Terapias acortadas en pacientes hospitalizados.
¿Hasta dónde es posible?
Dr. Alberto Fica C.
Profesor Asociado Medicina Universidad de Chile
Jefe Servicio Infectología y Unidad IAAS
Hospital Militar de Santiago
Objetivos
Identificar condiciones en las que un tratamiento acortado se
encuentra respaldada por evidencia adecuada
Establecer rangos mínimos de duración para algunas
enfermedades infecciosas habituales en pacientes adultos
Infecciones habituales manejadas a nivel
hospitalario
Pielonefritis aguda
Endocarditis infecciosa
Infecciones intra-abdominales
Meningitis meningocócica
NAC
NAVM
Bacteriemia
Esquemas abreviados en pielonefritis aguda complicada o no
complicada. Kyriakidou KG, et al Clin Ther 2008; 30:1859-68.
Eliakim-Raz N, et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68:2183-91.
Kyriakidou et al.
7-14 vs 14-42 días 4 ERC
Parámetro
OR
IC95
Curación clínica 1,27 0,59-2,70
Curación microbiológica 0,80 0,13-4,95
Recaídas 0,65 0,08-5,39
Abandono terapéutico 0,64 0,33-12,5
Varios meta-análisis de ERC
Predominio población femenina y de
PNA no complicadas
Definición de corto y largo ha variado
en diferentes meta-análisis
No diferencias curación (incluso con
bacteriemia) pero si mayor tasa
fracaso microbiológico en casos de
anomalías anatómicas
Eliakim-Raz et al. ≤ 7 vs > 7 días 8 ERC
Parámetro
RR
IC95
Curación clínica 0,63 0,33-1,18
Curación clínica subgrupo con bacteriemia 0,54 0,15-1,92
Curación microbiológica 1,16 0,83-1,62
Curación microbiológica con anomalías anatómicas 1,78 (favorece > 7d) 1,02-3.10
Efectos adversos 0,93 0,73-1,18
Tratamiento ATB en endocarditis infecciosa
El tratamiento ATB en endocarditis infecciosa debe ser
prolongado, en altas dosis y por vía parenteral para asegurar
difusión a las vegetaciones que no tienen irrigación propia
Sin embargo, es posible plantear tratamientos más cortos en
algunas condiciones seleccionadas
E.I. de válvula nativa por S. viridans
E.I. lado derecho por SAMS
E.I. operada con cultivos intraoperatorios negativos
Endocarditis infecciosa
Evidencia proveniente de cohorte de casos y algunos estudios
randomizados
Endocarditis estreptocócica Tasa de
recaída
PNC bajas dosis (1 MU/ día) por 2 semanas 50%
PNC altas dosis (14-16 MU/ día) por 2 semanas 15%
PNC por 4 semanas <2%
PNC + gentamicina por 2 semanas <2%
Ceftriaxona por 4 semanas* 0%
Ceftriaxona + gentamicina por 2 semanas* 0%
*estudio comparativo randomizado
Endocarditis infecciosa del lado derecho en drogadictos
endovenosos bajo tratamiento por 2 semanas. Serie de casos
Esquema Tasa curación Tasa recaída
Cloxacilina + Amikacina 98% 0%
Nafcilina + tobramicina 94% 3%
Cloxacilina + gentamicina 100% 0%
La duración del tratamiento de E.I. se puede acortar post
cirugía Morris AJ, et al. Clin Infect dis 2005; 41:187-94.
Recaídas son muy infrecuentes post cirugía (0,8%)
Autores recomiendan acortar tratamiento a 4 semanas si cultivos valvulares son + y
a 2 semanas post cirugía si cultivos son negativos, independiente a la especie
original
El tratamiento puede acortarse post cirugía en pacientes
de alto riesgo asociados a S. viridans o S. bovis Muñoz P, et al. Clin Microbiol Infect 2012, 18:293-99.
