UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
QUIMICA INDUSTRIAL
TRABAJO RECEPCIONAL
TESIS
Alquilación de oximas presentes en derivados de nitroimidazol
PRESENTA:
MARYLUZ SÁNCHEZ JIMÉNEZ
DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL:
DRA. DELIA HERNÁNDEZ ROMERO
ORIZABA, VER. DICIEMBRE 2014
II
III
Agradecimientos
Gracias mama por creer en mí, por quererme y apoyarme durante toda mi vida. Eres
la principal razón por la que esto ha sido posible
Gracias a mis hermanos por animarme y motivarme a lo largo de este gran proyecto
Gracias Carmen, mi mejor amiga por acompañarme en esta aventura, sin ti esto no
sería lo mismo
Gracias Víctor porque estuviste desde el principio acompañándome en los
momentos más difíciles y en los mejores también
Gracias a la Dra. Delia Hernández por la dedicación y la confianza que depositó en
mí
IV
Índice
ÍNDICE DE ABREVIATURAS ............................................................................................... VI
ÍNDICE DE FIGURAS ........................................................................................................ VII
ÍNDICE DE PRODUCTOS .................................................................................................... IX
ÍNDICE DE ESQUEMAS .................................................................................................... XII
1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 1
2. MARCO TEÓRICO........................................................................................................ 4
2.1 Imidazol .......................................................................................................................................... 5
2.1.1 Métodos de síntesis para la preparación de imidazoles .................................................................. 7
2.1.1.1 Síntesis de imidazol por el método de Debus .......................................................................... 8
2.1.1.2 Síntesis de imidazoles por el método de Bredereck .............................................................. 10
2.1.1.3 Síntesis de imidazoles por el método de Marckwald ............................................................. 11
2.1.1.4 Síntesis de imidazoles por el método de Wallach .................................................................. 11
2.1.1.5 Síntesis de imidazoles por microondas .................................................................................. 12
2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biológica............................................................................ 14
2.1.3.1 Miconazol ............................................................................................................................ 15
2.1.3.2 Ketoconazol ......................................................................................................................... 17
2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biológica ......................................................... 20
2.2 Nitroimidazol................................................................................................................................. 21
2.2.1 Síntesis de derivados del nitroimidazol ....................................................................................... 23
2.2.1.1 Síntesis de metronidazol ....................................................................................................... 23
2.2.1.2 Síntesis del Tinidazol ........................................................................................................... 24
2.2.1.3 Síntesis de Ornidazol ............................................................................................................ 25
2.2.1.4 Síntesis de Benznidazol ........................................................................................................ 26
2.2.1.5 Síntesis de Oxiconazol.......................................................................................................... 26
V
3. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................... 29
4. OBJETIVOS ............................................................................................................... 31
5. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 33
5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona ........................................................... 35
5.2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona .................................................................. 36
5.3 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima....................................................... 37
5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima ......................................................... 38
5.5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima ...................... 39
5.6 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima ..................... 40
5.7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima ...................... 41
5.8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima ..................... 42
5.9 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima ........................ 43
6. ANÁLISIS DE RESULTADOS ........................................................................................... 45
6.1 Síntesis de las etanonas .................................................................................................................. 46
6.2 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanonas.................................................................. 47
6.2.1 Interpretación del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il)
etanona ............................................................................................................................................ 49
6.3 Síntesis de las etanoximas .............................................................................................................. 50
6.4 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanoximas. ............................................................ 53
6.5 Alquilación de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo ........................................................ 55
6.5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima .... 55
6.5.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima.... 58
6.5.3 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-oxima ...... 60
6.5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etan-oxima ..... 61
6.5.5 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-butil-oxima .... 62
VI
7. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 63
8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................... 65
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
Abreviatura Significado
[BMIM]PF6 1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato
°C Grados Centígrados
ACO2Et Acetato de Etilo
ADN Ácido desoxiribonucleico
ATP Adenosintrifosfato
CC Cromatografía en Columna
CCF Cromatografía en Capa Fina
CO2 Dióxido de Carbono
DCM Diclorometano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Eq Equivalentes
EtOH Etanol
h Horas
Hex Hexano
IR Infrarojo
LADISER Laboratorio de Docencia e Investigación y Servicio
mg Miligramos
MHz Megahercio
min Minutos
ml Mililitros
mmol Milimoles
MsCl Et3N Cloruro de metanosulfonilo
MW Microondas
Ph Fenil
RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Protón
THF TetrahidroFurano
TTP Trifenilosfina
VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana
VII
ÍNDICE DE FIGURAS
5
N1
4
2
NH3
RR
R
Figura 1. Enlaces de
imidazol formados por el
método Debus
Pag. 7
Cl Cl
ON
N
Cl
Cl
Figura 2. Estructura
molecular del miconazol Pag. 15
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
cis-ketoconazol
Figura 3. Estructura
molecular del
ketoconazol
Pag. 17
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
Impureza 1
Figura 4. Impurezas
presentes en el
ketoconazol
Pag. 18
VIII
NN
N
N
O
Ph
Figura 5. Derivado de
imidazol con mayor
actividad antifúngica
Pag. 20
NH
NO2N
Figura 6: Anillo del 5-
nitroimidazol Pag. 21
N
N
NO2
O
Figura 7. Benznidazol Pag. 26
NA
N
RR
R1
R2
Figura 8. Estructura
principal de gentes
antifúngicos Pag. 27
IX
RR
N
NON
R2
R
R1
x = Cl, FR = Cl, F R1 = Cl, F, HR2 = H, Me, Et, n-Pr
Figura 9 Derivados de
oxiconazol Pag. 28
ÍNDICE DE PRODUCTOS
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 1]
Producto 1. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-
nitro-imidazolil) etanona Pag. 34
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 2]
Producto 2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-
imidazolil) etanona Pag. 35
X
N
N
N
OH
MeO
NO2
[Producto 3]
Producto 3. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-
nitro-imidazolil) etanoxima Pag. 36
N
N
N
OH
Cl
NO2
[Producto 4]
Producto 4. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-
imidazolil) etanoxima Pag. 37
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 5]
Producto 5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-
1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima Pag. 38
XI
N
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 6]
Producto 6. Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-
1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima Pag. 39
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 7]
Producto 7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-
1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima Pag. 40
N
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 8]
Producto 8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-
1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima Pag. 41
XII
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 9]
Producto 9. Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-
1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima Pag. 43
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema Página
Esquema 1. Formas tautoméricas del imidazol 5
Esquema 2. Protonación del imidazol 6
Esquema 3. Formación de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido 7
Esquema 4. Paso dos de la reacción: formación del imidazol trisustituido 8
Esquema 5. Síntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el método de Radziszewski 9
Esquema 6. Paso uno: pérdida de dos moléculas de agua 10
Esquema 7. Paso dos: pérdida de ácido fórmico 10
Esquema 8. Síntesis de Marckwald 11
Esquema 9. Síntesis de imidazoles por el método Wallach 12
Esquema 10. Mecanismo de reacción del método Wallach 12
XIII
Esquema 11. Síntesis asistida por microondas 13
Esquema 12. Síntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina 13
Esquema 13. Descarboxilación de la histidina a histamina 14
Esquema 14. Síntesis de miconazol 17
Esquema 15. Síntesis de metronidazol 23
Esquema 16. Síntesis del tinidazol 24
Esquema 17. Síntesis de ornidazol 25
Esquema 18. Síntesis de benzimidazol 26
Esquema 19. Síntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas 46
Esquema 20. Síntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi 50
Esquema 21. Síntesis de la etanoxima con sustituyente cloro 50
Esquema 22. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-
O-alil-oxima 54
Esquema 23. Alquilación del producto 3 con bromoetano 57
Esquema 24. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-
alil-oxima 59
Esquema 25. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-
etil-oxima 60
XIV
Esquema 26. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-O-
butil-oxima 61
Esquema 27. Procedimiento general para la síntesis de derivados del oxiconazol 28
XV
Resumen
Este trabajo se realizó en dos fases. La primera consiste en la formación de dos cetonas por derivado del 2-
metil-5-nitroimidazol, una se prepara con un sustituyente cloro y la otra con sustituyente metoxi, ambas en
posición “para”. A partir de la cetona se sintetizó una oxima correspondiente con la cual se realizaron
reacciones de alquilación con un halogenuro de alquilo en presencia de KOH como base.
Para la purificación de cada uno de estos productos se diseñaron métodos específicos, ya que cada sustancia,
a pesar de ser muy similares estructuralmente, tienen características distintas. Una vez que se establecieron
los métodos más viables para la purificación de cada uno de estos derivados se caracterizaron por RMN 1H.
Se ha se ha llevado a cabo una revisión de artículos en los que se desarrollan proyectos similares y se ha
llegado a la conclusión de que no se ha reportado la preparación de los compuestos presentes en esta tesis.
1
1. INTRODUCCIÓN
2
En los últimos años se ha desarrollado un sin número de productos sintetizados en el
laboratorio que presentan actividad biológica con la finalidad de emplearse como una nueva
generación de fármacos. Estos compuestos pueden ser derivados del metabolismo primario
o secundario de plantas u organismos, o bien pueden ser sintetizados en un laboratorio y
juegan un importante papel en la investigación farmacéutica, debido a su diversidad química
y actividades contra numerosas enfermedades.
El término actividad biológica de una entidad molecular, se define como la concentración de
una sustancia, sobre un parámetro designado como '' la actividad inherente. '' La actividad se
refiere a los efectos benéficos o adversos que causa una droga sobre la materia viva y es
generalmente dependiente de la dosis.1
Los azoles son compuestos heterociclos aromáticos en los que algunos de sus átomos son
sustituidos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, según el número de átomos de
nitrógeno que contenga la estructura se pueden dividir en azol (un átomo de nitrógeno), diazol
(dos átomos de nitrógeno), etc.2
El primer compuesto azólico en emplearse contra fúngicos fue el “ketoconazol”, sin embrago
ha sido desplazado por nuevos azólicos con más ventajas en el espectro de acción,
farmacocinética y toxicidad. Estos fármacos cambiaron la historia de la medicina y se
considera que los antifúngicos sistémicos derivados del imidazol y del triazol, constituyen el
avance más importante de los últimos años, en el tratamiento de las micosis sistémicas
oportunistas. 3
Las oximas se obtienen por reacción de aldehídos y cetonas con hidroxilamina en medio
ácido4, es por eso que el término oxima posiblemente se deriva de la contracción de las
palabras oxígeno e imina.
