vez a las células vecinas
Viral RNAingresa en la célula AVPs degradan el
ARNm viral e inhiben la síntesis de proteínas y por lo tanto interfiere en la replicación viralInfecting
NucleoTraducción
Proteínas antivirales(AVPs)
El virus infectante también induce la
d ió d
replicación viralInfectingvirus ARN Viral
Transcripcion Transcripción
(AVPs)producción de mRNA de interferón (IFN-mRNA) que se traduce en interferones α y β Traducción
IFN-mRNA
Interferones α y β
y β Traducción
Célula infectada por virus
Los interferones liberados por la célula hospedadora
Célula no infectada vecina
p pinfectada por el virus se unen a receptores de las membranas citoplasmática o nuclear de las células vecinas no infectadas y las inducen a sintetizar proteinas antivirales. Estas incluyen: oligoadenilato sintetasa y protein kinasas