Tema 42

Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferonesTema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones

1. Medidas de control de infecciones virales1. Medidas de control de infecciones virales

2. Quimiterapia antiviral

3 Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los3. Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los

antivirales

4 C t tili d ti i l4. Compuestos mas utilizados como antivirales

4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus

4.2. Inhibidores de la descapsidación

4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral

4.4. Inhibidores de la maduración

4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral

4.6. Otros antivirales de uso en clínica

4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:

INTERFERONES

Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones

Conocer los principales q imioterápicos

Objetivos del tema

Conocer los principales quimioterápicos

antivirales utilizados en el tratamiento de

infecciones producidas por los principales

virus patógenos humanos


AntiviralesAntiviralesAntiviralesAntivirales

SELECTIVIDADSELECTIVIDAD

TOXICIDAD

Dosis tóxicaDosis tóxica índice terapéutico =

d i fidosis eficaz



AntiviralesAntivirales

• Desarrollo lento por la dificultad de dianas específicas iralesespecíficas virales

• Los actuales antivirales inhiben las enzimas y procesos del ciclo de vida del virusy procesos del ciclo de vida del virus


1 Medidas de control de infecciones virales1. Medidas de control de infecciones virales

Inhibición de la infectabilidad del virus:

•Vacunas virales

S t i i ti t•Sustancias inactivantes

Inhibición de la replicación vírica:Inhibición de la replicación vírica:

•Antivirales sintéticos: Quimiterapia antiviral

•Antivirales naturales: los interferones


2. Quimioterapia antiviralp

Carácter de parásito intracelular estricto Carácter de parásito intracelular estricto

Uso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativoUso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativo

Dianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas viralesDianas enzimáticas virales

Polimerasas:Polimerasas:Polimerasas:Polimerasas:

•• ADN ADN polpol ADN ADN depdep en virus ADNen virus ADN

•• ARNARN polpol ARNARN depdep en virus ARNen virus ARNARN ARN polpol ARN ARN depdep en virus ARNen virus ARN

•• ADN ADN polpol ARN ARN depdep en retrovirusen retrovirus

Proteasas en VIHProteasas en VIHProteasas en VIHProteasas en VIH

IntegrasasIntegrasas en VIHen VIH

NeuraminidasasNeuraminidasas en influenzaen influenza


3. Ciclo de multiplicación viralLib ió d lLib ió d l

Unión y penetraciónUnión y penetraciónLiberación de la Liberación de la

progenie viralprogenie viral

DescapsidaciónDescapsidación

lib ió d llib ió d lM d ióM d ió y liberación del y liberación del

ANAN

MaduraciónMaduración

Síntesis de Síntesis de

Transcripción y traducción deTranscripción y traducción de

proteínas proteínas

estructuralesestructurales

Transcripción y traducción de Transcripción y traducción de

proteínas tempranasproteínas tempranasReplicación del genoma Replicación del genoma


4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral

1. Unión y entrada1. Unión y entrada

2 Penetración perdida de2 Penetración perdida de cápsidacápsida2. Penetración y perdida de 2. Penetración y perdida de cápsidacápsida

3. Síntesis de ADN/ARN3. Síntesis de ADN/ARN

4. Síntesis de proteínas virales4. Síntesis de proteínas virales

5 Mad ración ensamblaje5 Mad ración ensamblaje5. Maduración y ensamblaje5. Maduración y ensamblaje6. Liberación de la progenie viral6. Liberación de la progenie viral


4. Compuestos mas utilizados como antivirales


p

4.2. Inhibidores de la descapsidación

4 3 Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral•Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos•Inhibidores análogos de nucleósidos de la RTI hibid l ó id d l ADN li•Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa

•Inhibidores no nucleósidos de la RT

4 4 Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración•Inhibidores de la proteasa de VIH

4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral•Inhibidores de la neuraminidasa•Inhibidores de la neuraminidasa

4.6. Otros antivirales de uso en clínica4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales:

I t f• Interferones


4. Compuestos mas utilizados como antivirales


Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41ENFUVIRTIDA

4 2 Inhibidores de la decapsidación4.2. Inhibidores de la decapsidación

AMANTADINA Y RIMANTADINAAMANTADINA Y RIMANTADINA

aminas policíclicas simétricas

Actividad contra el virus influenza AActividad contra el virus influenza A

Ri diAmantadina Rimantadina



• Inhibidor de la fusión


ENFUVIRTIDA : T-20

Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41


4.2. Inhibidores de la decapsidación

• Utilizado para prevenir infecciones porAmantadina

• Utilizado para prevenir infecciones por influenzavirus

• Bloquea la penetración de desnudamiento del virus influenza


Descapsidación del virus de la influenza

Amantadina/Rimantadina- Bloquean el canal protónico

p

q pM2 y por tanto la acidificación y disociación de las proteinas matrices y el desnudamiento

↑ pH↑ pHXX


4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3.1. Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos

Análogos de nucleósidos de la guanosina

Con gran especificidad de células infectadas

Mecanismo de acciónTres procesos de fosforilación (GTP)Inhibición síntesis DNA por dos vías:

ADN l i l GuanosinaADN pol viralIncorporación

Guanosina

ACICLOVIR-VALANCICLOVIRACICLOVIR-VALANCICLOVIR GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIRGANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR

Infecciones por Infecciones por

HSV y VZVHSV y VZVInfecciones por Infecciones por

CMVCMV

““VirherpesVirherpes. . ZoviraxZovirax””


Análogos de nucleósidos de la guanosina

Guanosina


4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral4.3.2. Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)

Transcriptasa inversa: cataliza copia de ADN a partir de ARN viral, implica inhibición selectiva.