Análisis retrospectivo comparativo
Pacientes de alto riesgo
Tratamiento prequirúrgico < 2 semanas
Embolía
Extensión perivalvular
Cultivo valvular positivo
Grupos con diferente duración tratamiento ATB
Mediana 15 vs 32 días
Concluyeron que
E.I. por S. viridans o S. bovis se asocian a tratamientos más cortos
Letalidad, recaídas y reinfección fueron similares en ambos grupos por lo que
los cuadros de E.I. por estos agentes incluso en cuadros de alto riesgo,
podrían ser tratados por 2 semanas luego de la cirugía
Antimicrobianos en infecciones intra-abdominales
Control de foco
(inóculo)
Inoculo remanente
Mecanismos de defensa Antimicrobianos
Recomendaciones sobre tratamiento antimicrobiano acortado en
infecciones intra-abdominales (≤24 horas) luego del control del foco Solomkin JS, et al. Clin Infect Dis 2010; 50:133-164
Perforaciones intestinales traumáticas resueltas durante las primeras 12
horas de evolución
Contaminaciones intraoperatorias resueltas en el momento
Perforaciones gastroduodenales resueltas durante las primeras 24 horas
de evolución y en ausencia de neoplasia o tratamiento anti-ácido
Apendicitis aguda sin perforación, gangrena, abscesos o peritonitis
Colecistitis aguda con colecistectomía sin infección más allá del lecho vesicular
Recomendaciones sobre la duración del tratamiento antimicrobiano en infecciones
intra-abdominales luego control de foco
Solomkin JS, et al. Clin Infect Dis 2010; 50:133-164
Condición Duración
Apendicitis sin perforación Dosis única
Apendicitis perforada 3 días
Ulcera perforada < 12 horas Dosis única
Ulcera perforada > 12 horas 4 días
Perforación de Colon < 12 horas Dosis única
Perforación Colon > 12 horas 3,5 días
Diverticulitis con peritonitis local 4,5 días
Diverticulitis con peritonitis difusa 5 días
Isquemia intestinal 1 día
No se justifican terapias > 4-7 días con control de foco
Enfermedad meningocócica por 3 días Ellis-Pegler et al, CID 2003; 37:658-62
Hospital de Auckland, Nueva Zelandia
30 años con PNC por 4-5 días
Análisis de tratamientos por 3 días desde 1998 en forma
prospectiva
No recaídas
Letalidad habitual ( 7%) y observada en primeros días de tratamiento
No aplicable a otras causas
Tratamientos acortados para pacientes ≥ 15 años
PNC G 12 MU/día por 3 días (2 MUI c/4h)
Ceftriaxona por 2-4 días (preliminar)
Asume sensibilidad a PNC (en Chile 50% de cepas tiene
susceptibilidad intermedia)
Asume ausencia focos metastásicos
Meta-análisis tratamiento acortado vs tratamiento prolongado en NAC
≤7 versus al menos 2 días más largo Dimopoulos G, et al. Drugs 2008; 68:1841-54
Parámetro OR IC95 N estudios pacientes
Tasa curación clínica 0,92 0,58-1,47 4 estudios 1095 pacientes
Tasa curación microbiológica 1,03 0,52-2,05 3 estudios 409 pacientes
Mortalidad 0,60 0,23-1,58 5 estudios 1188 pacientes
Efectos adversos 0,98 0,75-1,29 4 estudios 1261 pacientes
Meta-análisis de ensayos randomizados en pacientes adultos
3 de ellos con pacientes hospitalizados, 1 con pacientes ambulatorios y
1 con pacientes ambulatorios y hospitalizados