Las oximas son moléculas que están formadas por átomos de hidrógeno y oxígeno ordenados
de forma consecutiva. Su importancia radica en la amplia aplicación a nivel químico y
biológico que se le atribuye a este tipo de sustancias ya que presentan una excelente actividad
antifúngica, especialmente con la Pyricularia oryzae, Erysiphe graminis, y Colletotrichum
lagenarium. 5
3
Las oximas también pueden ser alquiladas con haluros de alquilo6 dando lugar a la formación
de nuevos compuestos con posible actividad biológica, es por ello que en este proyecto se
presentan métodos para la síntesis de se oximas y su alquilación así como su determinación
estructural mediante Resonancia Magnética Nuclear de 1H.
4
2. MARCO TEÓRICO
5
Los compuestos orgánicos cíclicos se clasifican en homocíclicos y heterocíclicos. Los anillos
homocíclicos solo contienen átomos de carbono, pero los anillos heterocíclicos poseen uno
o más átomos diferentes, además del carbono. Los ciclos más comunes son anillos de cinco
y seis miembros, los cuales contienen heteroátomos como O, N o S. Uno de los anillos de
cinco miembros con características importantes debido a su actividad biológica es el
imidazol.
2.1 Imidazol
Se conocen muchos heterociclos pentagonales con más de un heteroátomo, algunos de los
más comunes son el tiazol, oxazol e imidazol. Los tres compuestos son muy estables y no se
auto oxidan. 7
El imidazol es un heterociclo que consta de cinco miembros y pertenece a la familia de
compuestos químicos aromáticos, es planar y existe en dos formas tautoméricas equivalentes,
debido a que el protón puede estar ubicado en cualquiera de los dos nitrógenos presentes,
existiendo un cambio en la posición de un enlace π y un hidrógeno (esquema 1). Es un
compuesto altamente polar y anfótero, ya que puede funcionar como un ácido y como base,
en algunos casos esta cualidad permanece en muchos de sus derivados, la mayoría de estos
derivados se utilizan como fármacos. 7
N
NH
NH
N
Esquema 1. Formas tautoméricas del imidazol
El imidazol posee un sexteto aromático, el átomo de nitrógeno en la posición tres tiene un
par electrónico libre que no está incluido en el sexteto y puede donar un protón, el átomo de
nitrógeno que está en la posición uno tiene dos pares de electrones que no están compartidos
y que se necesitan para formar el sexto, por lo tanto no los puede donar y eso convierte al
imidazol en una base monoácida.3
6
De los dos átomos de nitrógeno que tiene el imidazol, el nitrógeno con dos pares de electrones
libres es un orbital sp2 y es parte del sexteto aromático. Así como el pirrol, el átomo de
nitrógeno no es muy básico, una vez que el imidazol es protonado, los dos átomos de
nitrógeno se vuelven químicamente equivalentes, también el nitrógeno puede perder un
protón y regresar a la molécula de imidazol. 8 (Esquema 2).
N NH N+
NHH N N
+
H HN N
H+ H+H+ +
ImidazolImidazol protonado Imidazol
Esquema 2. Protonación del imidazol
El imidazol es una sustancia básica que puede formar rápidamente sales cuando se hace
reaccionar con ácidos. Tiene la misma resonancia que la de una sal de amidina (esquema 1)
y muy parecida a la de una sal de éster de imidio. Las sales de imidazol también son incoloras,
como las sales de amidina, la resonancia contribuye a la estabilidad de estas sustancias, sin
embargo no se extiende a través de un sistema conjugado suficientemente largo.3
El imidazol lo podemos encontrar como un intermediario de la biosíntesis de la histidina que
se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua.
Heinrich Debus sintetizo por primera vez el imidazol (3) en 1858, aunque muchos de sus
derivados ya habían sido preparados desde 1840. El método propuesto por Debus se lleva a
cabo mezclando glioxal (1) y formaldehido (2) (esquema 3) en una solución de amoniaco
aunque con este método se obtienen bajos rendimientos. 9
7
O
R2
O
R3
Glioxal
+R
1
HO
Formaldehido
+ 2 NH3
- 2 H2O
NH N
R1
R3
R2
(1) (2) (3)
Esquema 3. Formación de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido
Otros compuestos de imidazol ya conocidos son: alantoína y el ácido parabánico que fueron
preparados en 1837 a partir de ácido úrico. El aminoácido histidina y su producto de
descomposición de histamina ya habían sido descubiertos, al igual que la biotina, un factor
de crecimiento que se aplica en seres humanos y levaduras.10
2.1.1 Métodos de síntesis para la preparación de imidazoles
Se ha desarrollado un gran número de métodos para sintetizar imidazol debido a su constante
presencia en compuestos naturales y farmacéuticos, los compuestos de imidazol son de
especial importancia por su actividad antifúngica y antimicótica, en la época de los 60’s se
desarrollaron muchos compuestos derivados del imidazol que fueron comercializados
exitosamente para el control de plagas en plantas y el tratamiento humano para combatir las
infecciones por hongos.11
Además del método Debus muchas de estas síntesis también se pueden aplicar a diferentes
imidazoles sustituidos y derivados de imidazol mediante la variación de los grupos
funcionales en los reactivos. Estos métodos son comúnmente clasificados en base a cuantos
y cuales enlaces forma para realizar los anillos de imidazol. Por ejemplo, el método Debus
forma el (1,2), (3,4), y (1,5) enlaces imidazólicos, (se muestra en la figura 1), utilizando cada
reactivo como un fragmento del anillo. 11
8
5
N1
4
2
NH3
RR
R
Figura 1. Enlaces de imidazol formados por el método Debus
2.1.1.1 Síntesis de imidazol por el método de Debus
Los métodos clásicos de preparación de imidazoles fueron desarrollados por Debus, quien
fue pionero en el uso de compuestos 1,2-dicarbonil como sustrato para la síntesis de
imidazoles, este método se extendió hasta el uso de alfa-cetoaldehidos y alfa-dicetonas. La
ruta en general proporciona imidazoles 2-monosustituidos y 2-(4,5-homo y hetero)
imidazoles trisustituidos.12
El siguiente método es llamado síntesis de Debus-Radziszewski (esquema 4) porque fue
desarrollada por Heinrich Debus y Leonard Radziszewisky. En el primer paso de la reacción
la dicetona (1) forma una diimina (2) con el amoniaco. En el segundo paso la diimina (2) se
condensa con el aldehído (3) formando un imidazol (4) trisustituido en las posiciones: 2, 4 y
5, (Esquema 4).
Paso 1
O
R2
O
R1
+ 2 NH3
-2 H2O
NH
R2
NH
R1
(1) (2)
Paso 2
NH
R2
NH
R1
+O
R3
H -2 H2O
N3
NH1
R1
4
R2
5
R3
2
(2) (3) (4)
Esquema 4. Formación del imidazol trisustituido
9
Estos enlaces también pueden formarse a partir de α-aminocetonas N-sustituidos y
formamida con calor. Sin embargo son reacciones en las cuales el rendimiento es bajo, pero
son las más eficaces para la preparación de imidazoles 1,4-disustituidos.
Un ejemplo de la reacción de Radziszewski (esquema 5) aplicada en la industria es la síntesis
del 2,4,5-trifenilimidazol o lofina (3), esta reacción es la única del método de Radziszewski,
de hecho esta reacción es la única de su tipo que tiene importancia a nivel industrial.4 La
desventaja de este método es su baja eficiencia. (Esquema 5)
O
O
+ 2 NH3
HO
+N
NH
(1)(2) (3)
Esquema 5. Síntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el método de Radziszewski
La lofina fue sintetizada en 1877 por Radziseswski calentando la dicetona (1) con un aldehido
(2) en presencia a amoniaco para formar el cliclo de midazol, de modo que los tres radicales
fenil quedaron en las posicion 2, 4 y 5.
La lofina es ampliamente utilizada en la síntesis de diversos compuestos orgánicos, en
química analítica es un indicador luminiscente, mientras mayor es la concentración del
analito, mayor será la luminiscencia de la lofina. También se usa a menudo para las pruebas
de detección de luminiscencia química.
10
2.1.1.2 Síntesis de imidazoles por el método de Bredereck
En la reacción de Bredereck se calienta una alfa-hidrocetona o una alfa-halocetona con
formamida en lugar de amoniaco o acetato de amonio como se hace en la reacción de
Heinrich Debus. La reacción proporciona imidazoles 4-sustituidos o 4,5-disustituidos. 9
En la primera parte de la reacción se calienta un equivalente de hidroxicetona (1) con dos
equivalentes de la hidroxiamina atacando primero el carbono uno para dar lugar a la
formación de una amina secundaria (2) y la perdida de una molécula de agua, posteriormente
hay un ataque nucleofílico al carbono dos produciéndose la perdida de otra molécula de agua
(Esquema 6).
OR1
R2
OH
R1
NH
OH O
R2
OOH
NH
O
NH
O
R1
R2-H2O -H2O
O
NH2
O
NH2
(1) (2) (3)
Esquema 6. Paso uno: pérdida de dos moléculas de agua
En la segunda fase de la reacción se pierde una molécula de ácido fórmico y el producto
intermedio (3) se cicla dando lugar a la formación de un imidazol disustituido (4),
(Esquema 7).