ZIDOVUDINA ““RetrovirRetrovir””

Análogo estructural de la timidina

Primer antiretroviral eficaz

S f ti d AZT TP tú i hibid titi d l RTSu forma activada AZT-TP actúa como inhibidor competitivo de la RT


Otros Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI)

DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC) DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC) Alternativos o en asociación con otros antiretrovirales

(Zalcitabina)

DIDANOSINA (ddI)

DIDEOXICITIDINA (ddC)

ESTAVUDINA (Zalcitabina)

Mas recientes anti RT:Mas recientes anti RT:

ESTAVUDINA

ESTAVUDINA d4TLAMIVUDINA

LAMIVUDINA 3TC En el tratamiento del HBVEn el tratamiento del HBV



4.3.3. Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa

FOSCARNET FOSCARNET (Fosfonoformato)

Sal Sal trisódicatrisódica del ácido del ácido fosfonofórmicofosfonofórmico

A ál titi d l i f f tA ál titi d l i f f tAnálogo no competitivo del pirofosfatoAnálogo no competitivo del pirofosfato

ANTIHERPETICOANTIHERPETICO



4.3.4. Inhibidores no nucleósidos de la RT (NNRTIs)

NEVIRAPINA ““ViramuneViramune””NEVIRAPINA

Nevirapina

Inhibidor de la Inhibidor de la transcriptasatranscriptasa reversa del VIH, no reversa del VIH, no inhibe la DNA polimerasa humana inhibe la DNA polimerasa humana 50 veces más potente que AZT como inhibidor 50 veces más potente que AZT como inhibidor de de transcriptasatranscriptasa reversa reversa

EFAVIRENZ

EfavirenzEn combinación con otros antiretroviralesmuestra una alta actividad inhibitoria


4.4. Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración

Inhibidores de la proteasa de VIH

Proteasa viralProteasa viralProteasa viral Proteasa viral

i hibidi hibidProteasa viralProteasa viral con inhibidor con inhibidor

Los inhibidores de la proteasa bloquean la capacidad de lap q pproteasa de romper el polipéptido viral en enzimas funcionaleslo que interfiere con la infección.


Inhibidores de la proteasa de VIHInhibidores de la proteasa de VIH

Ritonavir

SaquinavirSaquinavir

Las nuevas partículas virales no pueden madurar y no sonno pueden madurar y no son infecciosas


4.4. Inhibidores de la maduración4.4. Inhibidores de la maduración

Inhibidores de la proteasa de VIH

La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a

las proteínas de los nuevos viruslas proteínas de los nuevos virus

Sustrato natural de la proteasa de VIH

Inhibidor

SaquinavirDeben utilizarse en combinación con análogos de nucleósidos en el gtratamiento de la infección por VIH


4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral

Inhibidores de la neuraminidasa

I fl iI fl i A BA BInfluenzavirusInfluenzavirus A y BA y B


4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viralp g

Inhibidores de la neuraminidasa

Zanamivir (Relenza), vía nasal en aerosol

ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIRZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR

( ),

Oseltamivir (Tamiflu) vía oral.

Zanamivir

Oseltamivir


T iflTamiflu

• Agente anti influenzavirusAgente anti influenzavirus

• Es un inhibidor de la neuraminidasa

• No cura la gripe pero acorta el curso de la enfermedad

Oseltamivir


4.6. Otros antivirales de uso en clínica

RIBAVIRINARIBAVIRINA

6 Ot os a t a es de uso e c ca

amplio espectro de acción in vitro

GuanosinaGuanosinaRibavirinaRibavirina

La ribavirina es trifosforilada por enzimas celularesp

El mecanismo de acción depende del virus sobre el cual actúa

Inhibición de diversas enzimas celulares, por lo que es altamente tóxico.


4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas viralesInterferones: (IFNs) Antivirales naturales

Mecanismo de defensa inespecífico a la infección viral

Tipos Células productoras Inductores

Ifn‐ α Leucocitos Infección viralIfn‐ α Leucocitos Infección viral.ARNbc

Ifn‐β Fibroblastos y células Infección viral.Ifn β Fibroblastos y células epiteliales

Infección viral.ARNbc

Ifn‐ γ Linfocitos y células NK Mitógenos,Ifn γ Linfocitos y células NK Mitógenos, antígenos, IL2, IL12..


R t tí i l i f ió i lR t tí i l i f ió i lRespuesta típica a la infección viralRespuesta típica a la infección viral


El RNA viral de un virus infectante ingresa en la

El virus infectante se replica y produce nuevos virus

nuevos virus liberados por la célula hospedadora infectada infectan a su vez a las células vecinas

Viral RNAingresa en la célula AVPs degradan el

ARNm viral e inhiben la síntesis de proteínas y por lo tanto interfiere en la replicación viralInfecting

NucleoTraducción

Proteínas antivirales(AVPs)

El virus infectante también induce la

d ió d

replicación viralInfectingvirus ARN Viral

Transcripcion Transcripción

(AVPs)producción de mRNA de interferón (IFN-mRNA) que se traduce en interferones α y β Traducción

IFN-mRNA

Interferones α y β

y β Traducción

Célula infectada por virus

Los interferones liberados por la célula hospedadora

Célula no infectada vecina

p pinfectada por el virus se unen a receptores de las membranas citoplasmática o nuclear de las células vecinas no infectadas y las inducen a sintetizar proteinas antivirales. Estas incluyen: oligoadenilato sintetasa y protein kinasas

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