Excluye pacientes graves (falla respiratoria o UCI)
Tratamientos con gemifloxacino, amoxicilina, telitromicina, ceftriaxona,
cefuroxime
Para pacientes con NAC leve a moderada se puede plantear un
tratamiento acortado ≤ 7 días
Levofloxacino en altas dosis vs dosis estándar en
terapia acortada Dunbar LM, et al. Clin Infect Dis 2003; 37:752-60
Estudio RC doble ciego
Pacientes adultos con NAC
leva a moderada
750 mg/día por 5 días versus
500 mg/día por 10 días
Igual eficacia
Utiliza concepto ATB
concentración dependiente
Tratamiento 8 vs. 15 días en NAVM no establece
diferencias en mortalidad Chastre et al, JAMA 2003; 290:2588-2598
Evento Tratamiento 8
días
Tratamiento 15
días
significación
Muerte por cualquier causa 18,8% 17,2% NS
En grupo con BGN no F 23,4% 30,2% NS
Recurrencia en todos los pacientes 28,9% 26,0% NS
En grupo con BGN no F 40,6% 25,4% S
Igual sobrevida con
tratamiento acortado
Meta-análisis tratamiento acortado vs tratamiento prolongado en
NAVM (7-8 versus 10-15 días) Pugh R, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10:CD007577
Parámetro OR IC95 N estudios pacientes
Mortalidad 28 d global 1,08 0,66-1,76 2 estudios 431 pacientes
Mortalidad 28 d por SAMR 1,28 0,32-5,09 1 estudio 42 pacientes
Mortalidad 28 d por BGNNF 0,71 0,32-1,56 1 estudio 127 pacientes
Recurrencia NAVM 1,37 0,87-2,17 3 estudios 508 pacientes
Recurrencia BGNNF 2,18 1,14-4,16 2 estudios 176 pacientes
Recurrencia SAMR 1,56 0,12-19,6 2 estudios 49 pacientes
Recurrencia por bacterias MR 0,44 0,21-0,95
Uso de ATB Δ
Días sin ATB en primeros 28 d 4,02 2,26-5,78 2 estudios 431 pacientes
No hay diferencias en mortalidad o recurrencia para SAMR o enterobacterias
Permite acortar significativamente días de exposición a ATB
Disminuye recurrencia por bacterias MR
Aumenta tasa de recurrencia en NAVM por BGNNF
Criterios de discontinuación de tratamiento en NAVM Micek et al, Chest 2004; 125:1791-1799
Estudio RCT terapia por tratantes vs. terapia acortada sugerida por infectólogos
No afectó mortalidad ni aumentó riesgo subsiguiente de reinfección
Redujo días de uso ATB
Grupo con bajo % de BGN no F
Criterios de discontinuación
Etiología no infecciosa de infiltrados pulmonares
Resolución conjunta de signos, síntomas o alteraciones de laboratorio asociadas a infección:
Temp. <38,3OC
Leucocitos <10000/mm3 o caída >25% basal
Mejoría radiológica o ausencia de progresión
Ausencia expectoración purulenta
PaFiO2 >250
PCT permite reducir consumo ATB en NAVM Stolz et al. Eur Respir J 2009; 34:1364-75.
Lectura diaria
desde las 72 h
Interpretación Conducta sugerida
0,25 ng/mL ausencia NAVM discontinuar
0,25-0,50 ng/mL o
reducción > 80%
Infección improbable recomienda discontinuar
> 0,5 ng/mL o
reducción < 80%
Infección no resuelta continuar
Estudio randomizado
Niveles basales y diariamente
desde las 72h
Conductas sugeridas según
resultados
Reducción significativa días con
ATB
Excluyó inmunosuprimidos
Bacteriemia Corey GR et al. Int J Antimicrob Agents 2009; 34S:S47-S51.