OH
NH
O
NH
O
R1
R2
NH
N
R2
R1
-HCO2H
(3) (4)
Esquema 7. Paso dos: pérdida de ácido fórmico
11
2.1.1.3 Síntesis de imidazoles por el método de Marckwald
Involucra el uso de compuestos alfa-amino carbonilicos con cianatos, tiocinatos e
isocianatos, permitiendo la síntesis de imidazoles 4-5 disustituidos. Esta metodología
proporciona regioselectividad de los 1-arilimidazol-5-carboxilatos y un número limitado de
imidazoles 1,4,5-trisustituidos.
Un método común para la preparación de 2-mercaptoimidazoles (3) es a partir de alfa-
aminocetonas o aldehídos (1) y tiocianato de potasio o isotiocianatos de alquilo (Esquema
8). El azufre se puede separar fácilmente por una variedad de métodos oxidativo para dar
lugar a la formación de los imidazoles deseados. Un inconveniente de este método son los
compuestos de partida, ya que, no están fácilmente disponibles, y es probablemente la
principal limitación de la síntesis Marckwald. 13
OR
R NH2
+ KSCN
N
NHR
R SH
[O]
N
NHR
R
(1) (2) (3)
Esquema 8. Síntesis de Marckwald
2.1.1.4 Síntesis de imidazoles por el método de Wallach
La ciclación de N,N-oxamidas disustituidas es otro método clásico para la preparación de
anillos de imidazol que permite la formación de 5-cloroimidazoles 1-sustituidos. Esta
reacción inicialmente se limitaba a la síntesis de derivados con el uso de etil oxamidas
disustituidas simétricas, posteriormente se extendió hasta el uso de oxamidas N,N-
disustituidas. Para obtener una buena regioselectividad se necesita que los sustituyentes de
las oxamidas sean un etil y un aril como se muestra a continuación en el esquema 9.
El pentacloruro de fosforo proporciona un compuesto que contiene fosforo, el cual al
reducirse con ácido yodhídrico da como resultado un N-metil imidazol (2). 13
12
NH NH
OO
Ar-
N
N
R
Cl Ar-
POCl5
POCl3
reflujo
(1) (2)
Esquema 9. Síntesis de imidazoles por el método Wallach
La reacción de Wallach procede por medio del diclorinato, el cual después de una migración
del doble enlace se cicla hasta llegar a la formación del imidazol 5-clorosustituido, (esquema
10). 13
Esquema 10. Mecanismo de reacción del método Wallach
2.1.1.5 Síntesis de imidazoles por microondas
La llegada de la síntesis asistida por microondas ha permitido la reafirmación de las
condiciones del método de la síntesis de Debus utilizando 1,2-dicetonas, aldehídos (1) y
varios catalizadores como sílica gel, zeolita y CH3CO2H utilizados en la condensación de
aldehídos aromáticos o derivados de benzonitrilo con 1,2-difeniletano-1,2-diona, así como
otro tipo de dicetonas aromáticas, en presencia de aminas primarias (2) para la obtención de
imidazoles trisustituidos (3) con un rendimiento entre el 60 y 91% (esquema 11), sin embargo
esta reacción no es regioselectiva y el patrón de sustitución se restringe solo a compuestos
simétricos. 9
13
Ph
OO
Ph
+ R NH2 + ArCHO
Sílica gel
MW, 6 min. NH
N
Ph
Ph Ar-
(1) (2)(3)
Esquema 11. Síntesis asistida por microondas
Las reacciones asistidas por microondas resultan sumamente atractivas para la síntesis
orgánica ya que acortan los tiempos de reacción y en algunos casos mejoran la
regioselectividad. Un ejemplo del uso de microondas para la preparación de imidazoles es la
síntesis del 2-fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina (3), (esquema 12), esta reacción procede
con un 98% de rendimiento en líquido iónico 1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato
([BMIM] PF6), bajo condiciones libres de solvente y en ausencia de cualquier catalizador. 14
N
N
O
O+
CHO
R
N
N
N
NH
R
Mw 135w
NH4OAC
[BMIM]PF6
(1) (2) (3)
Esquema 12. Síntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina
2.1.2 Aplicaciones químicas
El imidazol es ampliamente utilizado en la industria metalúrgica para evitar la corrosión del
cobre en sistemas acuosos ya que disminuye su conductividad.
El imidazol está presente en muchos compuestos de importancia industrial como el
polibencimidazol PBI que es termoestable y contiene imidazol fusionado a un anillo de
benceno, este compuesto actúa como retardante del fuego; en el área de la fotografía sirve de
base para la obtención de imágenes.
14
2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biológica
El imidazol se incorpora en muchas moléculas biológicamente activas importantes. El más
generalizado es el aminoácido histidina, que tiene una cadena lateral de imidazol. La histidina
está presente en muchas proteínas y enzimas, ya que juega un papel vital en la estructura y
funciones de unión de la hemoglobina. Los compuestos de imidazol a base de son importantes
en el almacenamiento en búfer intracelular. 15
Los derivados de la histidina (1) desempeñan un papel vital en las reacciones que ocurren en
los puntos activos es ciertas enzimas. El producto biológico de descarboxilación de la
histidina es la histamina, (2) un producto muy activo farmacológicamente y que produce un
gran número de efectos entre los que se cuenta la dilatación de los capilares, (Esquema 13).
N
NH
OH
O
NH2
N
NH
NH2
-CO2
(2)(1)
Esquema 13. Descarboxilación de la histidina a histamina.
Otro tipo de actividades farmacológicas basadas en derivados del imidazol se presentan a
continuación:
Actividad antibacteriana y antifúngica.
Actividad antinflamatoria y actividad analgésica
La actividad antituberculosa
La actividad antidepresiva
Actividad anticancerígena
Actividad antiviral
15
2.1.3.1 Miconazol
El miconazol es un potente antimicótico de amplio espectro, es decir inhibe la acción de los
hongos sobre la piel, muestra una alta actividad in vitro contra casi todos los hongos de interés
clínico, también se ha aplicado con éxito en muchos ensayos clínicos, especialmente contra
la candidiasis mucocutánea y dermatrofotosis.16 (Figura 2).
Cl Cl
ON
N
Cl
Cl
Figura 2. Estructura molecular del miconazol
Actúa inhibiendo la biosíntesis de ergosterol dañando la pared del hongo y cambia la
composición de otros lípidos componentes de la membrana alterando su permeabilidad,
produciéndose la pérdida de elementos intracelulares esenciales. Además inhibe la
biosíntesis de triglicéridos y fosfolípidos, inhibe la actividad enzimática oxidativa y
peroxidativa resultando una concentración tóxica intracelular de peróxido de hidrógeno que
contribuye al mayor deterioro de los organelos, resultando en una necrosis de la célula
micótica. En Candida albicans, inhibe la transformación de blastosporas a formas micóticas
invasivas.17
Síntesis de miconazol
Cueva y Col. sintetizaron el 2,4-diclorodiazoacetofenona (1) a partir de ácido 2,4-
diclorobenzoico utilizando una tecnología novedosa que implica el uso de sales de
aciloxifosfoni. Por lo tanto, el tratamiento de cantidades equimolares de ácido 2,4-
diclorobenzoico, trifenilfosfina y un ligero exceso de N-bromosuccinimida en THF a 0°C
durante 15 min, y la posterior adición de un exceso de diazometano etéreo (5:1) dieron la
correspondiente diazocetona (1) con un rendimiento del 76%.18 (Esquema 14a).
16
a)
OH
O
ClCl
O
ClCl
N2
(1)
PPH3
NBS
CH2N2
b)
O
ClCl
N2
+NH
N N
N
Cl
Cl
O
Cu II
85 °C
(1)(2)
c)
N
N
Cl
Cl
O
NaBH4
MeOH
N
N
Cl
Cl
OH
(2) (3)
d)
OH
O
ClCl
LiAlH4
eter ClCl
OH MsCl Et3N
CH2Cl2ClCl
OMs
(4) (5)
e)
N
N
Cl
Cl
OH
NaH
DMF
N
N
Cl
Cl
O-
+ClCl
OMs
Cl
Cl
O
N
N
Cl
Cl
Na+
(3) (5) (6)
Esquema 14. Síntesis de miconazol
17
La diazocetona (1) se hizo reaccionar con imidazol y una cantidad catalítica de
acetilacetonato de cobre II en tolueno (10% mol) a 85°C, en una modificación, para obtener
la cetona imidazolilo (2) con un rendimiento del 46%. (Esquema 14b).
Aunque se utilizaron aleaciones de cobre en las inserciones carbenoide en imidazoles, otras
sales de cobre no se han estudiado todavía. El uso de Cu II disminuye la temperatura de
reacción y optimiza el proceso, otros productos no se detectan mientras que este
procedimiento se produce en condiciones suaves y tiene un amplio alcance. La cetona
imidazolilo (2) se redujo a alcohol (3), usando borohidruro de sodio en metanol. (Esquema
14c).
Por otro lado, el ácido 2,4-diclorobenzoico se trató con hidruro de litio y aluminio para
obtener el alcohol bencílico (4) que a su vez se hace reaccionar con cloruro de
metanosulfonilo para obtener el mesilato (5). (Esquema 14d).
Finalmente, la sal de sodio a partir de alcohol (3) se mezcló con el crudo de la reacción del
mesilato en DMF a temperatura ambiente, y se obtuvo miconazol (6) en un rendimiento del
70%. (Esquema 14e).
2.1.3.2 Ketoconazol
Fue descubierto en 1976 y lanzado al mercado en 1981, este producto se usó como uno de
los primeros tratamientos orales disponibles para las infecciones fúngicas. Es un agente
antifúngico de amplio espectro, que se aplica vía oral y fue desarrollado a partir de derivados
de imidazol.19 (Figura 3)
El ketoconazol es el único miembro de la clase del imidazol que se usa actualmente para el
tratamiento de infecciones sistémicas. Se usó ampliamente hasta que se desarrollaron
compuestos menos tóxicos y más eficaces como el triazol como fluconazol e itraconazol. 20
(Figura 3).
18
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
cis-ketoconazol
Figura 3. Estructura molecular del ketoconazol
Como un antifúngico, el ketoconazol tiene una molécula de imidazol en su estructura, e
interfiere con la síntesis fúngica del ergosterol, un componente de las membranas celulares
de los hongos, así como ciertas enzimas. Al igual que con todos los agentes antifúngicos
azólicos, el ketoconazol funciona principalmente mediante la inhibición de la enzima
citocromo P450 14-alfa-desmetilasa. 21
El ketoconazol contiene cuatro impurezas que son difíciles de aislar, por lo tanto se han
desarrollado métodos para la síntesis de estas impurezas y así, obtener sus datos espectrales
y los efectos laterales que causan en combinación con dicho fármaco. Las impurezas se
describen a continuación:22 (Figura 4).
La primera síntesis racémica de ketoconazol se publicó en 1979. En esta síntesis, cis-y trans-
isómeros se separaron por cristalización, ya que sólo los dos enantiómeros cis se utilizan en
el fármaco disponible en el mercado. Estos compuestos son comercializados en forma de
racematos cis ya que presentan una mayor actividad antifúngica que los correspondiente
racematos trans.19
19
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
cis-ketoconazol
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
O
impureza 2
NN
O
O
Cl
Cl
O
NN
OO
N
N
O
impureza 3
NN
O
O
Cl
Cl
O
NNH
impureza 4
Impureza 1
Figura 4. Impurezas presentes en el ketoconazol
20
2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biológica
Los azoles son la clase más ampliamente estudiada y usada actualmente como agentes
antifúngicos. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes a los azoles, ha estimulado la
búsqueda de nuevos compuestos antimicóticos. 23
Independientemente de los fármacos conocidos que se derivan del imidazol y que presentan
actividad biológica, se han desarrollado nuevas líneas de derivados que presentan una buena
actividad frente a Candida albicans y Candida glabrata. Los mismos compuestos mostraron
una interesante actividad destructora contra la cepa de Mycobacterium tuberculosis. 24
Con el objetivo de obtener nuevos compuestos antifúngicos, se han sintetizado una serie de
los derivados de bis-imidazol. Por ejemplo los que fueron sintetizados por Zampieri y col.,
(figura 5) en el cual el derivado con mayor actividad antifúngica y antimicobacterial obtenido
de una serie de sustituciones al imidazol fue el que presenta en su estructura un bifenilo como
se muestra en la figura 5. 23
NN
N
N
O
Ph
Figura 5. Derivado de imidazol con mayor actividad antifúngica
21
2.2 Nitroimidazol
Los 5-nitroimidazoles son un grupo bien establecido de agentes antiprotozoarios y
antibacterianos que inhiben el crecimiento de bacterias anaerobias y ciertos protozoos
anaerobios, tales como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Las
importantes actividades antibacterianas y antiprotozoarios de nitroimidazoles han dado lugar
a un considerable interés en la síntesis de nuevos fármacos altamente eficaces. (Figura 6).
Varios derivados de nitroimidazol constituyen la clase de antibióticos de nitroimidazol que
se han utilizado para combatir bacterias anaeróbicas e infecciones parasitarias. 24
Los nitroimidazoles presentan una estructura química compuesta por un anillo imidazólico
en el cual un grupo nitro se ubica con posición cinco. Las diferencias entre los sustituyentes
presentes en N1 y C2 de este anillo le confieren propiedades particulares a la molécula que
se traducen en modificaciones de su farmacocinética. 25
Los nitroimidazoles constituyen un grupo de compuestos heterocíclicos sintéticos,
relacionados con los nitrofuranos y la nitrificación del anillo imidazólico. Existen dos grupos
de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los derivados 5- nitro son
útiles como antibacterianos y antiparasitarios, mientras que ambos grupos potencian el efecto
de las radiaciones sobre tumores de centro necrótico (anóxicos). El Metronidazol es la droga
patrón de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clínica.26
5
4
NH1
N3
2
O2N
Figura 6: Anillo del 5-nitroimidazol
Todos los nitroimidazoles son de origen sintético y actúan por medio de la reacción de NO2
para formar grupos intermedios inestables y tóxicos.
22
El descubrimiento de la azomicina (2-nitroimidazol) en 1955 y la demostración de sus
propiedades tricomonicidas por parte de Horie (1956) fueron los puntos de partida de la
síntesis química y el estudio biológico de muchos nitroimidazoles. Se observó que un
compuesto (metronidazol), poseía actividad particularmente grande in vitro e in vivo contra
Trichomona Vaginalis y poco después se comprobó su efectividad frente a Giardia lamblia
y Entoamoeba Histolytica.27
En el año 1962, de forma fortuita, fue comprobada su efectividad frente a las bacterias
anaerobias. El Dr. Shinn, cirujano maxilofacial, reportó una paciente portadora de una angina
de Vincent, que había mejorado notablemente en el curso de un tratamiento con
metronidazol, recibido por una Trichomoniasis vaginal. Posteriores estudios comprobaron
su efectividad en la gingivitis ulcerosa aguda. Ahora se dispone de otros nitroimidazoles
eficaces en seres humanos, cuya estructura y actividad es muy similar a la del metronidazol,
el tinidazol, ornidazol y secnidazol, etc. 27
Los nitroimidazoles son profármacos que se activan en el interior de las células sensibles
reduciendo su grupo nitro por la ferrodoxina del parásito, formando un compuesto reactivo
que interfiere en el transporte de electrones y rompe el ADN.24
Los nitroimidazoles N-sustituidos se han caracterizado por tener varios tipos e actividad
biológica entre los cuales están las antifúngicos, antibacterianas y antiparasitarias.24
Los anillos participan en los procesos inhibitorios de oxidación microsomal, así como en
procesos de citotoxicidad, donde la longitud de la cadena alquílica de sustitución en el
nitroimidazol juega un papel muy importante en el tipo de actividad biológica que ejerce.24
Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los electrones por la
droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2 como la producción de
ATP. La reducción de cada molécula metronidazol requiere tres electrones, la estructura del
metabolito activo no se conoce, pero por las características de su reactividad se supone que
es un radical libre u otra molécula fuertemente electrofílica. 26
23
2.2.1 Síntesis de derivados del nitroimidazol
2.2.1.1 Síntesis de metronidazol
El metronidazol es un compuesto sintético que se usa en el tratamiento de infecciones
causadas por bacterias anaerobias Gram negativas como Helicobacter pylori y protozoos
tales como Giardia, Lamblia, y Entomoeba histolytica. 28
El imidazol y sus derivados son de gran importancia debido a sus importantes papeles en los
sistemas biológicos, en particular en las enzimas, como donantes y/o aceptores de protones,
A diferencia de pirrol (un donador de protones) y piridina (un aceptor de protones), ligandos
de sistemas de coordinación y la base de los procesos de transferencia de carga. 29
Los derivados de nitroimidazol poseen un amplio espectro de actividades farmacológicas
tales como anticonvulsivo,30 anti-Parkinson31 y como inhibidor de la actividad de la mono-
aminooxidasa. 32
El 2-metilimidazol (1) se puede preparar mediante la síntesis de nitroimidazol Debus-
Radziszewski, o de etilendiamina y ácido acético. El 2-metilimidazol se nitra para dar 2-
metil-4,5-nitroimidazol (2), que a su vez se alquila con óxido de etileno o con 2-cloroetanol
para dar metronidazol (3). (Esquema 15).
NH N
OCl
OH
NH N+
OH
NO2
NH N
NO2
HNO2, H2SO4
Ó
(1) (2) (3)
Esquema 15. Síntesis de metronidazol
El metronidazol N-1 sustituido, así como los 5-nitroimidazoles: ornidazol, secnidazol y
tinidazol son ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades causadas por
protozoos y bacterias anaerobias. Para la actividad biológica de los nitroimidazoles, el grupo
nitro en la posición cinco del anillo de imidazol es esencial y por lo tanto tiene que estar
estéricamente despejado. Así que la protección estérica del grupo NO2 con sustituyentes en
24
las posiciones 1 y 2 parece ser necesario. Esta configuración no sólo influye en el
metabolismo, sino también en las propiedades fisicoquímicas de estos compuestos. Así, las
regiones de estructura 5-nitroimidazol que implican C2, C5, y las posiciones N1 son
importantes en la interacción con receptores en organismos anaerobios. Se demostró que un
grupo NO2 lipófilo puede ser importante para la penetración en el tejido. Así, el requisito
estructural más simple para la actividad biológica es la unidad 1-alquil-5-nitro-imidazol
como se ejemplifica por análogos de metronidazol, tales como tinidazol, ronidazol,
secnidazol, ipronidazol. Se ha especulado que un intermedio reactivo formado en la
reducción microbiana del grupo 5-nitro de nitroimidazoles se une covalentemente al ADN
del microorganismo, provocando un efecto fatal. 33
2.2.1.2 Síntesis del Tinidazol
El tinidazol se absorbe muy bien en el intestino, alcanzando rápidamente altas
concentraciones sanguíneas. Permanece en los tejidos por un tiempo más largo que el
metronidazol y se elimina sin cambios por la bilis y la orina. Tiene pocos efectos colaterales,
y los que tiene son similares a los del metronidazol. (21) Los compuestos con tinidazol
presentan actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-positivos (B. subtilis y S.