Ausencia de estudios en
población adulta que hayan
explorado diferencias de
acuerdo a duración de
tratamiento
Se dispone de opiniones de
expertos y series de casos o
estudios comparativos no
randomizados por tipo de
agente
Sugerencias se restringen a
pacientes
inmunocompetentes
S.aureus
Staphylococcus coagulasa
negativos
Enterococo
Bacteriemia por S. aureus
El tratamiento puede acortarse a 2 semanas en pacientes
seleccionados
Los criterios disminuyen el riesgo de una recaída de la infección
Se requiere de un seguimiento adicional al término del período de
tratamiento
Bacteriemia por Staphylococcus coagulasa negativos
TTO por 3 a 5 días
No inmunosupresión
No material protésico (CVC,
otro)
Corta duración bacteriemia
No tromboflebitis
Respuesta clínica satisfactoria
Es importante descartar contaminación de bacteriemia
Bacteriemia por enterococo
TTO por 7 días
Origen nosocomial y
de corta duración
No evidencia endocarditis
No evidencia foco:
abdominal, urológico,
biliar,vertebral
Ausencia material protésico
Buena respuesta clínica y
microbiológica
Es importante descartar origen comunitario ya que aumenta probabilidad de endocarditis
En estos casos seleccionados no es necesaria una terapia sinérgica si no hay sepsis grave
Duración de los tratamientos antimicrobianos según
nivel de evidencia científica en pacientes adultos
Predominantemente por estudios
controlados randomizados
Series de casos, bases empíricas y
opinión de expertos
Faringitis estreptocócica Endocarditis infecciosa
Sinusitis aguda bacteriana Infecciones intra-abdominales
NAC MBA por N. meningitidis
Síndrome diarreico agudo
Uretritis aguda
ITU baja no complicada y PNA no
complicada
Fiebre tifoidea
NAVM
Duración mínima posible
Condición Tratamiento mínimo requerido
NAC leva a moderada Esquemas por ≤ 7 días
Pielonefritis aguda Esquemas por ≤ 7 días
Endocarditis infecciosa Esquemas mínimos de 2 semanas en endocarditis
estreptocócica (CIM < 1 μg/mL) y en E.I. lado derecho por S.
aureus en drogadictos endovenosos
Esquemas por 14 días para pacientes postoperados por S.
bovis o S. viridans o cultivos negativos intraoperatorios
Infecciones intra-abdominales
con foco controlado
ATB por ≤ 24 horas o ≤ 5-7 días según condición
Enfermedad meningocócica PNC G sódica 3 a 5 días ev a 12 M/ día
Asegurar susceptibilidad
Bacteriemias Terapias por 14 días para S. aureus o 5-7 días para enterococo
o3-5 días en SCN en pacientes seleccionados
Modelos de acción bactericida
Modelo concentración dependiente
Aminoglucósidos
quinolonas
Requiere alcanzar relación Cmax/CIM
apropiada
Dosis apropiadas
Modelo tiempo dependiente
Beta-lactámicos
glicopéptidos
Requiere cumplir 40-60% del intervalo
entre 2 dosis sobre la CIM
Dosis e intervalo apropiado
Levofloxacino 750 mg/día aplica este concepto
Generaciones
Quinolonas
3 generaciones
Incremento de espectro hacia Gram negativos (2ª G) y luego
Incremento hacia bacterias Gram positivos y microorganismos respiratorios atípicos (3ª G).
Algunos representantes de 3ª G tienen actividad sobre bacterias anaerobias
Macrólidos
2 grupos
Eritromicina y “nuevos macrólidos”
Incremento de espectro sobre Gram negativos, farmacocinética mejorada y evolución a una
menor interacción con otros medicamentos en los nuevos macrólidos
Cefalosporinas
5 generaciones
Incremento espectro hacia bacilos Gram negativos sin perder actividad sobre Gram positivos
desde 2ª a 5ª G
Paso a SNC en 3ª G
Estabilidad ante beta-lactamasas comunitarias (2ª y 3ª G) y en ciertos casos a beta-
lactamasas nosocomiales tipo AmpC (4ª G)
Componentes antipseudomónicos específicos en 3ª G y 4ª G