aureus) y Gram-negativas (E. coli y S. typhimurium). 34
La síntesis de tinidazol (Esquema 16), se lleva a cabo en dos pasos, el primero utiliza el 2-
metil-5-nitroimidazol (1) con 2-etil-tio-etanol (2), H2SO4 y como catalizador MoO3/SiO2, se
mantiene a reflujo durante 9 hrs. con calentamiento de 80-85°C y agitación, en este primer
paso se obtiene el producto intermedio 1-(2-etil-tio-etil)-2-metil-5-nitroimidazol (3). Al
finalizar el primer paso de la reacción se aísla el producto intermedio y se recupera el
catalizador por filtración, el producto intermedio es utilizado en la fase de oxidación, en
donde se adiciona H2O2 y el catalizador MoO3/SiO2 que fue recuperado del primer paso, se
calienta de 50-55°C y posteriormente se le agrega una solución de amoniaco al 25% para
precipitar el tinidazol (4) y se aísla por precipitación. 35
25
NH
N
O2N + S OHN
N
S
O2N
H2SO4
MoO3 / SiO2
-H2O
N
N
S
O2N
+ H2O2
SN
N
NO2
O
OMoO3 / SiO2
-2 H2O
(1) (2)
(2) (3)
Esquema 16. Síntesis del tinidazol
2.2.1.3 Síntesis de Ornidazol
El ornidazol es un antibiótico derivado del 5-nitromidazol, eficaz contra Trichomonas
vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia, y también contra ciertas bacterias
anaeróbicas tales como Bacteroides y Clostridium, y cocos anaerobios. 36
El ornidazol fue sintetizado por primera vez en 1966 por Hoffman La Roche. La síntesis de
ornidazol (esquema 17) comienza con el calentamiento del 2-metil-4-nitroimidazol (1) con
el bis (3-cloro-2-hidroxipropil) sulfato (2) durante 3 hrs. a 125-135°C seguido de una
extracción con DCM en NaOH 3N, se obtiene el (3) 1-(2,3-epoxipropil)-2-metil-5-
nitroimidazol, al agregar ácido clorhídrico concentrado se obtiene el ornidazol (4). 37
N NH
NO2
+OH Cl OH
CH2 - CH - CH 2 - CH - CH - CH 2 - SO4
ClNaOH 3N
125-135°C
N N
NO2
O
N N
NO2
Cl
OH
(1) (2) (3)
(4)
N N
NO2
O
(3)
HCl conc.
Esquema 17. Síntesis de ornidazol
26
2.2.1.4 Síntesis de Benznidazol
El Benznidazol (Figura 7), es una droga derivada del nitroimidazol empleada en la
quimioterapia de la enfermedad de Chagas, una enfermedad causada por el protozoo
Trypanosoma cruzi. 38
ClCl
N
N
NO
Figura 7. Benznidazol
La síntesis de Benznidazol (Esquema 18), comienza con la condensación del 2-nitroimidazol
(1) con cloroacetato de metilo (2) en presencia de Na OMe y DMF a 150°C, da el 2-nitro-1-
imidazolilacetato (3), que se condensa con bencilamina (4) en metanol para dar lugar a la
formación del benznidazol. 39
NH
N
NO2Cl COOMe
NaOMe
N
N
NO2
COOMeNH2
N
N
NO2
O
(1)
(2)
(3) (5)
(4)
Esquema 18. Síntesis de benznidazol
2.2.1.5 Síntesis de Oxiconazol
Durante las pasadas dos décadas ha incrementado sustancialmente la incidencia de
infecciones causadas por hongos patógenos oportunistas en pacientes
inmunocomprometidos, recientemente ha habido una expansión de medicamentos
antifúngicos. Los imidazoles representan una clase de antifúngicos derivados de azoles, los
cuales han demostrado tener un amplio espectro de actividad antifúngica invitro e in vivo, las
cinco mejores clases de compuestos antifúngicos que actualmente tienen aplicación clínica
27
son los polienos, los derivados de azoles, alilaminas, tiocarbamatos y fluoropirimidinas. Sin
embargo en muchos casos, el tratamiento de enfermedades causadas por hongos sigue siendo
insatisfactorio, esta situación ha llevado a una búsqueda permanente de agentes fungicidas
con un nuevo modo de acción y con menos efectos secundarios.40
Desde el descubrimiento de los primeros imidazoles, se han desarrollado numerosos estudios
sobre las relaciones estructura-actividad de azoles antifúngicos y estos estudios han dado
lugar a nuevos compuestos dotados de mejor actividad biológica y/o propiedades
farmacológicas, en la figura 8 se muestra la estructura principal sobre la cual se hicieron
modificaciones, está formada por un anillo 2,4-dihalofenil unido a una cadena de etano que
a su vez está unida a un nitrógeno del anillo de un imidazol 40
NA
N
RR
R1
R2
Figura 8. Estructura principal de gentes antifúngicos
A partir de esta observación Rossello y col desarrolló nuevos derivados (figura 9) los cuales
son una inversión formal de la oxima de oxiconazol y que presentan una fuerte actividad
biológica contra la C. albicans, uno de los patógenos fúngicos humanos de mayor interés
clínico.40
RR
N
NON
R2
R
R1
x = Cl, FR = Cl, F R1 = Cl, F, HR2 = H, Me, Et, n-Pr
Figura 9 Derivados de oxiconazol
La síntesis general de estos derivados (esquema 27) se realizó de la siguiente manera: el
compuesto (1) se disolvió en MeOH y se enfrió a 5 ° C mientras se agrega NaBH4 para la
obtención del alcohol deseado (2), posteriormente una suspensión del alcohol con N-
hidroxiftalimida y trifenilfosfina se mantiene en reflujo con benceno anhidro para la
28
obtención del compuesto (3) el cual se mantiene en reflujo con hidracina monohidratada en
etanol absoluto y se obtiene el compuesto (4) que al mantener en agitación a temperatura
ambiente con hidroxilamina y el aldehído o cetona correspondiente en CH3CN se obtienen
los correspondientes derivados del oxiconazol (5).
RR
O
N
N
RR
N
NOH
RR
N
NOZN
RR
N
NONH2
RR
N
NON
R2
R
R1
(1) (2)(3)
(4)
(5)
NaBH4, MeOH
5-10 °C
N-Hidroxiftalimida, TPP, Benceno
RR
N
NOZN
(3)
Hidrazina monohidrata, EtOH
reflux
Aldehido o cetona
CH3CN, ó MeOH
5 dias
X = Cl, FZ = ph, H2
Esquema 27. Procedimiento general para la síntesis de derivados del oxiconazol
29
3. JUSTIFICACIÓN
30
La infección humana por hongos o por parásitos puede causar pocos o ningún síntoma, pero
algunas de estas enfermedades pueden provocar graves efectos negativos, incluyendo la
muerte.
Los derivados del imidazol y nitroimidazol tienen una gran variedad de aplicaciones en lo
que respeta a su actividad biológica, han sido utilizados como fármacos de amplio espectro,
fungicidas o incluso antitumorales, por esta razón es importante realizar una investigación
más detallada sobre esta línea de compuestos, sintetizarlos, analizarlos, y caracterizarlos para
que puedan ser aplicados como una nueva generación de fármacos, tratamientos
antitumorales en y fungicidas.
Es por ello que en el presente proyecto se han diseñado nuevos productos con posible
actividad biológica. Cada síntesis que se efectuó durante el desarrollo de esta tesis se ha
observado y analizado detalladamente para proponer un método de síntesis cada producto se
pueda obtener rápidamente para utilizarlos como sustrato en futuras síntesis sobre otros
derivados de nitroimidazol.
31
4. OBJETIVOS
32
Objetivo principal
Obtener nuevos derivados de nitroimidazol mediante reacciones de alquilación de oximas
con halogenuros de alquilo.
Objetivos secundarios
1. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanona a partir del 2-metil-4-
nitroimidazol con la 1-bromo-2-acetofenona, con los sustituyentes metoxi y cloro
en posición para del grupo fenilo.
2. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanoximas a partir de las 1-aril-2-(4-nitro-
imidazolil) etanonas por reacción con hidroxilamina.
3. Realizar reacciones de O-alquilación sobre la 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil)
etanoxima.
4. Caracterizar las estructuras sintetizadas mediante Resonancia Magnética Nuclear
de 1H.
33
5. Metodología
34
Información general
El presente proyecto se realizó en el LADISER de QUÍMICA ORGÁNICA Y
BIOTECNOLOGÍA. Los disolventes fueron destilados, a presión normal antes de su uso.
Los reactivos fueron adquiridos comercialmente en Aldrich-Sigma. El seguimiento de las
reacciones se realizó mediante el empleo de CCF con cromatofólios Merck-DC-F254 de gel
de sílice sobre aluminio, se utilizó una lámpara de luz UV y yodo sublimado como
reveladores.
La separación y purificación de los compuestos se llevó a cabo por cromatografía en columna
empleando sílica gel 60 para cromatografía flash (0.025-0.040 mm).
Se utilizaron equipos e instrumentos como: Rotavapor Heidolph System 4011. Balanza
electrónica marca RADWAG. Lámpara de luz ultra violeta modelo UVGL-58.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de 1H fueron realizados en el
departamento de química del CINVESTAV en un espectrómetro Varian de 300 MHz. Los
desplazamientos químicos están expresados en partes por millón (ppm) respecto a la señal
del dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d6) ó del cloroformo deuterado (CDCl3), como
referencia interna. Las abreviaturas empleadas en la asignación de las bandas son: (s)
singulete, (d) doblete, (t) triplete, (c) cuadruplete, (m) multiplete.
35
5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 1]
Producto 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona
Se pesó 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-metoxiacetofenona
(1.1 Eq, 5.94 g, 25.96 mmol) e hidróxido de potasio (1.15 Eq, 1.52 g, 27.14 mmol). Se
disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70°C con agitación durante
48 horas.
Se demostró por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 7:3 con un que la reacción
había terminado.
El producto 1, se precipita a 0°C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en
estufa de aire a 50°C.
Se obtiene un polvo blanco. (5.87 g, 90.44%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble
en EtOH caliente y DMSO, ; RF=0.11; P.f. = 225°C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,
ppm) δ 2.24 (s, 3H); 3.88(s, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.13-7.16 (d, 2H, J=9); 8.02-8.05 (d, 2H); 8.22
(s, 1H).
36
5.2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 2]
Producto 2. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona
Se pesó 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3 g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-cloroacetofenona (1.1
Eq, 6.062 g, 25.96 mmol) e hidróxido de potasio (1.35 Eq, 1.78 g, 31.86 mmol). Se
disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70°C con agitación durante
48 horas.
Se demostró por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 6:4 que la reacción había
terminado.
El producto 2, precipita a 0°C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en
estufa de aire a 50°C.
Se obtiene un polvo rosado. (3.86 g, 58.4%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble
en EtOH caliente y DMSO; RF=0.10; P.f. 322-324°C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,
ppm) δ 2.26 (s, 3H); 5.90 (s, 2H); 7.70-7.72 (d, 2H, J=6); 8.06-8.08 (d, 2H, J=6); 8.24 (s,
1H).
37
5.3 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima
N
N
N
OH
MeO
NO2
[Producto 3]
Producto 3. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima
En un tubo con tapa se pesó la cetona correspondiente (producto 1) (1 Eq, 1g, 3.63 mmol),
cloruro de hidroxilamina (2 Eq, 0.5 g, 7.27 mmol) y acetato de sodio (2 Eq, 0.59 g, 7.27
mmol). Se disolvieron en 150 ml de etanol grado reactivo, se mantuvo en reflujo a 80°C con
agitación durante 24 horas.
Pasadas las 24 horas se agregó más cloruro de hidroxilamina (3 Eq, 750mg, 10.89 mmol), y
acetato de sodio (3 Eq, 0.890 g, 10.89 mmol) y se dejó reaccionar 12 horas más. En total esta
reacción permaneció en reflujo a 80°C y agitación durante 36 horas.
El etanol se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se
realizó la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El
disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C.
Se obtuvo un polvo amarillo claro (0.23 g, 22%); parcialmente soluble en DCM y soluble en
DMSO. RF=0.26; P.F=248°C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) δ 2.24 (s, 3H); 3.74-
3.77 (s, 3H, J=9); 5.39(s, 2H); 6.91-6.94 (d, J=9, 2H); 7.54-7.57 (d, J=9, 2H); 8.16 (s, 1H);
11.99 (s, 1H).
38
5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima
N
N
N
OH
Cl
NO2
[Producto 4]
Producto 4. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima
En un tubo pyrex con tapa de rosca se agregó la cetona correspondiente (producto 2) (1 Eq,
0.1g, 3.57 mmol), cloruro de hidroxilamina (NH2OH HCl) (3.5 Eq, 0.87 g, 12.52 mmol),
acetato de sodio (CH3CO2Na) (7 Eq, 2.05 g, 25.044 mmol) y se disolvió en una mezcla de
etanol agua 3:1, la reacción se mantuvo en reflujo a 80°C con agitación constante durante
48 horas.
El final de la reacción se determinó por CCF cuando ya no se observó más cetona. El etanol
se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se realizó la
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente
se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C.
Se obtuvo un polvo amarillo. (0.039 g, 3.7%), parcialmente soluble en DCM y soluble en
DMSO. RF=0.14; P.f. 242-244 °C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) δ 2.25 (s, 3H);
5.41 (s, 2H); 7.44-7.48 (d, J=12, 2H); 7.60-7.66 (d, J=18, 2H); 8.17 (s, 1H); en 12.29(s, 1H).
39
5.5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 5]
Producto 5. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pesó oxima cloro (1 Eq, 0.1 g, 0.339 mmol), Hidróxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante
1 hora. Posteriormente se agregó bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.679 mmol), se mantuvo a
reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas más.
Después de 24 horas. Se agregó más bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.6791 mmol) e hidróxido
de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se mantuvo en reflujo a 50°C con agitación durante
24 horas más.
El final de la reacción se determinó por CCF cuando ya no se observó más materia prima. El
etanol se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se
realizó la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El
disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C. El producto
obtenido se purifico por CC, el producto final se obtuvo con hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo oscuro. (0.016 g, 13%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3
y ACO2Et; se realizó RMN 1H del producto sin embargo no se muestra porque no se observó
un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difícil de
identificar
40
5.6 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima
N
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 6]
Producto 6. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima
En un tubo pyrex con tapa de rosca se pesó la oxima metoxi (producto 3) (1 Eq, 0.15 g, 0.517
mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dejó en
agitación 1 hora. A temperatura ambiente. Una hora después se agregó bromoetano (2 Eq,
0.08ml, 1.034mmmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante 2 días.
Posteriormente se agregó más KOH (2 Eq, 0.058g, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq, 0.08
ml, 1.034 mmol), se dejó reaccionar dos días más, en total la reacción duro 4 días.
Al finalizar la reacción se concentró por rotavapor y el crudo de la reacción se purifico por
CC obteniendo el producto deseado en una concentración del 28% de hexano-acetato de etilo.
Se obtuvo un aceite amarillo. (18 mg, 10.97%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ1.29-1.32 (t, 3H, J=9); 2.42(s, 3H); 3.81(s, 3H);
4.26-4.30 (c, 2H, J=12); 5.08 (s, 2H) 6.88-6.91 (d, 2H, J=9); 7.46-7.48(d, 2H, J=6); 7.59 (s,
1H).
41
5.7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 7]
Producto 7. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pesó la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1 Eq,
0.15 g, 0.517 mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM;
se dejó en agitación una hora a temperatura ambiente. Una hora después se agregó
bromoetano (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante
2 días. Posteriormente se agregó más KOH (2 Eq, 58 mg, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq,
0.08 ml, 1.034 mol), se dejó reaccionar dos días más, en total la reacción duro 4 días.
Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purificó por CC,
obteniendo el producto deseado con una concentración del 30% de hexano-acetato de etilo.
Por CCF se observó que el producto no estaba completamente puro. Se realizó RMN 1H del
producto sin embargo no se muestra porque no se observó un compuesto puro, sino una
mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difícil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo (32 mg, 19.2%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et.
42
5.8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima
N
N
N
O
NO2
MeO
[Producto 8]
Producto 8. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima
En un tubo con tapa de baquelita se pesó la oxima metoxi (1 Eq, 0.15 g, 0.517 mmol) y KOH
(2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dejó en agitación una
hora a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó 3-bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml,
1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas.
A los 3 días se agregaron más de KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y más 3-bromo-1-
propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol), la reacción se detuvo 8 días después.
Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%.
Se obtuvo un aceite amarillo (15 mg, 8.82%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,
CDCl3 y ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 2.41(s, 3H); 3.81(s, 3H); 4.71-
4.72(d, J=3, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.25-5.32 (d, J=21, 2H); 5.93-6.01(m, J=24, 1H); 6.89-6.91(d,
J=6, 2H); 7.45-7.48(d, J=9, 2H); 7.59(s, 1H).
43
5.9 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima
N
N
N
O
Cl
NO2
[Producto 9]
Producto 9. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima
En un tubo pyrex con tapa de rosca se pesó la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1
Eq, 0.15 g, 0.509 mmol) y KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y se disolvieron en 20 ml de
DCM; se dejó en agitación una hora a temperatura ambiente. Una hora después se agregó 3-
bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación
durante 24 horas.
A los 3 días se agregó más de KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y 2 Eq de 3-bromo-1-
propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol), la reacción se detuvo 8 días después.
Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purifico por CC,
obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%. Sin
enmbargo por CCF se demostró que el producto no estaba puro, se realizó RMN 1H del
producto pero no se observó un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos,
lo que lo hace difícil de identificar
Se obtuvo un aceite amarillo. (35.4 mg, 20.5%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y
ACO2Et.
44
Recomendaciones generales para las alquilaciones
La potasa siempre debe de estar triturada.
Al agregar los haluros de alquilo a la reacción, esta debe enfriarse previamente hasta
que alcance la temperatura ambiente; los haluros de alquilo son líquidos así que
deberán agregarse con jeringa y dejar que estos burbujean dentro de la solución, no
agregarlo desde arriba, de lo contrario se evaporan y las reacciones requieren más
reactivo.
En todas las reacciones de la oxima con sustituyente cloro se observó que le favorece
más las temperaturas altas, así que hay que cuidar que mientras se mantenga la
reacción la temperatura del baño de aceite nunca baje de 50°C.
45
6. ANÁLISIS DE
RESULTADOS
46
6.1 Síntesis de las etanonas
El presente trabajo de tesis, se inició por la síntesis de los compuestos 1-aril-2-(4-
nitroimidazoil) etanonas. (Esquema 19).
NH
N
O2N
+Br
O
R+ KOH
N
O
R
N
O2N(1) (2)
producto 1 = OMeproducto 2 = Cl
R = OMe, Cl
EtOH
72-80°C
Esquema 19. Síntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas
La síntesis de las etanonas se realizó por primera vez con 500 mg de materia prima como
método de prueba para ajustar los factores necesarios para que se llevara a cabo la reacción.
Una vez establecidas las condiciones de las síntesis de las reacciones, se preparó la reacción
a mayor escala con 3 g de materia prima (2-metil-5-nitroimidazol) (1), bromoacetofenona (2)
y KOH, utilizando etanol como disolvente. La reacción se llevó a cabo en un matraz con
sistema de reflujo, lo cual permitió una mejor agitación y el empleo de disolvente suficiente
para que la reacción fuera homogénea y no se formaran grumos de materia prima.
Una vez obtenidos los productos, se purificaron por recristalización y el seguimiento de las
reacciones se llevó a cabo por CCF, en una fase hexano-acetato de etilo 1:1, en la que se
observó un buen desplazamiento del Rf del producto y una separación clara de la materia
prima. Se obtuvieron dos cetonas con diferentes sustituyentes, una con sustituyente Cl y la
otra con MeO (producto 1 y 2 respectivamente).
47
6.2 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanonas.
El estudio mediante resonancia magnética nuclear (RMN) permitió determinar la estructura
del compuesto.
Para el producto 2, podemos observar un singulete a 2.26 ppm que integra para 3H y se
asignaron los hidrógenos H4; a 5.90 ppm hay un singulete que integra para 2H asignados a
H5; de 7,70-7.72 ppm tenemos un doblete que integra para 2H, J=6 y se le asignaron los
hidrógenos H8; 8.06-8.08 ppm hay un doblete que integra para 2H, J=6 se le asignaron los
hidrógenos H9; por ultimo en 8.24 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignaron
los hidrógenos H2.