Resistencia a beta-lactámicos en bacterias respiratorias
Resistencia
Neumococo
Cambio estructural
Mutaciones en PBP No utilidad
inhibidores de beta-lactamasas
Bacilos Gram negativos
Mecanismo enzimático
Beta-lactamasas tipo A
Moraxella catharralis
Haemophilus influenzae
Inhibidores útiles
Compuestos estables
Otra familia
Características farmacológicas de diferentes
cefalosporinas
Compuesto Dosis en
adultos*
Vía Efecto
alimentos en
absorción
[peak] en
µg/mL
(dosis)
T1/2
h
[LCR] en
µg/mL
%
unión
a
proteína
s
Excreción
1ª G
Cefazolina
Cefadroxilo
Cefradina
Cefalexina
c/8h
500 mg c/12h
500 mg c/6h
500 mg c/6h
ev
oral
oral
oral
Sin efecto
Sin efecto
Sin efecto
80 (1g)
16 (0,5g)
18 (0,5g)
18 (0,5g)
1,8
1,2
0,7
0,7
80
20
10
10
Renal
Renal
Renal
Renal
2ª G
Cefuroxime
Cefuroxime**
Cefaclor
Cefprozil
c/8h
500 mg c/12h
500 mg c/8h
500 mg c/12h
ev
oral
oral
oral
Aumenta
Disminuye
Sin efecto
100 (1,5g)
8-9 (0,5g)
13 (0,5g)
10 (0,5g)
1,3
1,3
0,8
1,2
1,1-1,7
35
35
25
42
Renal
Renal
Renal
Renal
3ª G
Cefixime
Cefpodoxime***
Ceftibuteno
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
400 mg c/24h
200 mg c/12h
400 mg c/24
2g c/6-8h
1-2g c/12h
2g c/8-12h
2g c/8h
oral
oral
oral
ev
ev
ev
ev
Sin efecto
Aumenta
Disminuye
3,9 (0,4g)
2,2 (0,2g)
15 (0,4g)
130 (2g)
250 (2g)
250 (2g)
160 (2g)
3,7
2,2
2,5
1,0
8,0
2,0
1,8
5,6-44
1,2-39
0,5-30
67
40
63
35
83-96
87-93
17
Renal 50%
Renal
Renal
Renal
Renal 50% -Biliar
40%
Biliar 70% - Renal
25%
Renal
4ª G
Cefepime
Cefpirome
1-2g c/8-12h
1-2g c/12h
ev
ev
130 (2g)
100 (1g)
2,1
2,0
3,3-5,7
1,3-7,5
20
10
Renal
Renal
Alimentos y antimicrobianos
Compuestos que deben ser
administrados sin alimentos
Compuestos que deben ser
administrados con alimentos
Tetraciclina Nitrofurantoina
Ampicilina Cefuroxime axetil
Cloxacilina y relacionados Cefpodoxima
Cefaclor Itraconazol
Ceftibuteno Ketoconazol
Rifampicina, Isoniazida Posaconazol
Eritromicina base o etilsuccinato
Azitromicina capsulas
Compuestos quelantes, quinolonas y
tetraciclinas
Compuestos quelantes Ejemplos y escenarios
Ca++ Terapia osteoporosis
Fe++ Terapia anemia
Al++ Uso común como antiácido
Mg++ Usos variados
Zn++ En multivitamínicos
El problema de las interacciones con otros
medicamentos
Interacciones
Inductores citocromales
Fenitoína, carbamazepina, OH Rifampicina, fenobarbital
Aumentan degradación de otros compuestos
Acortan vida media
Efecto subterapéutico
Inhibidores citocromales
Quinolonas, macrólidos, triazoles Metronidazol, tetraciclinas
Disminuyen degradación de otros compuestos
Alargan vida media
Toxicidad
Drogas metabolizadas en el hígado cuya degradación puede ser
inhibida. Riesgo de efectos tóxicos
•Warfarina
•Anticonvulsivantes
•Benzodiazepinas
•Teofilina
•Estatinas
•Bloqueadores del calcio
•Drogas inmunosupresoras: corticoides, tacrolimus, cliclosporina A
•Digoxina y otros antiarritmicos
•Hipoglicemiantes (sulfonilureas)
Gradiente de interacciones medicamentosas
de los macrólidos sobre sistema citocromal
azitromicina +/-
diritromicina
claritromicina ++
roxitromicina
miocamicina
eritromicina +++
QT largo
La prolongación de este intervalo en forma significativa facilita el
desarrollo de taquicardia ventricular polimorfa y la muerte súbita.
Antimicrobianos asociados a este riesgo
eritromicina, claritromicina y quinolonas.
Deben ser evitados cuando abundan los factores de riesgo para
este síndrome tales como
hipokalemia no corregida, hipomagnesemia severa, falla cardiaca congestiva,
terapia digital o bradicardia.
Una asociación no recomendada es la quetidina con este tipo de
compuestos (incluyendo cualquier quinolona) por este mismo
riesgo.