Espectro 1: RMN +H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona
2N
1
3
N
5
6
78
9
8
9
O
4
Cl
O2N
H4
H5
H4
H8 H9
H2
48
Interpretación del espectro de RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanona.
En 2.24 hay un singulete que integra para 3H, se le asignaron los hidrógenos H4; en 3.88
ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asignan los hidrógenos del sustituyente
metoxi; en 5.82 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asigna H5; 7.13-7.16 hay un
doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; 8.02-8.05 hay un doblete que integra para
2H, J=9, se le asigna H9; en 8.22 ppm hay un singulete que integra para 1H se le asignan los
hidrógenos H2. (Producto 1).
Espectro 2. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona
2N
1
3
N
5
6
78
9
8
9
O
4
O2N
OMe
H4
H4
OMe
H5
H8 H9
H2
49
6.2.1 Interpretación del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanona
En 834 hay una banda peña y delgada que indica que es aromático y esta sustituido en
posición para, en 1232.25 hay una banda larga del grupo metoxi, en 1372.96 hay una banda
mediana perteneciente al grupo nitro, en 1732.96 hay un banda grande del carbonilo de la
cetona asignado a la posición 6, en 2922 hay una banda que pertenece a los enlaces C-H de
la posición 4.
Espectro IR 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona
2N
1
3
N
5
6
78
9
8
9
O
4
O2N
OMe
50
6.3 Síntesis de las etanoximas
La segunda etapa de la reacción consiste en hacer reaccionar la etanonas con cloruro de
hidroxilamina (1) (NH2OH Cl), para preparar las etanoximas utilizando KOH como base.
Para establecer las condiciones de reacción primero se hizo una prueba con 100 mg,
posteriormente se preparó con 1 g de etanona como materia prima.
El reflujo se llevó a cabo en un tubo pyrex con tapa de rosca con agitación y se mantuvo en
baño de aceite (se puede utilizar aceite comestible) a una temperatura de 70°C a 80°C.
Síntesis de etanoxima con sustituyente metoxi
En la síntesis de la oxima con sustituyente metoxi (producto 3) se utilizó 1 Eq del producto
1, 2 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 2 Eq de acetato de sodio (2)
(CH3CO2Na), se disolvieron todos los reactivos en etanol grado reactivo al mismo tiempo y
se mantuvieron en reflujo con agitación a 80°C en un tubo pyrex con tapa de rosca durante
24 hrs. (esquema 20).
Pasadas las 24 horas se observa el producto 3, sin embargo la cantidad de materia prima que
no ha reaccionado es considerable, así que se agrega más cloruro de hidroxilamina (1)
(NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na). Se dejó reaccionar 4 horas más. Se
corrió una CCF en hexano acetato 6:4 y se observó que la cantidad de materia prima ya había
disminuido, se dejó reaccionar el resto del día, a las 48 horas se detuvo la reacción, se
determinó por CCF que ya no había materia prima, el producto 3 se lavó tres veces con una
solución saturada de sal y acetato de etilo y se concentró en rotavapor.
N
N
O
NO2
OMe
+ + CH3CO2NaNH2OH Cl
EtOH / H2O
70-80°c
N
N
N
NO2
OMe
OH(1) (2)
Producto 1 Producto 3
Esquema 20. Síntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi
51
Síntesis de etanoxima con sustituyente cloro
Para la síntesis del producto 4 inicialmente se utilizó 1 Eq del producto 2, 2 Eq de cloruro
de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) en menos de
cuatro horas se observa en la solución un cambio de color de rosa a blanco y la formación de
un precipitado blanco, sin embargo en la CCF se observa muy poco producto y se dejó
reaccionar un día más.
N
N
Cl
O
NO2
+ NH2OH-Cl + CH3CO2Na
producto 2 producto 4
EtOH / H2O 7:3
70-80°c
N
N
Cl
N
NO2
OH(1) (2)
Esquema 21. Síntesis de la etanoxima con sustituyente cloro
Al siguiente día no se observan cambios en la reacción y se agregaron 3 Eq más NH2 OH Cl
(1) y 3 Eq de CH3CO2Na (2), se mantuvo en reflujo a 80°C y en agitación durante 3 días más
sin que se observara algún cambio favorable, al quinto día de la reacción se observó que justo
antes de que terminara la reacción el precipitado blanco se disuelve completamente y la
solución que era transparente, cambia a amarillo brillante, en este momento se le hizo CCF
y se observó que la cantidad de materia prima había disminuido considerablemente. En total
esta reacción duró cinco días, (esquema 21).
Para la siguiente reacción del producto 2, se cambiaron los equivalentes de la siguiente
manera: 1 Eq de la etanona correspondiente, 3.5 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH
Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na); Con los nuevos equivalentes se hicieron dos
pruebas simultáneas a una escala de 50 mg de materia prima.
52
Reacción #1 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregaron 1 Eq del producto 2, 3.5 Eq
de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) al
mismo tiempo y se disolvieron con etanol-agua 3:1, posteriormente se pusieron a reflujo en
un baño de aceite de 70°C a 80°C.
Reacción #2 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregó primero el cloruro de
hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) con el acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) y se disolvieron en
una mezcla de 1:3 etanol-agua, se dejó reaccionar 20 min a temperatura ambiente con
agitación. Transcurridos los 20 min se agregó 1 Eq del producto 2.
Ambas reacciones se dejaron en reflujo con agitación durante 24 hrs. El seguimiento de la
reacción se hizo por CCF en una mezcla de hexano-acetato de etilo 7:3 se observa que se
consumió una mayor cantidad de materia prima en la reacción #1, por lo tanto este método
es el que se empleó posteriormente para la preparación de la etanoxima a una mayor escala
con 1g de materia prima. Siguiendo el mismo método de la reacción #1 a mayor escala la
reacción dura 48 hrs.
Al término de la reacción el producto 4 se concentra a sequedad y se lava 3 veces con una
solución saturada de sal y acetato de etilo, la fase orgánica se lleva nuevamente a sequedad
y se deja secar dos horas más en estufa de aire a 50°C. Se obtiene un polvo fino de color
amarillo.
Recomendaciones generales:
Para la preparación del producto 4 se utilizó como disolvente una mezcla de etanol-agua 1:3
y para la preparación del producto 3 se utilizó etanol absoluto, (30 ml para cada una), aunque
también se puede utilizar etanol grado reactivo y no se observa ningún cambio significativo
en la reacción.
El seguimiento de estas reacciones se hizo por CCF en una mezcla de disolventes 7:3 de
hexano-acetato de etilo qué después se cambió por 6:4 ya que esta polaridad permite una
mejor separación entre la etanona y la etanoxima, el producto empieza a aparecer a las cuatro
horas de reacción para ambas oximas, la reacción dura 48 horas en total. La CCF se observa
por lámpara de UV a 254 nm.
53
Es importante recalcar que la etanoxima con sustituyente cloro (producto 4) se descompone
fácilmente y se si excede el tiempo de secado o la temperatura puede descomponerse.
6.4 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanoximas.
Interpretación del espectro de RMN 1H 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanoxima
En 2.25 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrógenos H4; en 5.41
ppm se encuentra un singulete que integra para 2H que pertenece a los H5; de 7.44-7.48 hay
un doblete con J= 12 que integra para 2H se le asigna a H8; 7.60-7.66 hay un doblete con
J=18 que integra para 2H se le asignan los H9; en 8.17 hay un singulete que integra para 1,
se le asignan los hidrógenos H2; en 12.29 hay un singulete que integra para 1H se le asigna
a los hidrógenos de la oxima.
Espectro 3: RMN 1H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima
2N
1
3
N
5
6
78
9
8
9
HON
4
Cl
O2N
H4
H4
H5
H4
H8
H4
H9
H4
H2
H4
NOH
H4
54
Interpretación del espectro de RMN 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-
1-il) etanoxima
En 2.24 ppm hay un singulete que integra para 3H, se le asigna a los hidrógenos H4; de 3.74-
3.77 hay un singulete que integra para 3H, J=9, se le asignan los hidrógenos del sustituyente
metoxi; en 5.39 ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asigna H5; en 6.91 a 6.94
ppm hay dos dobletes que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; de 7.54 a 7.57 ppm hay un
doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna a los hidrógenos H9; en 8.16 hay un singulete
que integra para 1H, se le asignan los hidrógenos H2, en 11.99 ppm hay un singulete que
integra para 1H, se le asigna el hidrogeno de la oxima.
Espectro 4. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima
2N
1
3
N
5
6
78
9
8
9
HON
4
O2N
OMe
H4
H4
OMe
H4
H5
H4
H8
H4
H9
H4
H2
H4
HON
H4
55
En el caso de la oxima con sustituyente metoxi se pueden observar señales dobles, esto se
debe al sistema sin-anti, el enlace doble de las oximas forma un plano sin rotación libre y el
–OH puede estar a uno o al otro lado de este plano, por lo tanto pueden haber isómeros sin-
anti.
6.5 Alquilación de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo
6.5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-
alil-oxima
Una vez que se estandarizo el método de síntesis de etanoximas y fueron purificadas se
realizaron las reacciones de alquilación.
N
N
NOH
NO2
OMe
+ KOH + Br
N
N
NO
NO2
OMe
R = MeO, Cl
DCM
50°C
- KBr
- H2O
Producto 3 Producto 8
Esquema 22. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-
O-alil-oxima
En la primera parte de la síntesis (esquema 22) se disolvió 2 Eq de KOH y 1 Eq de del
producto 3 en 20 mL de DCM durante una hora a temperatura ambiente, disolviendo
completamente el KOH evitamos la formación de grumos que se vuelven insolubles en DCM
cuando se agrega la oxima correspondiente ya que el formarse grumos no reacciona la mayor
parte de la materia de partida.
56
Reacción #1 de alquilación con bromuro de alilo
En el trascurso de la primera hora se observó que la potasa no se disolvía completamente en
el DCM y formaba grumos que se pegaban en las paredes del tubo con la oxima y al agregar
el resto de los reactivos tardaba más en formarse el producto. Se agregaron los 2 Eq de
bromuro de alilo y se mantuvo en reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas.
Pasadas las primeras 24 hrs, el seguimiento de reacción por CCF demostró que aún no se
formaba producto, solo había materia prima e impurezas. Se agregaron 2 Eq de potasa y
2 Eq de bromuro de alilo, la reacción se dejó en reflujo hasta completar 48 horas. Sin embargo
no mostraba resultados.
Al tercer día de reacción se agregaron 2 Eq más de potasa y 2 Eq de bromuro de alilo y 6
horas después por CCF se notó que había producto 8, sin embargo la materia prima no había
reaccionado por completo.
En total la reacción duro 8 días, se agregaron 8 Eq de KOH, 8 Eq de bromuro de alilo y 1 Eq
de producto 3.
Reacción #2 de alquilación con bromuro de alilo
Se disolvió primero la potasa en DCM a temperatura ambiente y luego se agregó el producto
3 lentamente en pequeñas cantidades para que se disolviera. Una vez disueltos se dejan en
agitación durante una hora a temperatura ambiente con agitación.
Después de cuatro horas una CCF demostró que ya había producto 8, la reacción se dejó en
baño de aceite a 50°C con agitación y se dejó reaccionar durante tres días.
El producto obtenido (producto 8) se concentró y se purifico por CC, se obtuvo puro en
forma de un aceite amarillo con hexano-acetato al 32%.
Sin embargo, debido al bajo rendimiento obtenido en esta reacción se omitieron las
extracciones con acetato de etilo para el resto de las alquilaciones ya que una parte del
producto se perdía en la fase acuosa.
57
Interpretación del espectro de RMN 1H 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-
imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima
En 2.41 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrógenos H4; en 3.81
ppm hay un singulete que integra para 3H y fue asignado a los hidrógenos del sustituyente
metoxi; entre 4.71-4.72 hay un doblete que integra para 2H, J=3 y se asignó al H10; en 5.10
hay una señal que integra para 2H y fue asignada al H5; de 5.25-5.32 ppm hay un multiplete
que integra para 1H, J=21 se le asigna a H12; de 5.93-6.01 hay un multiplete que integra para
1H, J=24, fue asignado a H11; en 6.89-6.91 ppm hay un doblete que integra a 2H, J=6, es
asignada para el H8; una señal de 7.45-7.48 ppm que integra para 2H, J=9 que se asignó a
H9; en 7.59 hay un doblete que integra para 1H que se asignó a H2.
Espectro 5: RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il)
etanoxima-O-alil-oxima
H4
H4
OMe
H4
H10
H4
H5
H4
H12
H4
H11
H4
H8
H4 H9
H4
H2
H4
10
11
12
2N
1
3
N
56
78
9
8
9
NO
4
O2N
OMe
58
6.5.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-
etil-oxima
Para la síntesis del producto 6 se siguió la metodología corregida de la síntesis del producto
8 que se empleó a partir de la reacción #2 Los equivalentes que se usaron fueron: 1 Eq del
producto 3, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromo etano, (esquema 23).
+ KOH + Br
DCM
50°C
- KBr
-H2O
producto 3producto 6
N
N
NOH
NO2
OMe
N
N
NO
NO2
OMe
Esquema 23. Alquilación del producto 3 con bromoetano
En la primera parte de la reacción se disolvió la potasa con DCM y posteriormente se agregó
el bromoetano en un tuvo pyrex con tapa de rosca, como se explicó anteriormente. Una vez
disueltos se agregó la oxima (producto 3) y se dejó reaccionar durante 4 días a 50°C con
agitación constante. Pasados los 4 días se determinó por CCF que la reacción había concluido
y se procedió a la purificación del producto 6.
El producto 6 se purifico por CC, para obtenerlo puro se utilizó una mezcla de 28% de
hexano: acetato de etilo. Una vez que estuvo puro se concentró a sequedad en rotavapor y se
dejó en estufa de aire a 50°C durante 2 hrs. Se obtuvo un aceite amarillo.
59
Interpretación del espectro de RMN 1H para 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-
nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima
De 1.29 a 1.32 ppm hay un triplete que integra para 3H, J=9, se le asignaron los hidrógenos
H11; en 2.42 hay un singulete que integra para 3H, a este se le asignó H4; en 3.81ppm esta
una señal que integra para 3H y fue asignada a MeO; entre 4.26-4.30 ppm hay un cuadruplete
que integra para 2H, J=12, se le asigna H10; en 5.08 ppm hay un singulete que integra para
2H, y se le asignan los hidrogeno H5; de 6.88-6.91 ppm hay un doblete que integra para 2H,
J=9, se le asignó H8; de 7.46-7.48 ppm está un doblete que integra para 2H, J=6, fue asignado
a H9 y en 7.59 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignan los hidrógenos H2.
Espectro 6: RMN +H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-
etanona-O-etan-oxima.
H11
H4
H4
H4
OMe
H4
H5
H4
H8
H4
H9
H4
H2
H4
2N
1
3
N
56
7 8
9
8
9
ON
4
O2N
OMe
1011
60
6.5.3 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-
oxima
Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromuro de alilo
para obtener el producto 9.
N
N
N
OH
Cl
NO2
+ KOH +
N
N
NO
Cl
NO2
BrDCM
50°C
-Kbr
-H2O
producto 4 producto 9
Esquema 24. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-
O-alil-oxima
Esta reacción se realizó en un tubo pyrex con tapa de rosca, se agregó 2 Eq de KOH, se
agregó 30 ml de DCM como disolvente y se dejó en agitación durante una hora a temperatura
ambiente hasta que el KOH estuvo completamente disuelto. Pasada la hora se agregó 1 Eq
de la oxima (producto 4) con sustituyente cloro y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación
durante 24 horas, (esquema 24).
Durante las próximas 72 hrs. el seguimiento de esta reacción se realizó por CCF, se observó
que ya había producto, sin embargo la mayoría de la materia prima no terminaba de
reaccionar, se agregaron 2 Eq más de KOH y 2 Eq de la oxima (producto 4) y se dejó
reaccionar 8 días más. El término de la reacción fue determinado por CCF.
El crudo de la reacción fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
31%. El producto se concentró en rotavapor y se llevó a sequedad en una estufa de aire a
50°C durante 2 hrs. El producto 9 se obtuvo en un rendimiento del 20.54% el cual se
determinó por CCF que aun tenia impurezas y por lo tanto no se le realizó RMN 1H.
61
6.5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-
etan-oxima
Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromoetano para la
síntesis del producto 7.
N
N
N
OH
Cl
NO2
+ KOH +
N
N
NO
Cl
NO2
DCM
50°C
-KBr
-H2O
producto 4 producto 7
Br
Esquema 25. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-
O-etil-oxima
En un tuvo con tapa de rosca se disolvió 1 Eq de KOH completamente en DCM a temperatura
ambiente, se mantuvo en agitación durante una hora. Luego se agregó la oxima
correspondiente (producto 4), una hora después se agregaron 2 Eq de bromoetano, (esquema
25).
El seguimiento de la reacción se hizo por CCF con la cual se demostró que a las 48 hrs de
reacción ya había producto pero también había materia de partida por lo tanto se agregaron
2 Eq más de KOH y 2 Eq de bromoetano. El terminó de la reacción se determinó por CCF,
la reacción duró 4 días.
El crudo de la reacción fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
30%. Se obtuvo un aceite amarillo que se concentró con rotavapor y posteriormente se llevó
a sequedad en estufa de aire a 50°C durante 2 hrs. El rendimiento obtenido fue de 19% sin
62
embargo la CCF demostró que el producto 7 no estaba puro y por lo tanto no se pudo
identificar correctamente en RMN 1H.
6.5.5 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-
butil-oxima
Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromobutano para
la formación del producto 5.
N
N
N
OH
Cl
NO2
+ KOH +N
N
NO
Cl
NO2
BrDCM
50°C
-KBr
-H2O
producto 4producto 5
Esquema 26. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-
O-butil-oxima
Primero se disolvió la potasa y la oxima (producto 4) en el DCM con el método ya
establecido, luego se agregó el bromuro de alilo y se dejó reaccionar durante 4 días a 50°C
con agitación constante. A los 4 días de reacción se observó con CCF que ya no había materia
prima y se detuvo la reacción. (Esquema 26).
El producto 5 fue purificado por columna CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al
31%, se obtuvo un aceite amarillo con rendimiento del 13%.
Los productos de la alquilación a la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-
etanoxima se obtuvieron en muy bajos rendimientos, se demostró por CCF que se obtuvieron
muy impuros por lo que en RMN 1H no se lograron identificar.
63
7. Conclusiones
64
CONCLUSIONES:
La realización del presente trabajo de tesis condujo a las siguientes conclusiones:
Se realizó la síntesis de las etanonas: 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona
y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona (productos 1 y 2 respectivamente).
Se realizó la síntesis de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)
etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima a partir de sus
correspondientes etanonas (productos 3 y 4 respectivamente).
Las etanoximas 1-fenil-2-(4-nitro-imidazolil) (productos 3 y 4) que se sintetizaron
fueron alquiladas con halogenuros de alquilo (butano, etano y alilo).
Con la alquilación de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)
etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima (productos 3 y 4
respectivamente) se mejoró la solubilidad al ser alquiladas ya que solo eran solubles
en DMSO y después de la alquilación se solubilizaron en DCM, metanol y CHCl3.
El rendimiento obtenido en los productos derivados de la alquilación de las
etanoximas fue considerablemente bajo, posiblemente sea necesario que en futuras
alquilaciones se agregue la base (KOH) a 50°C desde el comienzo y/o mejorar el
sistema de purificación por CC.
Se caracterizaron por resonancia magnética nuclear 1H las estructuras de los
productos 1, 2, 3, 4, 6 y 8.
65
8. REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
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